Rol' perekrestnykh issledovaniy v otsenke effektivnosti preparatov dlya lecheniya bol'nykh s zabolevaniyami serdtsa

Full Text

П ерекрестное клиническое исследование пред- ставляет собой исследование, в ходе выполне- ния которого каждый больной распределяется в группу последовательного применения каждого из двух вмешательств или более. То есть если предполага- ется оценить эффективность двух препаратов, то в хо- де выполнения исследования в лечении каждого боль- ного будут использованы два лекарственных средства (ЛС). Например, 50% пациентов рандомизированно распределяют в группу начального применения иссле- дуемого препарата с последующим приемом ЛС, кото- рое служит контролем, другие 50% больных в соответ- ствии с результатами рандомизации распределяются в группу начальной терапии контрольным препаратом с последующим переходом на прием исследуемого ЛС. Развитие определенных клинических исходов (или изменение определенных показателей, которые ис- пользуют в качестве косвенных критериев оценки) оценивают после приема каждого из исследуемых препаратов. В большинстве перекрестных исследований имеется период, который называется «фаза вымывания», - ко- гда исследуемые препараты не применяются. Фазу вы- мывания используют, чтобы любой терапевтический эффект ЛС, применявшегося первым, прекращался до начала применения второго препарата. Имеется несколько подходов к определению поряд- ка приема изучаемых препаратов в ходе выполнения перекрестных исследований. Наиболее часто исполь- зуют два подхода - случайный и фиксированный. При использовании случайной схемы распределения участников перед выполнением первого периода ис- следования рандомизированно распределяют в группу исследуемого препарата или группу контроля. В тече- ние второго периода в каждой группе терапия меняет- ся. При фиксированной схеме распределения у всех больных выявляется одинаковый порядок применения исследуемых препаратов. Например, вначале (в тече- ние первого периода исследования) все больные при- нимают исследуемый препарат, а затем - препарат контроля, или наоборот. Стоит, однако, отметить, что в случае применения фиксированной схемы порядка приема исследуемых средств можно допустить, что ис- ходы, развивающиеся при использовании препарата, применявшегося вторым, будут сходны с исходами, ко- торые развивались бы в случае, если бы терапию начи- нали с этого препарата (т.е. принять допущение об от- сутствии переноса эффекта первого исследуемого пре- парата на второй). Использование рандомизации при определении порядка назначения изучаемых препара- тов позволяет исследователю ответить на вопрос о том, оказывает ли вообще порядок назначения данных препаратов какой-либо эффект. Почему перекрестные исследования становятся все более популярными? В чем их преимущество? Основное преимущество перекрестных исследова- ний состоит в том, что каждый больной служит конт- ролем самому себе. Значит, отсутствуют сомнения в со- поставимости групп по исходным характеристикам. При использовании такой схемы исследования для установления эффекта изучаемых вмешательств требу- ется включение меньшего числа больных. Недостатком перекрестной схемы исследования считается возможность переноса эффекта, т.е. на ре- зультаты оценки эффектов лечения в течение второ- го периода могут влиять эффекты терапии, которая применялась первой. В связи с этим исследователи должны осторожно выбирать продолжительность пе- риода вымывания, который используют с целью мини- мизации эффектов переноса. Дело в том, что исходные характеристики больных перед выполнением второго периода исследования могут не совпадать с исходны- ми характеристиками тех же больных перед началом первого периода, что приводит к существенному уменьшению преимуществ перекрестной схемы. В та- кой ситуации единственно полезными могут стать только результаты первого периода исследования. Нужно отметить, что период вымывания должен быть достаточно коротким, чтобы обеспечить желание больных продолжить участие в исследовании до его за- вершения. Поскольку в ходе выполнения исследования в отно- шении больного применяется каждый из типов тера- пии, досрочное прекращение наблюдения за больным или стойкое прекращение приема исследуемого пре- парата становятся критичными, так как потеря данных об одном участнике означает потерю данных о резуль- татах применения каждого из вмешательств. Оценка эффектов применения препаратов для лечения больных с сердечно- сосудистыми