Vliyanie lekarstvennoy formy atsetilsalitsilovoy kisloty na bezopasnost' dlitel'nogo lecheniya

Full Text

А цетилсалициловая кислота (АСК) - известный антитромбоцитарный препарат с доказанной эффективностью, основной сферой применения которого является первичная и вторичная профилакти- ка сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). С этой це- лью только в США получают АСК около 50 млн человек, ежегодно потребляя свыше 10 биллионов таблеток [1]. Длительная терапия АСК с целью вторичной профилак- тики сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при от- сутствии противопоказаний рекомендована всем боль- ным со стабильной и нестабильной стенокардией, ин- фарктом миокарда с наличием зубца Q на электрокар- диограмме и без такового, после чрескожных коронар- ных вмешательств и операции коронарного шунтиро- вания, при цереброваскулярной болезни, а также паци- ентам с перемежающейся хромотой атеросклеротиче- ского происхождения [2]. Позиции АСК в первичной профилактике ССЗ не столь однозначны. В настоящее время эксперты Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертонии рекомендуют на- значать АСК лицам без известных ССЗ, но с высоким риском развития ССО, а также больным артериальной гипертонией со сниженной функцией почек при усло- вии хорошо подобранной гипотензивной терапии [3]. Несмотря на высокую эффективность, подтвержден- ную в крупных клинических исследованиях с участием сотен тысяч пациентов по всему миру, широкий спектр показаний, многолетний опыт использования, рутин- ное применение АСК несколько ограничивают ее побочные эффекты. В основе антитромбоцитарного действия АСК лежит ее способность необратимо блокировать циклоокси- геназу (ЦОГ) - фермент, существующий в двух изо- формах (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Основной изоформой счи- тается ЦОГ-1, она присутствует в большинстве клеток организма и определяет физиологические функции простагландинов (ПГ). ЦОГ-2 же содержится в не- значительном количестве, но ее уровень резко возрас- тает под влиянием разных воспалительных и митоген- ных стимулов. АСК ингибирует эти изоформы фермен- та, однако ее активность в отношении ЦОГ-1 в тромбо- цитах в 50-100 раз выше, чем влияние на ЦОГ-2 в мо- ноцитах и других клетках. Поскольку ЦОГ-2 гораздо менее чувствительна к действию АСК, нежели ЦОГ-1, то для ее ингибирования требуются более высокие дозы АСК. По этой причине противовоспалительные дозы АСК существенно превышают дозы, необходимые для реализации антитромбоцитарного эффекта. Следствием необратимой блокады ЦОГ-1 в тромбо- цитах является уменьшение синтеза тромбоксана А2 - мощного стимулятора агрегации тромбоцитов и вазо- констриктора. Угнетение ЦОГ приводит к уменьше- нию образования циклических эндоперекисей, из ко- торых в дальнейшем образуется не только тромбоксан, но и простациклин - важнейший антиагрегант и вазо- дилататор. Подавление образования простациклина увеличивает риск тромбоза. Если блокада тромбоксана происходит преимущественно вследствие воздействия АСК на ЦОГ-1 в тромбоцитах, то эффекты АСК на образование простациклина осуществляются за счет как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. При этом малые и даже средние до- зы АСК при достаточном влиянии на образование тромбоксана минимально угнетают синтез простацик- лина. Это происходит как за счет возможности ресин- теза ЦОГ-1 в клетках эндотелия, так и вследствие более низкой чувствительности ЦОГ-2 к АСК. Изучение механизмов агрегации тромбоцитов, мета- болизма арахидоновой кислоты с открытием тромбок- сана и простациклина и понимание механизма анти- тромбоцитарного действия АСК позволили установить, что доза АСК, необходимая для достижения ее анти- тромбоцитарного действия, в 10 раз меньше, чем для обезболивающего и жаропонижающего эффектов, и в 100 раз меньше, чем для противовоспалительного дей- ствия. Было показано, что при использовании малых (менее 75 мг/сут) доз АСК ее воздействие на тромбоци- ты оптимально: при достаточной блокаде синтеза тром- боксана синтез простациклина угнетается в наимень- шей степени. Кроме того, при назначении малых доз АСК в меньшей степени ингибируется образование про- стациклина и ПГЕ2 слизистой оболочкой (СО) желудка, что может ослаблять ульцерогенный эффект АСК [4]. Терапия АСК обычно хорошо переносится больны- ми. Побочные эффекты выявляются приблизительно в 5-8% случаев. Наиболее опасными, но достаточно ред- кими побочными эффектами считаются желудочно- кишечные и внутричерепные кровотечения. При этом тяжесть и частота их возникновения определяются прежде всего дозой препарата. Результаты крупного метаанализа [5] показали, что частота больших крово- течений у получавших низкие (30-81 мг/сут) дозы АСК составила менее 1%, средние (100-200 мг/сут) - 1,56%, высокие (283-1300 мг/сут) - более 5%. Неблагоприятное (так называемое ульцерогенное) воздействие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) - наиболее частый побочный эффект АСК, основными проявлениями которого являются диспепсические расстройства (тошнота, изжога, боли в эпигастраль- ной области и т.д.) и эрозивно-язвенные поражения СО ЖКТ. Возникновение данных побочных эффек- тов обусловлено как локальным, так и системным воздействием АСК. Локальный эффект заключается в прямом повреждающем действии АСК на СО желудка, особенно при осаждении на ней нерастворившихся крупинок препарата. Системный эффект связан с ин- гибированием ЦОГ-1 и последующей блокадой синтеза ПГЕ2 и ПГF2α, оказывающих защитное действие на СО желудка. Считается также, что только лишь снижения концентрации эндогенных ПГ недостаточ- но для возникновения повреждений СО желудка. Су- щественная роль в их развитии принадлежит пепси- ну и соляной кислоте. На фоне приема АСК наруша- ется защитный слизистый барьер, а при снижении интрагастрального уровня рН ниже 4 усиливается обратная диффузия ионов водорода в СО желудка [6-8]. Накопление АСК в СО желудка нарушает це- лостность слизистого барьера и при участии ионов водорода и пепсина приводит к развитию структурных повреждений в виде язв и эрозий, а также желу- дочных кровотечений [9-10]. С целью уменьшения ульцерогенного действия в на- стоящее время используют защищенные формы АСК - буферные и кишечнорастворимые. Буферная форма представляет собой комбинацию АСК с невсасываю- щимся антацидом, выполняющим роль кислотного бу- фера. При приеме буферных форм всасывание АСК происходит в желудке. Примером буферной формы АСК является препарат Кардиомагнил, который содер- жит невсасывающийся антацид гидроксид магния. Ки- шечнорастворимые формы (например, Тромбо АСС и Аспирин Кардио) имеют защитную оболочку, обес- печивающую всасывание АСК в тонком кишечнике и позволяющую защитить СО желудка от повреждающе- го действия кислоты. Поскольку в большинстве ранее выполненных работ по влиянию АСК на СО ЖКТ изучали состояние СО только желудка и двенадцатиперстной кишки, но не тонкого кишечника, то длительное время считали, что использование кишечнорастворимых форм АСК дей- ствительно безопаснее обычной (некишечнораство- римой) или буферной формы. С развитием эндоскопи- ческой техники и появлением капсульной эндоскопии появилась возможность оценить эффект АСК и на СО тонкого кишечника [11]. Оказалось, что кишечнора- створимая оболочка не защищает в полной мере тон- кий кишечник от неблагоприятного воздействия АСК. Как показало исследование H.Endo и соавт. [12], частота возникновения эрозий и язв в СО тонкого кишечника при приеме кишечнорастворимой формы АСК оказа- лась выше в 1,6 и 5,7 раза соответственно по сравне- нию с буферной формой (рис. 1). Еще в одной работе [13] было продемонстрировано, что при практически одинаковой частоте явных желудочно-кишечных кро- вотечений на фоне терапии обычной и кишечнора- створимой АСК риск скрытых кровотечений был поч- ти в 6 раз выше у принимавших кишечнорастворимую форму препарата. Для повышения безопасности длительной антитром- боцитарной терапии и уменьшения ульцерогенного воздействия АСК использование буферных форм пред- ставляется более предпочтительным, нежели кишечно- растворимых. Это объясняется тем, что в состав буфер- ных форм наряду с АСК входит невсасывающийся ан- тацид, оказывающий цитопротективный эффект на СО желудка. Механизм гастропротективного действия невсасывающихся антацидов заключается в создании защитной пленки на СО желудка, нейтрализации по- вреждающих СО факторов (соляной кислоты, пепсина, желчных кислот, лизолецитина), повышении устойчи- вости СО желудка к повреждению за счет стимуляции синтеза ПГ (прежде всего ПГE