Perspektivy ispol'zovaniya oksid azota-assotsiirovannogo nesteroidnogo protivovospalitel'nogo preparata - amtolmetin guatsila

Full Text

Г руппа нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) остается одним из важных и незаменимых компонентов комплексного лечения во многих областях медицины: начиная от класси- ческой ревматологической практики с экспансией в такие области, как неврология, кардиология, гинеколо- гия и даже онкология. Широкому распространению приема НПВП в значительной мере способствует уве- личение доли лиц пожилого и старческого возраста в большинстве индустриально развитых стран мира. Хо- рошо известно, что с возрастом увеличиваются не только распространенность заболеваний сердечно-со- судистой системы, но и патология опорно-двигатель- ного аппарата. В этой связи важно подчеркнуть, что в популяции именно больные с хронической патологи- ей суставов и позвоночника составляют основной круг потребителей НПВП. Исторический ракурс НПВП (разумеется, не в современной форме таблеток, капсул или саше, а в виде вытяжек или отваров из растений) известны не одно тысячелетие. Первые упо- минания об использовании салицилатсодержащих растений (отвар из сушеных листьев мирта) для купи- рования болей в костях и мышцах встречаются в еги- петских папирусах, возраст которых составляет около 3500 лет. В другом древнейшем центре цивилизации шумеров Месопотамии для облегчения болевого син- дрома при патологии опорно-двигательного аппарата использовали вытяжки из коры и листьев ивы [1]. Од- нако официально история НПВП начинается с 1874 г., когда в Германии Г.Кольбе нашел способ синтезиро- вать салициловую кислоту. С конца XIX в. НПВП стали широко использоваться в клинической практике, включая не только острую ревматическую лихорадку, | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 9 | 89 но и большинство патологических состояний, сопро- вождающихся болями и повышением температуры те- ла [2]. В российской аптечной сети того времени по- мимо салициловой кислоты и ее натриевой соли име- лись салициламид, антипирин (производное пиразо- лона), салипирин (комплексный препарат салицилата и антипирина). Нельзя не отметить тот факт, что начало клиническо- го изучения эффективности нового препарата совпало и с первыми упоминаниями о его неблагоприятном влиянии на органы пищеварительного тракта в виде гастродуоденальных побочных эффектов, включаю- щих гастралгии и диспептические явления, а также развитие желудочных кровотечений. Их появление связывалось в большей степени с местным раздражаю- щим эффектом салицилатов, для уменьшения которо- го первые НПВП использовались в виде облаток и кап- сул, а чуть позднее (в 1898 г.) была разработана методи- ка промышленного синтеза ацетилсалициловой кис- лоты (АСК). При этом для улучшения переносимости салицилатов еще в 1930-е годы рекомендовалось до- бавлять к терапии гидрокарбонат натрия [3]. Вместе с тем поиск путей снижения частоты небла- гоприятных эффектов салицилатов, а также повыше- ния их эффективности и удобства для применения привел к разработке новых лекарственных препара- тов: в 1950 г. были открыты «неаспириновые» неселек- тивные НПВП, такие как индометацин, чуть позже - ибупрофен, диклофенак. Однако частота использова- ния АСК превзошла все ожидания. При этом даже в на- чале 1990-х годов АСК считалась препаратом 1-й ли- нии для проведения обезболивающей и противовоспа- лительной терапии при суставной патологии, причем рекомендуемая начальная доза составляла 3-4 г/сут, достигая своего максимума при острой ревматической лихорадке до 12 г. Вместе с тем именно чрезвычайно широкое повсеместное использование «удобной и на- дежной» АСК, а также ряд некоторых других препара- тов данной лекарственной группы породили проблему НПВП-гастропатии в ее нынешнем популяционном масштабе, которая в начале 1990-х годов расценива- лась некоторыми исследователями как настоящая эпи- демия. Начало серьезного повсеместного изучения НПВП- ассоциированной патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) пришлось на 1970-80-е годы, когда орга- низаторы здравоохранения отметили угрожающее увеличение популяционной частоты опасных гастро- дуоденальных осложнений, что четко совпадало с ро- стом продаж НПВП. Было отмечено, что