заболеваниями с использованием перекрестной схемы исследования Очевидно, что перекрестная схема исследования ча- ще всего применяется в тех случаях, когда его основная цель состоит в оценке влияния исследуемого препара- та на так называемые косвенные, или «суррогатные», показатели (например, частоту сердечных сокраще- ний - ЧСС или уровень артериального давления - АД), а не на частоту развития таких неблагоприятных кли- нических исходов, как смерть, развитие инфаркта миокарда или инсульта. Проанализировав отобранные редакционной колле- гией реферативного журнала «Доказательная кардио- логия» статьи, отражающие результаты рандомизиро- ванных перекрестных исследований, можно выявить те ситуации, в которых авторы обычно прибегают к использованию подобной схемы исследования. С мо- мента выхода №1 журнала «Доказательная кардиоло- гия» в целом было опубликовано 6 материалов, посвя- щенных результатам таких исследований. Остановимся коротко на характеристиках и резуль- татах данных исследований для того, чтобы продемон- стрировать ситуации, в которых исследователи ис- пользуют перекрестную схему. В ходе выполнения небольшого перекрестного ран- домизированного клинического исследования (РКИ), включавшего 16 больных [1], были получены данные об эффективности применения силденафила при бо- лезни и синдроме Рейно и его хорошей переносимо- сти больными. Результаты перекрестного открытого РКИ, в которое были включены 20 пациентов с не леченной ранее эс- сенциальной артериальной гипертонией [2], свиде- тельствовали о том, что у больных артериальной ги- пертонией употребление черного шоколада приводит к снижению уровня АД и концентрации в крови холе- стерина липопротеинов низкой плотности, а также к увеличению зависимой от скорости потока дилатации плечевых артерий и чувствительности к инсулину. Было проведено исследование с изучением возмож- ного влияния ацетаминофена на уровень АД, оцени- ваемый с помощью суточного мониторирования АД, а также на функцию сосудов у больных с установлен- ным диагнозом ишемической болезни сердца (ИБС) и наличием противопоказаний к применению стан- дартных нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов циклооксигеназы-2. В данной ситуации в настоящее время препаратом 1-го ряда считается ацетаминофен [3]. В исследование были включены всего 37 больных, а в ходе его выполнения впервые получены данные о том, что применение аце- таминофена у пациентов с ИБС приводит к статисти- чески значимому повышению АД (по данным суточно- го мониторирования АД). Таким образом, был сделан вывод, что оценка безопасности применения ацета- минофена должна проводиться так же тщательно, как и стандартных нестероидных противовоспалитель- ных средств и ингибиторов циклоксигеназы-2, осо- бенно у больных с повышенным риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследова- ния [4], включавшего 105 последовательно обследован- ных больных с первичным гипотиреозом, свидетель- ствовали о том, что прием левотироксина перед сном (в течение 3 мес) по сравнению с его приемом утром (в течение 3 мес) приводит к статистически значимо бо- лее выраженному снижению концентрации тирео- тропного гормона в крови, а также к увеличению в кро- ви уровня свободного тироксина и общего трийодти- ронина на 6,5 нг/дл (при 95% доверительном интерва- ле 0,9-12,1 нг/дл; p=0,02), но в отсутствие статистиче- ски значимого влияния на качество жизни и клинические проявления заболевания. Таким образом, очевидно, что в ходе выполнения данных исследований оценивали влияние определен- ных вмешательств на косвенные показатели. В каждое из таких исследований было включено небольшое чис- ло больных, но все они обладали достаточной стати- стической мощностью для оценки изучаемых показа- телей именно в связи с использованием перекрестной схемы исследования. Проведено исследование с целью проверки гипотезы о том, что прием аллопуринола увеличивает продолжи- тельность переносимости физической нагрузки у боль- ных с хронической стабильной стенокардией [5]. В хо- де выполнения исследования, включавшего всего 65 больных, были получены данные о том, что примене- ние высокой дозы аллопуринола у больных с хрониче- ской стабильной стенокардией может быть эффектив- ным, недорогим, хорошо переносимым и безопасным подходом к противоишемической терапии. Кстати, на результаты этого исследования даже ссылаются авторы последнего варианта клинических рекомендаций по ведению больных со стабильным