Rezistin i diabeticheskaya kardiomiopatiya: patogeneticheskie vzaimosvyazi

Full Text

Х орошо известно, что основная причина сердеч- но-сосудистой смертности больных сахарным диабетом типа 2 (СД 2) связана с развитием за- стойной сердечной недостаточности (СН). Существен- ный вклад в ее развитие вносят осложнения ишемиче- ской болезни сердца (ИБС), которая встречается у дан- ной категории пациентов в 2-4 раза чаще, чем у лиц без нарушений углеводного обмена. При этом разви- тие застойной СН приобретает особенно злокаче- ственный характер в связи с тем, что при СД ишемиза- ция миокарда протекает на фоне специфических из- менений сердечной мышцы, возникающих под влия- нием нарушенного углеводного обмена. Подобное не- коронарогенное поражение миокарда у больных СД носит название диабетической кардиомиопатии. Диабетическая кардиомиопатия характеризуется наличием гипертрофии миокарда, снижением сокра- тительной способности и нарушением диастоличе- ской функции левого желудочка (ЛЖ), апоптозом кар- диомиоцитов, фиброзом миокарда, в том числе свя- занным с общим увеличением содержания коллагена и преобладанием коллагена 3-го типа над коллагеном 1-го типа, развитием недостаточности кровообраще- ния. К сожалению, механизмы развития этого состоя- ния недостаточно ясны. Миокардиальное ремоделирование: фундаментальная концепция Сердце обладает значительными возможностями из- менять размер, форму и свои клеточно-молекулярные свойства в ответ на изменение гемодинамических или метаболических условий. К подобным факторам отно- сятся и изменения потребляемых миокардом энерго- носителей, как это имеет место при СД. За счет подоб- ного ремоделирования сердце имеет возможность поддерживать внешнюю работоспособность на клини- чески приемлемом уровне [1]. Важную роль в данном патофизиологическом мио- кардиальном ответе играют многочисленные типы клеток миокарда. Во-первых, это преимущественно кардиомиоциты и кардиальные фибробласты, во-вто- рых - эндотелиальные клетки и присутствующие в миокарде клеточные элементы крови. При этом харак- тер ответа разных клеточных элементов зависит от свойств воздействующих факторов. Кардиомиоциты составляют большую часть миокар- да, поэтому их гипертрофия с увеличением количества сократительных белков или других внутриклеточных кардиомиоцитарных органелл обязательно приводит к всеобщей кардиальной и особенно желудочковой ги- пертрофии. Немиоцитарные клеточные компоненты миокарда (кардиальные фибробласты, эндотелиальные клетки и клеточные элементы крови) также способствуют раз- витию гипертрофии. При этом они или сами увеличи- ваются в количестве, или начинают продуцировать не- нормально большое количество разных молекул, которые могут как накапливаться внутри данных клеток, так и секретироваться в межмиокардиальное внекле- точное пространство. Подобный ремоделирующий процесс, по сути, яв- ляется адаптивным, компенсаторным ответом, направ- ленным на усиление сократительных возможностей сердечной мышцы и сохранение ее достаточной рабо- тоспособности и общего системного гомеостаза. Однако если такие индуцированные изменения но- сят вначале адаптивный характер, их длительное со- хранение в большинстве случаев приводит к наруше- нию функционирования сердечной мышцы [2] и по- явлению клинических признаков сердечно-сосуди- стой недостаточности. Генерация сократительной силы и передача сократительного усилия Функция сердца связана с нагнетанием крови в сосудистое русло. В основе ее