больные с рев- матическими заболеваниями, получавшие НПВП, гиб- нут от желудочно-кишечных кровотечений и перфо- рации язв в 2 раза чаще, чем люди, не принимавшие эти лекарства, и в первую очередь ввиду зачастую бес- симптомного течения НПВП-ассоциированных по- вреждений, манифестирующих сразу кровотечением. Например, в 1997 г. в США от НПВП-индуцированных гастропатий погибли 16 500 больных (данные Нацио- нального центра статистики здоровья, 1998), что пре- вышало число погибших от таких социально значи- мых заболеваний, как астма и лимфогранулематоз, а затраты на лечение этой патологии достигали милли- ардов долларов [4]. Российская статистика на рубеже тысячелетия была также неутешительна: 34,9% лиц гос- питализировались с острым желудочно-кишечным кровотечением, а показатель смертности от НПВП-ас- социированных осложнений приближался к 10% [5]. Поворотным моментом в изучении НПВП-ассоции- рованной патологии ЖКТ стало открытие еще в 1971 г. J.Vane основного механизма действия этих препара- тов: блокады циклооксигеназы (ЦОГ)-1 и ЦОГ-2 [6]. При этом анальгетический и противовоспалительный эффекты обеспечиваются блокадой индуцированной изоформы ЦОГ-2, уровень которой существенно уве- личивается при повреждении тканей или воспалении. Негативное же влияние НПВП на ЖКТ определяется их неселективностью в отношении ЦОГ-2, т.е. способ- ностью подавлять конститутивную (физиологиче- скую) ЦОГ-1, столь важного фермента для поддержа- ния защитного потенциала слизистой оболочки. Данные обстоятельства послужили толчком в созда- нии и внедрении в медицинскую практику НПВП ново- го поколения: вначале - препаратов с преимуществен- ным влиянием на ЦОГ-2 (оксикамы, сульфонамиды, производные индолуксусной кислоты), а чуть позже - нового класса НПВП, обладающих способностью се- лективно ингибировать ЦОГ-2 (коксибы), которые бы- ли синтезированы в 1992 г. и одобрены к использова- нию в 1998 г. Применение последних должно было сделать лечение НПВП более безопасным. Несмотря на то что ЦОГ-2-селективные препараты в общем сни- жают риск язвообразования по сравнению с неселек- тивными, при наличии двух и более факторов риска развития повреждений слизистой гастродуоденальной зоны уровень повреждений практически сопоставим с неселективными НПВП. Кроме того, по данным бри- танских исследователей, у 9407 пациентов с язвами же- лудка, принимающих НПВП, сохранялся достаточно высокий риск развития кровотечений независимо от селективности применяемого НПВП [7]. Данное об- стоятельство позволяет сделать вывод о том, что га- стротоксические эффекты могут вызывать практиче- ски все НПВП (с разной частотой) независимо от их химического строения, лекарственной формы и спо- соба введения. Кроме того, появившиеся сообщения о нежелательных побочных эффектах селективных ин- гибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему привели к ограниченному применению данного клас- са НПВП. Снижение рисков НПВП-осложнений Нельзя не отметить и тот факт, что за последние годы благодаря более частому применению наименее ульцерогенных НПВП, а также использованию гастро- протекторов, отчетливо прослеживается тенденция к снижению риска развития НПВП-индуцированных осложнений ЖКТ. Так, согласно проведенному анали- зу A.Lanas и соавт., с 1996 по 2005 г. частота серьезных осложнений снизилась почти в 2 раза - с 87 до 47 на 100 тыс. жителей [8]. Данные, полученные итальянски- ми учеными, также демонстрируют снижение частоты развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ. Исследуемая группа включала 588 827 пациен- тов, которым было сделано 3 623 341 назначение раз- ных НПВП в период между 2001 и 2008 г. Согласно по- лученным результатам, коэффициент частоты госпи- тализаций по причине «гастроинтестинальных ката- строф» за указанный период времени уменьшился приблизительно на 50% [9]. Вместе с тем клинические исследования и опыт ре- альной клинической практики со всей очевидностью показывают, что проблема НПВП-ассоциированных ЖКТ-осложнений еще далека от своего решения. Дан- ное обстоятельство обусловливает активный научный поиск по созданию новых лекарственных веществ, способных минимизировать риск развития НПВП-ин- дуцированных осложнений ЖКТ с учетом факторов и механизмов негативного воздействия