течением ИБС [6]. В ходе выполнения перекрестного РКИ, включавше- го 40 здоровых добровольцев, проверяли гипотезу о том, что прием тикагрелора в терапевтической дозе может привести к усилению физиологической ответной реакции на введение аденозина, а также к увеличе- нию скорости коронарного кровотока (СКК) и разви- тию одышки у практически здоровых лиц [7]. Результа- ты данного исследования впервые позволили устано- вить, что прием тикагрелора приводит к усилению фи- зиологической ответной реакции на введение адено- зина у человека. После приема 180 мг тикагрелора по сравнению с плацебо отмечались смещение влево кри- вой СКК, а также статистически значимое увеличение площади под кривой СКК при введении аденозина. Сравнение влияния приема бисопролола и метопролола сукцината на ЧСС у больных со стабильным течением ИБС Очевидно, что при выборе определенного β-адрено- блокатора (β-АБ) для лечения больных с ССЗ используют критерии, основанные на результатах крупных РКИ, в ходе которых была доказана эффективность применения β-АБ в снижении риска развития осложнений ССЗ, а также на результатах исследований, под- твердивших желаемое влияние приема соответствующего β-АБ на такой важный в клинической практике показатель, как ЧСС. В настоящее время наиболее часто применяют три β-АБ: метопролол, бисопролол и карведилол, так как у них имеется наиболее убедительная доказательная база. Говоря о применении метопролола, следует отметить предпочтительное применение метопролола сукцина- та с контролируемым высвобождением действующего вещества (КВДВ) за счет особой структуры таблетки, которая обеспечивает кинетику нулевого порядка. В то же время при обсуждении сравнительной эффективно- сти приема метопролола сукцината и бисопролола обычно ориентируются на результаты сравнительного фармакокинетического исследования [8]. Результаты этого исследования, включавшего 12 здоровых добро- вольцев, свидетельствовали о статистически значимом различии фармакокинетических показателей после приема 100 мг метопролола сукцината с КВДВ и 10 мг бисопролола. Изменение концентрации метопролола существенно отличалось от такового бисопролола (p<0,05) по времени достижения максимальной кон- центрации препарата в крови, средней продолжитель- ности периода удержания в организме, отношению максимальной концентрации препарата в крови (Cmax) и площади под кривой концентрация-время, а также по продолжительности периода достижения посто- янной концентрации, которая рассчитывалась на осно- вании периода полувыведения. Через 24 ч концентра- ция метопролола в крови достигала 54% от Сmax, а для бисопролола она составляла лишь 23%. Однако в отчете об этом исследовании не оценивали различия в дости- жении фармакодинамических показателей, в частно- сти влияние на ЧСС. Кроме того, в ходе выполнения этого исследования отмечалась очень большая вариа- бельность биодоступности метопролола: у 3 (25%) больных с дефицитом CYP2D6 отмечалось увеличение площади под кривой концентрация-время в 10 раз по сравнению с другими участниками исследования. При приеме бисопролола такой вариабельности биодоступ- ности не отмечалось. Очевидно, что для практикующего врача важнее дан- ные о том, насколько β-АБ различаются по влиянию на ЧСС, т.е. основной показатель, на который ориенти- руются при подборе дозы β-АБ. В раннем исследовании по оценке эффективности применения бисопролола у больных со стабильным течением ИБС были получены данные, что после приема 5 мг препарата ЧСС суще- ственно снижается, а также, что дополнительное сни- жение ЧСС как в покое, так и при переносимости на- грузки при увеличении дозы до 20 мг было лишь не- большим [9]. Это дает основание сделать вывод об эф- фективности приема бисопролола для снижения ЧСС ЧСС, достигнутая на фоне приема препаратов Беталок ЗОК и Конкор* Беталок ЗОК Конкор** ЧССср (сут), уд/мин 68,5±5,5 66,1±5,4 ЧССmax, уд/мин 103,7±12,8 98,3±24,8 ЧССmin, уд/мин 49,3±4,9 45,0±11,3 ЧССср (день), уд/мин 71,1±6,4 68,7±6,5 ЧССср (ночь), уд/мин 62,7±6,1 59,7±4,8 *Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение; **p>0,05 для всех сравнений ЧСС на фоне приема препаратов Беталок ЗОК и Конкор. даже при использовании небольших доз препарата. Следовательно, более выраженное снижение концент- рации бисопролола в крови не должно существенно влиять на выраженность снижения ЧСС, достигаемого за счет применения такого β-АБ. В то же время в доступной литературе мы не нашли результатов