лежит сократительное усилие, осуществляемое саркомерами кардиомиоци- тов. Однако одного только усилия, развиваемого сар- комерами, недостаточно для осуществления полез- ной кардиальной работы. Произведенное усилие не принесет нужных результатов, если оно одновремен- но будет передаваться в диаметрально противопо- ложных направлениях саркомера. Усилие должно осуществляться в тщательно скоординированной форме вдоль вектора, который позволяет эффектив- но сокращаться как отдельному кардиомиоциту, так и миокарду в целом. Передача направленного усилия осуществляется за счет связи саркомера кардиомио- цита с экстрацеллюлярным матриксом миокарда с помощью сложного комплекса «соединительных» белков [3]. Многие из этих белков продуцируются кар- диальными фибробластами. Принципиальная важность механизма, направленно передающего миокардиальное усилие от саркомера к экстрацеллюлярному матриксу, для реализации функ- ции сократимости миокарда стала особенно очевид- ной в последние 10 лет. Наблюдение за пациентами с разными формами врожденной мышечной дистрофии обнаружило у большинства из них нарушение сокра- тительной функции сердца, ведущее к развитию недо- статочности кровообращения [3-5]. Оказалось, что основная причина слабости перифе- рической мускулатуры и нарушения сократительной функции сердца у этих больных связана с врожденны- ми точечными генными мутациями, приводящими к дефициту синтеза «соединительного» белка дистрофи- на, физически соединяющего саркомер мышечной клетки с экстрацеллюлярным матриксом. In vitro сар- комеры кардиомиоцитов, выделенные у пациентов с данными формами мышечной дистрофии, сокраща- лись совершенно нормально. Однако in vivo передача усилия с саркомера кардиомиоцита на экстрацеллю- лярный матрикс была нарушена, и работоспособность ЛЖ значительно снижена. Эти исследования являются основополагающими для современного понимания физиологической значимости «соединительных» белков в реализации сократительной функции кардиомиоцитов сердца. Не- обходимо помнить при этом, что нарушения передачи сократительного усилия, связанные с патологией дис- трофина, - это только один из возможных вариантов поражения «соединительных» белков, участвующих в направленной передаче мышечного усилия. Таким образом, нормальное «миоцит-матриксное» взаимодействие должно быть принципиально сохра- нено для того, чтобы механическая функция сердца была адекватна предъявляемым требованиям. Факторы, контролирующие экстрацеллюлярный матрикс Экстрацеллюлярный матрикс является остовом, на котором сформирован кардиомиоцит. Синтез экстра- целлюлярного матрикса, включающего протеоглика- ны, гликоаминогликаны, коллаген, гликопротеины, определяется преимущественно или исключительно активностью функционирования кардиальных фибро- бластов [6]. В настоящее время известно, что «соедини- тельный» белок дистрофин также синтезируется в фибробластах миокардиальной ткани. Воздействие фибробластов на специфические ком- поненты экстрацеллюлярного матрикса связано с транскрипцией и трансляцией генов фибробластов, кодирующих синтез и деградацию этих белковых ком- понентов. Активность синтеза и деградации экстрацеллюляр- ного матрикса зависит от относительной активности матриксных металлопротеаз (ММП), которые расщеп- ляют и деградируют матриксные белки [7], и эндоген- ных тканевых ингибиторов металлопротеаз - ТИМП (Woessner, 1991), замедляющих распад этих белков. Комплекс ММП/ТИМП также преимущественно проду- цируется в