препаратов на слизистую оболочку. Общеизвестно, что помимо ингибирования ЦОГ-1 немаловажными факторами негативного воздействия НПВП являются: уменьшение агрегации тромбоцитов, микроциркуляторные нарушения, блокада фермент- ных систем митохондрий клеток слизистой оболочки, блокада NO-синтетазы, усиление клеточного апоп- тоза, нарушение репаративных процессов вследствие блокады ЦОГ-2 и др. Кроме того, блокада ЦОГ вызыва- ет повышение уровня предшественников простаглан- динов, которые являются субстратом для 5-липоокси- геназы. Данный фермент катализирует образование лейкотриенов - потенциальных медиаторов воспале- ния. Лейкотриены вызывают активацию лейкоцитов, способствуют их проникновению через сосудистый эндотелий и стимулируют синтез провоспалительных цитокинов. На фоне приема НПВП отмечается ухудше- ние капиллярного кровотока в подслизистом слое стенки желудка, что, по всей видимости, связано с на- рушением тканевой регуляции кровотока не только из- за уменьшения концентрации простагландинов, но и вследствие блокады NO-синтетазы, что потенцирует повреждение слизистой оболочки желудка. Имеются данные, что снижение кровотока в слизистой оболоч- ке желудка на фоне приема НПВП коррелирует с выра- женностью ее повреждения [10]. В настоящее время благодаря успехам современной науки синтезируется много высокоэффективных ле- карственных средств, обладающих минимальным коли- чеством нежелательных эффектов. В качестве примера подобных лекарственных препаратов можно назвать «оксид азота-ассоциированные НПВП (NO-НПВП)», представляющие собой новый класс соединений. Физиологические эффекты NO хорошо изучены. Так, NO принимает участие в механизмах функционирова- ния гладкомышечной клетки, вызывая вазодилатацию, что особенно актуально у пациентов с сердечно-сосу- дистой патологией. При вдыхании NO расслабляются гладкие мышцы бронхов. Важную роль NO играет в поддержании мозгового кровотока. NO участвует в поддержании целости сосудистой стенки, снижает ад- гезию лейкоцитов к эндотелию, тормозит миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. Немаловаж- ное значение NO эндотелиального происхождения имеет и в регуляции гемостаза: подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Образование NO с участием индуцируемой NO-синтазы в макрофагах, лимфоци- тах и нейтрофилах играет значимую роль в воспале- нии и иммунных реакциях, что, возможно, проявляет- ся в бактерицидной, противовирусной и противоопу- холевой активности макрофагов. В то же время NO тормозит пролиферацию лимфоцитов и ослабляет им- мунный ответ на чужеродные антигены. Кроме того, индуцируемая NO-синтетаза может играть роль в про- цессах апоптоза [11]. Известно, что NO является важным фактором защи- ты слизистой оболочки желудка наряду с простаглан- динами. К основным защитным эффектам относятся стимуляция секреции слизи, регуляция кровотока в слизистой оболочке и подавление адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов. Кроме того, немаловажное значе- ние имеет обеспечение моторной функции ЖКТ, а так- же регуляции поступления желчи в кишечник, в част- ности, NO вызывает снижение моторики ЖКТ, рас- слабление сфинктера Одди и нижнего пищеводного сфинктера. Нельзя не отметить и тот факт, что NO наряду с по- давлением синтеза простагландинов играет важную роль и в нарушении микроциркуляции в слизистой оболочке кишечника, что может индуцировать на фо- не приема НПВП и поражения тонкой кишки. И, не- смотря на внедрение в практику метода капсульной эн- тероскопии, проблема НПВП-ассоциированных пора- жений тонкой кишки продолжает оставаться актуаль- ной, особенно при использовании кишечнораствори- мых форм препаратов. Общеизвестен и тот факт, что ЖКТ имеет обширную афферентную иннервацию. При этом чувствительные терминали выполняют не только афферентную, но и местную эффекторную функцию. За последние годы накоплено много дополнительных доказательств в поддержку местной эффекторной функции чувстви- тельных нервных окончаний в регуляции кровотока, проницаемости сосудов, трофических и иммунных процессов, активности вегетативных ганглиев и глад- ких мышц ЖКТ [12]. Кроме того, иммуногистохимиче- скими методами в составе первичных афферентов бы- ло обнаружено большое количество нейропептидов, которые