и ПГF1α), что способствует улучшению защитных свойств желудочной слизи (за счет стимуляции секреции бикарбонатов и глико- протеинов), повышению регенераторного потенциала эпителия СО и улучшению ее кровоснабжения [14]. Невсасывающиеся антациды давно и успешно приме- няются в гастроэнтерологии для лечения гастроэзофа- геальной рефлюксной болезни при средней выражен- ности симптомов [15], при язвенной болезни для бы- строго купирования симптомов и предотвращения фе- номена рикошета при отмене Н2-блокаторов [16], а так- же считаются препаратами 1-й линии при рефлюкс- гастрите [17]. Выбор гидроксида магния в качестве кислотного бу- фера для Кардиомагнила неслучаен, поскольку он обладает рядом преимуществ перед другими антацида- ми. Для гидроксида магния характерно быстрое начало действия (так как за счет его высокой растворимости повышение pH желудка происходит немедленно после приема препарата), защитный эффект, продолжаю- щийся в течение всего времени воздействия АСК на СО желудка, высокая способность к нейтрализации кисло- ты, отсутствие системных эффектов и воздействия на тонус сфинктеров ЖКТ. В отличие от солей алюминия гидроксид магния не оказывает влияние на обмен фос- фора и, соответственно, не вызывает поражение почек и костной ткани [18-19]. Известны исследования, продемонстрировавшие пре- имущества буферных форм АСК над кишечнораствори- мыми. В исследовании З.С.Баркагана и Е.Ф.Котовщико- вой [20] сравнили эффекты трех лекарственных форм АСК: обычной, кишечнорастворимой и буферной. В нем приняли участие пациенты в возрасте 18-60 лет с повы- шенной спонтанной и индуцированной агрегацией тромбоцитов, страдающие ишемической болезнью сердца или тромбофилиями. Большинство из них (n=286) получали обычную АСК в дозе 150 мг/сут, 57 че- ловек принимали Кардиомагнил 75 мг/сут, 36 - Тромбо АСС 100 мг/сут. Длительность приема АСК составила 3 мес. Частота желудочно-кишечных расстройств (тош- нота, изжога, боли в эпигастральной области) оказалась самой высокой при использовании обычной АСК, а наи- меньшей - у больных, принимавших Кардиомагнил (рис. 2). В исследовании А.Л.Верткина и соавт. [21] участвова- ли 80 больных в возрасте 65-80 лет (в среднем 72 года) со стабильной стенокардией или постинфарктным кардиосклерозом и наличием как минимум одного (кроме возраста) фактора риска развития гастропатии, ассоциированной с терапией АСК: язвенной болезни в анамнезе, хронической сердечной недостаточности II-III функционального класса по NYHA, выраженного атеросклероза периферических артерий, сахарного диабета. Больных рандомизировали на 2 группы. Па- циентам 1-й группы (n=40) был назначен Кардиомаг- нил 150 мг/сут, больные 2-й группы (n=40) получали Рис. 1. Частота поражений СО тонкого кишечника при приеме разных форм АСК (H.Endo и соавт., 2012). Рис. 2. Частота желудочно-кишечных расстройств в зависимости от лекарственной формы АСК (З.С.Баркаган, Е.Ф.Котовщикова, 2004). Тромбо АСС 150 мг/сут (1 таблетка 100 мг + 1 таблетка 50 мг). Длительность приема АСК составила 12 нед. При помощи аналоговой шкалы оценивали выражен- ность (боль, дискомфорт в эпигастральной области, вздутие живота, расстройство стула, изжога, потреб- ность в диете, спазмолитиках и антацидах) и длитель- ность симптомов диспепсии. Также всем больным вы- полнили эзофагогастродуоденоскопию и рН-метрию в теле и антральном отделе желудка. Проявления диспепсии оказались менее выраженны- ми в группе Кардиомагнила. Так, средний балл тяжести диспепсических расстройств по аналоговой шкале че- рез 12 нед лечения у принимавших Кардиомагнил и Тромбо АСС составил 0,37 и 0,86, а длительность симп- томов выраженной диспепсии - 22 и 37 дней соответ- ственно. Через 3 нед лечения (на этом сроке была от- мечена максимальная выраженность симптомов дис- пепсии) в группе Кардиомагнила значительно реже возникали дискомфорт/боль в эпигастральной обла- сти и изжога (рис. 3). Частота эрозивного поражения СО желудка и двенадцатиперстной кишки также оказа- лась ниже у пациентов, принимавших Кардиомагнил (рис. 4). В этой же работе был выполнен фармакоэкономиче- ский анализ применения разных форм АСК. Критери- ем эффективности лечения считали невозникновение эрозивно-язвенного поражения СО ЖКТ. Дозы АСК в двух группах были одинаковыми (150 мг/сут), но