кардиофибробластах. Комплекс ММП/ТИМП может или повышать общее содержание фиброзной ткани в миокарде, или ремоде- лировать экстрацеллюлярный матрикс, изменяя про- порциональное содержание его специфических ком- понентов. Синтез и деградация разных элементов экс- трацеллюлярного миокардиального матрикса опреде- ляются деятельностью описанных факторов, и от их суммарного результата зависит выраженность карди- ального фиброза. Характеристики экстрацеллюлярного матрикса яв- ляются первичными детерминантами пассивных диа- столических свойств сердца [2, 8]. Эта функция в пер- Рис. 1. Схема взаимодействия резистина и системы ММП/ТИМП в миокардиальной ткани [9]. Резистин и металлопротеазы Оксидативный стресс Резистин ФНО-α ММП ТИМП Резистин стимулирует вую очередь поддерживается миокардиальным колла- геном. Диастолические свойства сердечной мышцы изме- няются при перераспределении коллагеновых изо- форм. Коллаген 1-го типа, образующий мало попереч- ных связей, - это превалирующая изоформа в нор- мальном сердце, что и обеспечивает нормальную по- датливость миокарда. Коллаген 3-го типа образует много поперечных связей и снижает способность сер- дечной стенки к растяжению. Любые воздействия, которые увеличивают количе- ство изоформ коллагена 3-го типа в ЛЖ, повышают до- полнительное диастолическое давление в желудочке за счет увеличения ригидности стенок желудочка. В ре- зультате - ненормально высокое желудочковое диа- столическое давление при любом уровне желудочко- вого объема в обязательном порядке передается на ле- гочные сосуды, усиливая легочный сосудистый застой и приводя к развитию признаков застойной недоста- точности. Кардиомиоциты ответственны как за активное со- кращение, так и за активное миокардиальное расслаб- ление. Кроме того, оказалось, что кардиомиоциты секрети- руют биологически активное соединение под назва- нием «резистин», прямо участвующее в обмене колла- гена сердечной мышцы. Механизм подобного воздей- ствия представлен на рис. 1. Таким образом, кардиомиоцит и кардиофибробласт представляют собой тесно взаимосвязанный функцио- нально-морфологический комплекс. С одной стороны, он позволяет осуществлять эффективное направлен- ное сократительное усилие, морфологически обес- печивая существование как саркомера, так и экстра- целлюлярного матрикса, функционирующих как еди- ное целое. С другой - каждый из этих двух компонен- тов единого комплекса оказывает регулирующее мета- болическое воздействие на состояние своего визави, что, по-видимому, и обеспечивает их адекватное взаи- моприспособление в изменяющихся условиях функ- ционирования миокарда как единого целого (рис. 2). Резистин и сахарный диабет История открытия резистина насчитывает около 14 лет. Резистин, известный также как адипоцит-спе- цифический секретируемый фактор, идентифициро- ван в 2000-2001 гг. тремя группами исследователей в клетках белой жировой ткани. Резистин относится к семейству цистеинсодержащих белков FIZZ (found in inflammatory zone - обнаруженные в зоне воспаления) или RELMs (resistin like molecules - резистиноподоб- ные молекулы), циркулирует в плазме в виде пептида массой 12,5 кДа [11]. У человека резистин вырабатыва- ется клетками костного мозга, легких, кардиомиоцита- ми, плацентарной тканью, клетками поджелудочной железы и др. Синтез резистина происходит в ответ на разные стимулы, в том числе провоспалительные ци- токины, липополисахариды, а также генетически де- терминированные факторы. Резистин влияет на