транпортируются не только в центральном, но и в периферическом направлении (антидромно), а также способны накапливаться и храниться в везику- лах в чувствительных нервных терминалях и локально выделяться экзоцитозом при стимуляции чувствитель- ных терминалей разными химическими и физически- ми факторами [13]. Важным элементом в этих исследо- ваниях оказался капсаицин - жгучий ингредиент ост- рого красного перца, впервые примененный в экспе- риментальных исследованиях венгерским ученым N.Jancso более 55 лет назад. Важное значение в его дей- ствии на первичные афференты придается ванилино- вой группе, представляющей по сути хорошо извест- ный в кулинарии ванилин, не обладающий, как извест- но, жгучим действием. В 1997 г. капсаициновые (вани- лоидные) рецепторы впервые были клонированы. Следует особо подчеркнуть селективность действия капсаицина, который оказывает избирательное влия- ние на большинство чувствительных тонких немиели- низированных С-волокон и частично на тонкие мие- линизированные ноцицентивные Аd-волокна. При этом он не влияет на энтеральные и автономные нер- вы (хотя в высоких концентрациях может оказывать на них неспецифическое действие). Кроме того, ванило- идные (капсаициновые) рецепторы рассматриваются сейчас как интеграторы болевых и ион-водородных стимулов. При этом важно подчеркнуть, что действие капсаицина зависит от дозы и длительности экспози- ции. Так, низкие дозы капсаицина активируют чувстви- тельные терминали, что приводит к рилизингу нейро- трансмиттеров, часть из которых способна резко уве- личивать локальный кровоток и оказывать трофиче- ское действие. Данное обстоятельство объясняет, поче- му у некоторых пациентов, страдающих язвенной бо- лезнью, нарушающих щадящую диету и употребляю- щих острый красный перец, отмечаются улучшение состояния и ускоренное заживление язв. Увеличение дозы и/или длительности экспозиции капсаицина со- провождается аналгезирующим эффектом. Физиологические эффекты активации капсаицин- чувствительных нервных окончаний определяются рилизингом нейропептидов, которые в них локализо- ваны. Доказано, что постоянными компонентами дан- ных волокон являются тахикинины и кальцитонин - ген родственного пептида. Последний - один из са- мых мощных вазодилататоров, оказывает прямое дей- ствие на гладкие мышцы сосудов (хотя имеются дан- ные о реализации его эффекта через рилизинг NO в ряде крупных органных артериальных сосудов) [14]. Субстанция Р расслабляет сосуды через эндотелийза- висимый рилизинг NO, увеличивая проницаемость сосудов (главным образом посткапиллярных венул), что лежит в основе как гидратации, так и иммуноза- щиты тканей (через экстравазацию лимфоцитов). Именно рилизингом вазодилататорных нейропепти- дов и увеличением кровоснабжения тканей можно объяснить защиту слизистой ЖКТ от повреждающих факторов при применении капсаицина, что доказано экспериментально. Амтолметин гуацил Описанные эффекты NO и механизм действия капсаициновых (ванилоидных) рецепторов легли в осно- ву создания нового НПВП - амтолметин гуацила (АМГ). Данный препарат получен с помощью комбинирован- ной методики химического синтеза в результате вос- Механизм гастропротекторного действия АМГ. В о п р о с ы л е к а р с т в е н н о й б е з о п а с н о с т и 600-1800 мг/сут на голодный желудок АМГ 1 2 В течение 2 ч поддерживается высокая концентрация АМГ в слизистой желудка, двенадцатиперстной кишки и тонкой кишки Стимуляция капсаициновых рецепторов 3 повышает выработку NO. Это подготавливает слизистую желудка, двенадцатиперстной кишки и тонкой кишки к снижению выработки простагландинов 4 Всасывание АМГ с последующим метаболизмом до толметина - основного метаболита с противовоспалительным действием пролекарство лекарство АМГ Толметин Стимуляция выработки NO Нет противовоспалительного действия Противовоспалительное действие Снижение выработки физиологических простагландинов становления толметина аминокислотой (глицином) и гваяколом. Согласно результатам экспериментальных исследований, АМГ ингибирует биосинтез простаглан- динов, но одновременно с этим оказывает прямое за- щитное воздействие на стенку желудка за счет стиму- ляции высвобождения желудочно-кишечных пепти- дов, в том числе кальцитонин-генсвязанного пептида, а также стимуляции