по- скольку пациенты 2-й группы ежедневно принимали по 2 таблетки препарата (Тромбо АСС 100 + 50 мг), то общее количество таблеток у них оказалось больше - 4690 против 3003 в группе Кардиомагнила. Стоимость 1 таблетки была примерно одинаковой у получавших Кардиомагнил и Тромбо АСС: 1,6 и 1,7 руб., но стои- мость курса лечения оказалась меньше в группе Кар- диомагнила - 4804,8 руб. против 7973 руб. Эффектив- ность лечения составила 77,5% в группе Кардиомагни- ла и 35% у получавших Тромбо АСС. С учетом частоты возникновения гастропатии и затрат на ее лечение за- траты на единицу эффективности в группе Кардиомаг- нила оказались в 4,3 раза ниже, чем у пациентов, при- нимавших Тромбо АСС. Таким образом, данное иссле- дование показало, что назначение Кардиомагнила це- лесообразно и оправдано не только с клинических, но и с финансовых позиций. Сравнительный анализ влияния длительной (не ме- нее 1 года) терапии АСК на морфофункциональное состояние СО желудка у больных с ССЗ был выполнен Э.П.Яковенко и соавт. [22]. Результаты исследования опубликованы в 2013 г. В открытом сравнительном одноцентровом исследовании участвовали 132 паци- ента (средний возраст 65 лет) без заболеваний ЖКТ в анамнезе. Все больные до включения в исследование принимали АСК не менее 1 года, из них 68 человек по- лучали Кардиомагнил 150 мг/сут, 64 - Тромбо АСС Заболевания или состояния Минимальная эффективная доза АСК, мг/сут Транзиторная ишемическая атака или ишемический инсульт* 50 Лица с высоким риском развития ССЗ 75 Артериальная гипертония 75 Выраженный стеноз сонных артерий* 75 Стабильная стенокардия 75 Нестабильная стенокардия* 75 Острый инфаркт миокарда 160 Острый ишемический инсульт* 160 Минимальная эффективная доза АСК при ССЗ (The 8th ACCP Conference of Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, 2008) 100 мг/сут. Всем обследуемым выполняли эзофагога- стродуоденоскопию с биопсией из тела и антрально- го отдела желудка (и из других отделов по показа- ниям) и 2-часовую интрагастральную рН-метрию в теле желудка. У части больных (37 принимали Кар- диомагнил, 34 - Тромбо АСС) была проведена фарма- кологическая проба, смысл которой заключался в из- мерении интрагастрального уровня рН в течение 1 ч до и после приема исследуемого препарата. Анализ результатов эндоскопических исследований СО желудка показал, что у обследуемых преобладал эри- тематозно-геморрагический вариант гастропатии, ас- социированной с приемом АСК. При измерении интра- гастрального уровня рН оказалось, что более 70% паци- ентов имели сохранную кислотопродуцирующую функ- цию желудка, несмотря на устоявшееся представление о том, что в процессе физиологического старения пище- варительная система подвергается ряду структурных инволютивных изменений, сопровождающихся нару- шением ее функций. В группе Кардиомагнила выявили меньшую частоту возникновения эпигастральных бо- лей и симптомов постпрандиальной диспепсии (30% против 55% соответственно; р<0,05), эритематоз- но-геморрагических изменений СО желудка и двенад- цатиперстной кишки без язв и эрозий (43% против 61% соответственно; р<0,05) и меньшую тяжесть поражения СО, выраженную в баллах по шкале Lanza (4,4 балла про- тив 10,9 балла соответственно; р<0,05). При проведении фармакологических проб обнаружили повышение ин- трагастрального уровня рН в группе Кардиомагнила (с 2,1 до 2,7; р>0,05). У получавших Тромбо АСС, напро- тив, отмечено небольшое снижение уровня рН (с 2,7 до 2,4; р>0,05). Выявленное в данной работе повышение интрагастрального уровня рН у пациентов, принимавших Кар- диомагнил, является, по мнению исследователей, важ- ным фактором, объясняющим меньшую частоту дис- Рис. 3. Частота выраженной диспепсии через 3 нед лечения в зависимости от лекарственной формы АСК (А.Л.Верткин и соавт., 2009). Рис. 4. Частота эрозивного поражения СО ЖКТ в зависимости от лекарственной формы АСК (А.Л.