несколько типов клеток, способ- ствуя воспалению, инсулинорезистентности и атеросклерозу путем активации ядерного фактора κB (NF-κB). Резистин вносит свой вклад в патогенез атеросклероза путем разрушения сосудистого эндотелия, а также уве- личения пролиферации гладкомышечных клеток и пре- Метаболизм коллагена Ремоделирование внеклеточного матрикса экспрессию матричной РНК, ММП-2 и ММП-9. Резистин угнетает экспрессию матричной РНК, ТИМП-1 и ТИМП-2. образования пенистых клеток. Резистин напрямую влияет на функцию кардиомиоцитов, предрасполагая к повреждению миокарда. Резистин рассматривается в настоящее время как один из факторов, влияющих на развитие гипертрофии миокарда (рис. 3). Особое внимание к резистину как к возможному маркеру сердечно-сосудистой патологии при СД 2, Примечание. Здесьив рис. 3. ФНО-α - фактор некроза опухоли α. было привлечено исследованием Gargano Heart Study Рис. 2. Интракардиальные факторы контроля фиброза и гипертрофии миокарда [10, 11]. A ММП -1, 3, 8, 10, 12, 13, 18, 19, 20, 22, 27, 28 B Фибробласт Миоцит Металлопротеазы - продукт синтеза фибробластов. Эндотелиальная клетка Резистин - продукт синтеза кардиомиоцитов. 500 нм (GHS), опубликованным в 2013 г. [13]. Исследование GHS включало 798 европейцев, проживающих в Ита- лии, с диагнозом СД 2. Эти больные с 2001 по 2008 г. наблюдались в Эндокринологическом центре IRCCS «Casa Sollievo della Sofferenza» в San Giovanni Rotondo (Gargano, Center East Coast of Italy) в рамках исследова- ния по генетике сердечно-сосудистых заболеваний. Исследователи обнаружили, что смертность этих па- циентов достоверно зависела от уровня резистина в крови (рис. 4). При оценке кардиальных эффектов резистина было обнаружено, что диабетическое сердце экспрессирует высокие уровни резистина (М.Kim, 2011) и что морфо- логическая картина миокарда при диабетической кар- Рис. 3. Роль резистина в воспалении, гомеостазе глюкозы и развитии сердечно-сосудистых заболеваний [12]. Регуляция и эффекты резистина Генетические факторы Звездчатые клетки печени ↑MCP-1 ↑ИЛ-8 Воспаление печени Фиброз печени Воспаление (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β) Бактериальный эндотоксин (липополисахарид) Тиазолидиндионы Резистин Периферические мононуклеарные клетки крови Макрофаг Эндотелиальная клетка Сосудистые гладкомышечные клетки ↑ФНО-α ↑ИЛ-6 ↑ФНО-α ↑ИЛ-12 ↑NF-κB ↑CD36 ↑MCP-1 ↑ICAM-1 ↑VCAM-1 ↑ET-1 ↑ERK ↑PI3K ↑p38 MAPK ↑Липиды ↑Пенистая клетка ↑Адгезия клеток ↑Оксидативный стресс ↑Пролиферация ↑Миграция Инсулинорезистентность Воспаление Атеросклероз Примечание. ИЛ-6 - интерлейкин-6. Кардиомиоцит ↓Потребление глюкозы ↓Восстановление сократимости ↑ФНО-α Сердечная недостаточность Таблица 1. Морфологическая картина миокарда при диабетической кардиомиопатии и гиперрезистинемии [14, 15] Диабетическая кардиомиопатия Влияние гиперрезистинемии на миокард Гипертрофия миокардаСнижение сократительной способности миокарда Нарушение диастолической функции ЛЖАпоптоз кардиомиоцитовФиброз миокарда: увеличение содержания коллагена, преобладание коллагена 3-го типа над коллагеном 1-го типа Развитие недостаточности кровообращения Гипертрофия миокардаСнижение сократительной способности миокарда Нарушение диастолической функции ЛЖАпоптоз кардиомиоцитовФиброз миокарда: увеличение содержания коллагена, преобладание коллагена 3-го типа над коллагеном 1-го типа Развитие недостаточности кровообращения Circulation 2007; 115: 3213-23. J Moll Cell Cardiol 2011; 51 (2):144-55. диомиопатии практически не отличается от таковой при гиперрезистинемии (табл. 1) Эти данные позволили высказать гипотезу о том, что гиперрезистинемия, вероятно, является прогностиче- ски значимым маркером развития диабетической кар- диомиопатии [16]. В 2012 г. нам представилась возможность оценить влияние резистина на сердечно-сосудистые показате- ли больных СД 2. В своей работе мы поставили перед собой цель: оце- нить влияние резистина сыворотки на состояние ги- пертрофированного ЛЖ сердца с сохраненной фрак- цией выброса (ФВ) у больных СД 2 с признаками недо- статочности кровообращения. Материалы и методы В исследование включены 60 больных СД 2 с ИБС, имеющих хроническую СН (ХСН) II-III функциональ- ного класса (ФК) по NYHA (Нью-Йоркская кардиологи- ческая ассоциация), госпитализированных в отделе- ние кардиологии в 2012 г. Клиническая характеристи- ка больных представлена в табл. 2. Среди обследован- ных были 12 мужчин и 48 женщин с медианой возрас- та 62 [56; 68] года. Длительность СД составила 12 [6; 17] лет, все пациенты получали сахароснижающую тера- пию. Гликированный гемоглобин (HbA1c) находился на уровне 8,2% [7, 3; 9, 4]. Гипертонической болезнью (ГБ) страдали 58 человек (63,3% - II стадии и 33,3% - III стадии). Все пациенты получали β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и статины. Всем пациентам проводилось общеклиническое об- следование (стандартный набор клинических анали- зов, гликемический профиль, HbA1c, исследование функции почек и сердечно-сосудистой системы). Эхокардиография (ЭхоКГ) проводилась с помощью ультразвуковой диагностической системы с интегри- рованным стресс-пакетом HDI-5000cv фирмы ATL (США). В М- и В-режимах оценивались толщина меж- желудочковой перегородки (МЖП), а также задней стенки (ЗС) ЛЖ (в диастолу), конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ. Из апикальной позиции рас- считывались площади левого (ЛП) и правого предсер- дия (за критерий нормы принималось значение 20 см2 и менее). Массу миокарда (ММ) рассчитывали по формуле R.Devereux: ММ ЛЖ=1,04 × [(МЖП+КДР+толщина ЗС)3-(КДР)3] × 0,8+0,6 (г). Для расчета индекса ММ ЛЖ (ИММ ЛЖ) использова- ли формулу: ИММ ЛЖ=ММ ЛЖ/площадь поверхности тела - ППТ (г/м2), где ППТ рассчитывалась в м2 по формуле Dubois. За нормальные значения ИММ ЛЖ принимались цифры у мужчин 117 г/м2 и менее, у женщин - 104 г/м2 и менее. Относительная толщина стенки (ОТС) ЛЖ определя- лась по формуле: ОТС=(МЖП+ЗС)/КДР ЛЖ. За повышение ОТС принимались значения 0,45 и бо- лее. В зависимости от величины ИММ ЛЖ и ОТС выделя- лись 4 разных типа геометрии ЛЖ [16]: нормальной геометрией считали ОТС 0,45 и менее при нормальном ИММ, концентрическое ремоделирование диагности- ровали при ОТС более 0,45 и нормальном ИММ, кон- центрическую гипертрофию ЛЖ (ГЛЖ) - при ОТС бо- лее 0,45 и увеличенном ИММ, эксцентрическую ГЛЖ - при ОТС менее 0,45 и увеличенном ИММ. Систолическая функция ЛЖ оценивалась в 4-камер- ной апикальной позиции в В-режиме посредством из- мерений конечно-систолического и конечно-диасто- Таблица 2. Клиническая характеристика обследованных больных Параметр Значение Возраст, лет 62 [56; 68] Пол 13 (21,7) 47 (78,3) ИМТ, кг/м2 36,3 [30, 1; 39, 4] Длительность СД, годы 12 [6; 17] HbA1c, % 8,2 [7, 3; 9, 4] Сахароснижающая терапия 25 (41,7) 9 (15) 26 (43,3) Диабетическая ретинопатия, n (%) 23 (38,3) Диабетическая нефропатия, n (%) 7 (11,7) Диабетическая полинейропатия, n (%) 48 (80) Диабетическая кардиопатия, n (%) 60 (100) ИБС, n (%) 60 (100) ГБ, n (%) 38 (63,3) 20 (33,3) ХСН (по NYHA), n (%) 42 (70) 18 (30) β-адреноблокаторы, n (%) 60 (100) ИАПФ, n (%) 60 (100) Статины, n (%) 60 (100) Мужчины, n (%) Женщины, n (%) ПССП, n (%) ПССП + инсулинотерапия, n (%) Инсулинотерапия, n (%) II стадии III стадии II ФК III ФК Рис. 4. Выживаемость больных СД 2 с разной концентрацией резистина в крови [13]. 