рецепторов капсаицина (ванило- идные рецепторы), что приводит к увеличению про- дукции NO, защищающего стенку желудка от разруше- ния [15]. Активация рецепторов капсаицина происхо- дит при прямом контакте молекул этого лекарственно- го вещества со слизистой оболочкой желудка, и макси- мальное проявление данного эффекта наблюдается при приеме пищи натощак. Согласно результатам экспериментальных исследо- ваний на крысах АМГ в отличие от неселективных НПВП не вызывает геморрагических или некротиче- ских повреждений даже при внутрижелудочном вве- дении в дозах, в 6 раз превышающих дозы, необходи- мые для уменьшения интенсивности кожного воспа- ления [16]. В другом исследовании было продемон- стрировано, что АМГ снижает секрецию кислоты же- лудочного сока и уменьшает поражения желудка, вы- званные индометацином, у крыс [15]. Кроме того, АМГ значительно повышал активность NO-синтетазы и ее образование в ЖКТ, в то время как его метаболиты (толметин, MED5 и гваякол) не обладали такой актив- ностью [17]. В клинических исследованиях было про- демонстрировано, что противовоспалительный, обез- боливающий и жаропонижающий эффекты АМГ сравнимы с таковыми для неселективных НПВП. Данные метаанализа [18] указывают на то, что при приеме АМГ наблюдается значительно меньше неже- лательных явлений со стороны желудка по сравнению с традиционными НПВП (7,2 и 28,3% соответственно). Частота и степень тяжести поражения слизистой обо- лочки желудка по результатам эндоскопии была мень- шей при приеме АМГ по сравнению с другими НПВП, отношение шансов составляет 0,3 (95% доверитель- ный интервал - ДИ 0,1-0,7) для тяжелого поражения и 0,1 (95% ДИ 0,1-0,4) для среднего и тяжелого пораже- ния соответственно. В дополнение можно отметить, что для АМГ были продемонстрированы гастропро- тективные свойства в отношении повреждающего действия не только НПВП, но и этанола. Интересными представляются результаты 24-недель- ного рандомизированного клинического многоцент- рового исследования в параллельных группах по оцен- ке эффективности и безопасности для ЖКТ АМГ по сравнению с целекоксибом у пациентов с ревматоидным артритом [19]. Были включены 235 пациентов, из них 180 пациентов (85 в группе приема АМГ и 95 в группе приема целекоксиба) завершили исследование. Каждый пациент принимал ежедневно 2 раза в сутки АМГ в дозе 600 мг или целекоксиб в дозе 200 мг. Была продемонстрирована эквивалентность АМГ и целекок- сиба со сравнимой терапевтической эффективностью и безопасностью для ЖКТ. Учитывая кардиоваскулярный риск применения се- лективных ингибиторов ЦОГ-2, авторы в данном ис- следовании оценивали и возможные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне терапии АМГ и целебрексом. Согласно результа- там электрокардиографии, статистически значимых различий не наблюдалось ни при межгрупповом сравнении (точный тест Фишера на исходном уровне; p=0,6004 и при последнем обследовании; точный тест Фишера; p=1,0000), ни при внутригрупповом сравне- нии (тест МакНемар: p=0,5637 АМГ и p=0,797 для груп- пы приема целекоксиба). На российском фармацевтическом рынке АМГ (Найзилат) появился относительно недавно. Осо- бенно важно подчеркнуть, что для реализации защит- ного потенциала Найзилата препарат необходимо принимать на голодный желудок, что обусловле- но его механизмом действия (см. рисунок). После приема АМГ внутрь в слизистой желудка, две- надцатиперстной кишки и тонкой кишки в течение первых 2 ч поддерживается высокая концентрация АМГ, что способствует стимуляции капсаициновых рецепторов, повышает выработку NO и подготавлива- ет слизистую оболочку к возможному повреждению по причине снижения выработки простагландинов. В дальнейшем происходит всасывание АМГ с после- дующим метаболизмом до толметина - основного метаболита с противовоспалительным и обезболи- вающим действием. Таким образом, АМГ (Найзилат) является достаточно перспективным лекарственным препаратом, обладая не только сопоставимыми с традиционными НПВП противовоспалительными, анальгетическими и анти- пиретическими эффектами, но и хорошим профилем безопасности для ЖКТ и сердечно-сосудистой систе- мы, что особенно актуально у полиморбидных паци- ентов.

About the authors

I. G Pakhomova

B. S Apereche

References

Supplementary files