Верткин и соавт., 2009). *Назначение более высоких доз АСК не обеспечивало большего снижения риска. пепсических расстройств и лучшую переносимость бу- ферной формы АСК. Повышая интрагастральный уро- вень рН, гидроксид магния способствует быстрой эва- куации АСК из желудка, уменьшает время ее контакта с СО и снижает интрагастральное давление, оказывая тем самым протективный эффект, поскольку интра- гастральная кислотность является одним из повреж- дающих факторов для СО желудка. Рассмотренные нами исследования продемонстри- ровали преимущества буферной формы АСК над ки- шечнорастворимой в отношении безопасности дли- тельного лечения. При этом, как было показано в од- ной из работ [20], буферные формы АСК оказывают бо- лее выраженный антитромбоцитарный эффект, чем кишечнорастворимые. В данном исследовании до и во время терапии разными лекарственными формами АСК определяли спонтанную и индуцированную агре- гацию тромбоцитов. До исследования у всех больных была выявлена повышенная агрегация тромбоцитов. На фоне терапии АСК снижение исходно повышенных средних показателей как спонтанной, так и индуциро- ванной агрегации тромбоцитов было отмечено у всех пациентов, однако у больных, получавших Тромбо АСС, они снизились в меньшей степени, чем у получав- ших Кардиомагнил и обычную АСК (рис. 5). Несколько более слабый эффект, который оказывает Тромбо АСС на тромбоцитарный гемостаз, обусловлен тем, что всасывание АСК, покрытой кишечнораствори- мой оболочкой, происходит в верхних отделах тонко- го кишечника, откуда она по портальной вене поступа- ет в печень, где подвергается деацетилированию с об- разованием неактивного салицилата. Обычная и бу- ферная формы АСК всасываются в желудке, где низкий уровень рН предотвращает деацетилирование и сохра- няет АСК в неионизированной форме, которая лучше Рис. 5. Показатели агрегации тромбоцитов на фоне приема разных форм АСК (З.С.Баркаган, Е.Ф.Котовщикова, 2004). Рис. 6. Результаты непрямого сравнения эффективности разных доз АСК в профилактике ССО (Antithrombotic Trialists Collaboration, 2002). всасывается. Концентрация АСК в плазме крови дости- гает пика через 30-40 мин после приема, а подавление функции тромбоцитов - через 1 ч [23]. В отличие от желудка уровень рН в тонком кишечнике почти ней- тральный, поэтому инактивация АСК с образованием неактивного салицилата происходит быстрее. По- скольку всасывание кишечнорастворимых форм за- медлено, то и концентрация АСК в плазме крови дости- гает пика лишь через 3-4 ч после приема. По этой при- чине биодоступность кишечнорастворимой формы АСК ниже, чем обычной и буферной, а антитромбоци- тарный эффект несколько слабее. Поскольку побочное действие АСК на ЖКТ является дозозависимым, то для его минимизации, кроме ле- карственной формы, важно выбрать оптимальную до- зу препарата. Согласно рекомендациям, для первич- ной и вторичной профилактики ССЗ в настоящее вре- мя применяют низкие (75-150 мг/сут) дозы АСК, на- значение которых обосновано как с фармакологиче- ской, так и с клинической точки зрения. Для лечения большинства ССЗ минимально эффективной призна- на доза АСК 75 мг/сут (см. таблицу). По данным круп- ного метаанализа [24], объединившего результаты 65 исследований с участием почти 60 тыс. пациентов, именно терапия АСК в дозах 75-150 мг/сут сопровож- далась наибольшим снижением риска ССО у пациен- тов с высоким риском их развития (рис. 6). При этом назначение АСК в более низких дозах (менее 75 мг/сут) оказалось наименее эффективным по сравнению как с дозами 75-150 мг/сут, так и с превы- шающими 150 мг/сут. В нескольких прямых сравни- тельных исследованиях, выполненных у больных, пе- ренесших транзиторную ишемическую атаку или ма- лый ишемический инсульт [25], эндартерэктомию [26] и операцию аортокоронарного шунтирования [27], также было показано, что увеличение дозы АСК не приводит к повышению эффективности лечения. Та- ким образом, на основании выполненных исследова- ний оптимальной для длительной терапии ССЗ при- знана доза АСК 75-150 мг/сут. Препарат Кардиомагнил содержит низкие дозы АСК, соответствующие российским и международным реко- мендациям. Он имеет 2 дозировки: 75 мг (+15,2 мг гид- роксида магния) и 150 мг АСК (+30,4 мг гидроксида магния). Входящий в состав Кардиомагнила гидроксид магния не влияет на биодоступность АСК и не снижает ее антитромбоцитарный эффект, но оказывает протек- тивное действие на СО желудка, защищая ее от раздра- жающего воздействия кислоты, что обеспечивает меньшую частоту диспепсических расстройств и луч- шую переносимость длительного лечения, чем у обыч- ной и кишечнорастворимой форм АСК.

About the authors

N. M Vorob'eva

References

Supplementary files