1,0 0,9 Выживаемость 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 T1 (2,26-7,55 нг/мл) T2 (7,57-11,23 нг/мл) T3 (11,25-57,23 нг/мл) 0 20 40 60 80 100 Длительность наблюдения, мес Примечание. ПССП - пероральные сахароснижающие препараты. Рис. 5. Типы ремоделирования миокарда ЛЖ у больных СД 2 с сохраненной ФВ ЛЖ, число человек. Рис. 6. Взаимосвязь концентрации резистина и КДР ЛЖ у больных с концентрической ГЛЖ и сохраненной ФВ. 3 56 16 54 КДР ЛЖ, мм 29 52 12 50 48 r=0,43 p=0,02 лического объемов ЛЖ, вычисления ФВ ЛЖ по методу Симпсона. Сохраненной считалась ФВ 50% и более. Суточное мониторирование ЭКГ осуществлялось на системе холтеровского мониторирования Del Nar Rey- nolds Medical, Inc. (США). Регистрация ЭКГ осуществля- лась в течение 24 ч. Признаками диагностики ишемии миокарда считалась ишемическая депрессия сегмента ST глубиной более 1 мм. Содержание резистина в сыворотке крови больных определяли иммуноферментным методом с использо- ванием коммерческой тест-системы производства фирмы BioVendor (Германия). Для математической обработки результатов исполь- зовался пакет компьютерной программы SPSS для Windows (версия 17). Результаты При ЭхоКГ-исследовании было обнаружено, что из 60 больных с сохраненной ФВ ЛЖ концентрическая ГЛЖ диагностирована у 29 человек, эксцентрическая ГЛЖ - у 12 (рис. 5). Группы больных, разделенные по типу ГЛЖ, были со- поставимы по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), ар- териальному давлению (АД), частоте сердечных сокра- щений (ЧСС), степени компенсации углеводного обме- на, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и уровню резистина. Сравнительная характеристика групп пред- ставлена в табл. 3. У обеих групп пациентов концентра- ция резистина сыворотки находилась на физиологи- ческом уровне (см. табл. 3). Сравнение данных ЭхоКГ пациентов с концентриче- ской и эксцентрической гипертрофией миокарда под- 46 44 42 2 4 6 8 10 12 Резистин, нг/мл твердило адекватность разделения пациентов по выде- ленным типам ГЛЖ. Использованные для разделения пациентов такие показатели ЭхоКГ, как ОТС, толщина МЖП и ЗСЛЖ, действительно достоверно различались у этих групп больных (табл. 4). Кроме того, достовер- ное различие групп пациентов по КДР ЛЖ еще раз под- твердило адекватность отнесения пациентов к двум разным типам ГЛЖ. При этом выраженность ГЛЖ в обеих группах боль- ных достоверно не отличалась, о чем свидетельствова- ли практически одинаковые ИММ ЛЖ (см. табл. 4). Анализируя взаимосвязь между уровнем резистина и показателями ЭхоКГ у пациентов с концентрической гипертрофией миокарда, мы обнаружили положитель- ную корреляционную взаимосвязь между уровнем ре- зистина и КДР ЛЖ (рис. 6). Так, у больных с концентрической ГЛЖ больший КДР ЛЖ отмечался у лиц с более высоким уровнем резисти- на. Учитывая то, что у всех этих пациентов отмечалась высокая ФВ, больший КДР ЛЖ, возможно, свидетель- ствует о более выраженной релаксационной способ- ности ЛЖ этих больных. Исходя из этого, правомерно предположить, что на- личие достоверной положительной корреляции между