прямого сравнения влияния приема метопролола сукцината КВДВ и бисопролола на ЧСС у больных со стабильным течением ИБС. В связи с этим мы выполнили проспективное одно- центровое перекрестное РКИ, цель которого состояла в сравнении влияния приема метопролола сукцината (Беталок ЗОК, AstraZeneca) и бисопролола (Конкор, Такеда) в дозах, которые были эквиваленты дозам β-АБ, принимаемого до начала исследования. В исследование были включены 20 больных (10 мужчин и 10 женщин) со стабильным течением ИБС (кото- рым показан прием β-АБ) и сохраненной фракцией выброса левого желудочка более 40%. Ранее перенесенный инфаркт миокарда, артериальная гипертония и сахар- ный диабет в анамнезе отмечались у 12, 14 и 7 больных соответственно. Все больные до включения в исследование принимали поддерживающую дозу β-АБ: метопролола тартрат, метопролола сукцинат (Беталок ЗОК), би- сопролол и карведилол - 9, 1, 8 и 2 больных соответ- ственно. Для включения больных в исследование требовалось, чтобы подобранная лечащим врачом доза β-АБ не изменялась в течение предшествующего месяца. После исходного суточного мониторирования элек- трокардиограммы (ЭКГ) больные были рандомизиро- ванно распределены в группу начального приема пре- парата Беталок ЗОК (группа 1) и группу начального приема препарата Конкор (группа 2; n=10). В каждой группе больные принимали исследуемый препарат в дозе, эквивалентной той, которая была подобрана лечащим врачом до начала исследования. Данные пре- параты больные принимали 1 раз в сутки утром. Через 1 нед терапии выполняли повторное суточное мониторирование ЭКГ для оценки ЧСС на фоне приема β-АБ, который применялся первым (на фоне приема препарата Беталок ЗОК или Конкор), и без фазы вымывания переводили больных на эквивалентную дозу другого исследуемого β-АБ, т.е. в группе 1 больные начинали принимать Конкор, а в группе 2 - Беталок ЗОК. В конце 2-го периода вновь выполняли суточное мо- ниторирование ЭКГ для оценки ЧСС на фоне приема β-АБ, который применялся вторым (на фоне приема препарата Беталок ЗОК или Конкор). Мы предполагали отсутствие эффекта переноса, так как суточное мони- торирование ЭКГ выполняли через 1 нед после начала приема препарата. В целом средний возраст включенных в исследова- ние больных составлял 63,4±7,6 года (в группе 1 сред- ний возраст достигал 62,7±7,4, а в группе 2 - 65,6±8,3 го- да; p=0,23). Средняя суточная доза препарата Беталок ЗОК, применяемая в ходе исследования, достигала 78,8±24,7 мг/сут (78,8% от целевой суточной дозы мето- пролола сукцината 100 мг), а средняя суточная доза Конкора - 7,9±2,5 мг/сут (79% от целевой суточной до- зы бисопролола 10 мг). Исходно в целом средняя ЧСС в течение суток дости- гала 79,6±7,9 уд/мин, средняя максимальная ЧСС - 123,5±20,9 уд/мин, средняя минимальная ЧСС - 55,8±8,5 уд/мин, средняя ЧСС в дневное время - 83,7±8,8 уд/мин и средняя ЧСС в ночное время - 70,2±7,5 уд/мин. Результаты анализа ЧСС на фоне прие- ма препаратов Беталок ЗОК и Конкор представлены в таблице. Таким образом, результаты анализа свидетельствова- ли об отсутствии статистически значимых различий в ЧСС, достигнутой на фоне приема эквивалентных доз препаратов Беталок ЗОК и Конкор. Несмотря на опре- деленные ограничения данного исследования, связан- ные с невозможностью оценить ЧСС через 24 ч после приема очередной дозы исследуемых препаратов (в конце их действия), мы предполагаем отсутствие ста- тистически значимых различий ЧСС при приеме пре- паратов Беталок ЗОК и Конкор у больных со стабиль- ным течением ИБС при использовании доз, соответ- ствующих тем, которые были подобраны таким боль- ным в реальной клинической практике лечащими врачами. Заключение Таким образом, можно считать обоснованным более частое использование перекрестной схемы при планировании исследований по оценке действия определен- ных вмешательств на косвенные показатели. Данные о влиянии лекарственных средств на такие показатели следует учитывать при выборе препарата в реальной клинической практике. В частности, в ходе выполнения перекрестного исследования было установлено, что, несмотря на применение препарата метопролола сукцината с контролируемым высвобождением дей- ствующего вещества (Беталок ЗОК), оно не имело клинических преимуществ по сравнению с приемом β-АБ с длительным периодом полувыведения (бисопролол, Конкор) по влиянию на ЧСС в течение 24 ч.

About the authors

S. R Gilyarevskiy

M. V Golshmid

I. I Sinitsina

References

Supplementary files