Таблица 3. Сравнительная характеристика групп больных с сохраненной ФВ ЛЖ и разным типом ГЛЖ Параметр Концентрическая ГЛЖ (n=29) Эксцентрическая ГЛЖ (n=12) р Возраст, годы 64 [58, 5; 71, 5] 60,1 [57, 5; 70] >0,05 Пол 2 (6,9)27 (93,1) 5 (41,7)7 (58,3) ИМТ, кг/м2 36,3 [31, 8; 40, 3] 35,8 [25, 3; 38, 9] >0,05 Систолическое АД, мм рт. ст. 155 [140;160] 150 [140; 163, 8] >0,05 Диастолическое АД, мм рт. ст. 80 [80; 100] 90 [80; 97, 5] >0,05 ЧСС, уд/мин 74 [65, 5; 77] 69 [66, 5; 75] >0,05 HbA1c, % 7,8 [6, 8; 9, 2] 8,5 [7, 2; 9, 4] >0,05 Резистин, нг/мл 7,8 [6, 8; 9, 2] 5,5 [2, 9; 7, 1] >0,05 СКФ, мл/мин/1,73 м2 86 [69, 3; 97] 95 [74, 5; 101, 3] >0,05 Мужчины, n (%) Женщины, n (%) Таблица 4. Морфофункциональные показатели сердца у больных СД 2 с сохраненной ФВ и разным типом ГЛЖ Параметр Концентрическая ГЛЖ (n=29) Эксцентрическая ГЛЖ (n=12) р ФВ,% 59,2 [54, 6; 61, 7] 50 [57, 7; 60, 5] >0,05 Площадь ЛП, см2 7,8 [6, 8; 9, 2] 24,1 [20, 1; 27, 2] >0,05 КДР ЛЖ, мм 48 [46; 51, 5] 51,5 [47, 8; 55, 5] 0,039 ЗСЛЖ, мм 12 [11, 5; 12, 4] 11 [10, 6; 11, 6] 0,002 МЖП, мм 14 [12, 5; 15, 7] 11,9 [11, 4; 12, 8] 0,004 ОТС 0,52 [0, 50; 0, 58] 0,42 [0, 45; 0, 46] 0,000 ИММ ЛЖ, г/м2 124,5 [119; 142, 8] 121,7 [104, 8; 144] >0,05 Рис. 7. Взаимосвязь концентрации резистина и КДР ЛЖ у больных с эксцентрической ГЛЖ. 60,0 r=-0,61 p=0,000 57,5 КДР ЛЖ, мм 55,0 52,5 50,0 47,5 0 2 4 6 8 10 12 Резистин, нг/мл уровнем резистина и КДР ЛЖ у больных СД 2 с кон- центрической гипертрофией миокарда с сохраненной ФВ указывает на лучшее сохранение релаксационной способности миокарда ЛЖ у подобных пациентов при уровне резистина, находящемся на верхней границе физиологической нормы. Анализируя взаимосвязь уровня резистина на фор- мирование показателей ЭхоКГ у больных с эксцентри- ческой гипертрофией миокарда, мы обнаружили отри- цательную корреляционную взаимосвязь между уров- нем резистина и КДР ЛЖ (рис. 7). Так, у больных с эксцентрической ГЛЖ меньший КДР ЛЖ отмечался у лиц с более высоким уровнем резисти- на. Как правило, меньший КДР ЛЖ при эксцентриче- ской ГЛЖ свидетельствует о сохранении лучших пока- зателей сократимости ЛЖ Исходя из этого, правомерно предположить, что на- личие достоверной отрицательной корреляции между уровнем резистина и КДР ЛЖ у пациентов с СД 2 с экс- центрической гипертрофией миокарда с сохраненной ФВ указывает на лучшее сохранение сократительной способности миокарда ЛЖ у подобных больных при уровне резистина, находящемся на верхней границе физиологической нормы. В итоге выявленные взаимосвязи вероятнее всего указывают на то, что физиологические уровни рези- стина оказывают прогностически благоприятное воз- действие на выраженность признаков недостаточно- сти кровообращения у больных СД 2 с сохраненной ФВ ЛЖ. Так, при концентрической гипертрофии резистин уменьшает вероятность прогрессирования признаков недостаточности кровообращения за счет улучшения показателей диастолы, а при эксцентрической гипер- трофии - за счет поддержания адекватного уровня со- кратимости миокарда. Учитывая то, что подобное воздействие резистина вполне вероятно реализуется посредством его воздей- ствия на формирование мезенхимальной, фиброзной ткани миокарда, естественно, встает вопрос об адек- ватности применения именно в подобных конкретных ситуациях и у подобных групп больных других допол- нительных медикаментозных средств, активно воздей- ствующих на состояние соединительной ткани мио- карда. Как свидетельствуют данные литературы, в ряде ситуаций, связанных с недостаточностью кровообра- щения, подобное вмешательство не всегда может быть безопасно. Безусловно, это требует специального ис- следования. В результате исследований было бы полез- ным ответить на вопрос о том, может ли обнаружение нормального уровня резистина в сыворотке крови ока- заться полезным при решении вопроса о выборе до- полнительной антифиброзной терапии. Однако необходимо подчеркнуть, что нормальный уровень резистина, по нашим данным, не одинаково безопасен для разных групп больных СД 2. Так, при исследовании частоты нарушений ритма у описанных групп больных с помощью холтеровского мониторирования было обнаружено, что у пациентов с СД 2 с концентрической ГЛЖ отмечалось статистиче- ски значимое увеличение количества суправентрику- лярных экстрасистол по сравнению с группой боль- ных, имеющих эксцентрическую ГЛЖ (рис. 8). При этом в группе больных с концентрической ГЛЖ количество суправентрикулярных экстрасистол поло- жительно коррелировало с уровнем резистина (r=0,34; p=0,033); рис. 9. Причины подобной взаимосвязи нуждаются в изучении. Известно, что нарастание суправентрикулярных на- рушений ритма у больных тесно связано с развитием диастолической дисфункции ЛЖ. Таким образом, все факторы, модифицирующие эту функцию, могут так или иначе влиять на риск возникновения нарушений ритма. Даже замедляя развитие диастолической дис- функции ЛЖ, резистин, по-видимому, не способен адекватно компенсировать связанный с ней риск на- растания аритмогенеза. Необходимо учитывать также то, что модификация резистином обмена «соедини- тельных» белков на фоне выраженной гипертрофии кардиомиоцитов может иметь и свой собственный специфический проаритмогенный потенциал. Рис. 9. Взаимосвязь концентрации резистина с суправентрикулярной экстрасистолией у пациентов с концентрической ГЛЖ. Суправентрикулярные экстрасистолы r=0,34 p=0,033 Рис. 8. Суправентрикулярная экстрасистолия у пациентов с ГЛЖ с сохраненной ФВ. 600 400 200 0 2 4 6 8 10 12 Резистин, нг/мл Заключение Застойная СН, являясь важнейшей причиной сердечно-сосудистой смертности у больных СД 2, привлекает внимание многих исследователей. Новые факты о значимости соединительной ткани миокарда в реали- зации сократительной способности кардиомиоцитов и внедрение современных методов клинической протео- мики привели к открытию ранее неизвестных белко- вых соединений, регулирующих обмен экстрацеллю- лярного матрикса миокарда, в частности к открытию резистина. Особые свойства этого белка, связанные с его воздействием на показатели углеводного обмена и инсулинорезистентность, его синтез как адипоцитами жировой ткани, так и кардиомиоцитами сердечной мышцы, поставили вопрос о роли этого белка в разви- тии сердечно-сосудистой патологии при СД 2. В резуль- тате проведенных исследований была выдвинута гипо- теза о гиперрезистинемии как маркере развития диабе- тической кардиомиопатии. Проведенное нами исследование подтвердило важ- ную роль физиологического уровня резистина в фор- мировании сердечно-сосудистых показателей функ- ционирования гипертрофированного миокарда у больных СД 2 с признаками застойной СН и поставило вопрос возможной прогностической значимости раз- ных уровней резистина и использования этих показа- телей для оптимизации выбора проводимой терапии.

About the authors

An. A Aleksandrov

O. A Shatskaya

S. S Kukharenko

M. N Yadrikhinskaya

E. N Abdalkina

E. N Drozdova

M. V Shestakova

References

Supplementary files