Alogliptin - effective and safe decision in the management of type 2 diabetes mellitus

Abstract

The present article covers the features of alogliptin (Vipidia) and its facilities in the management of type 2 diabetes mellitus from the perspective of clinically-based patient-centered approach.

Full Text

М ировая распространенность сахарного диабета (СД) как хронического неинфекционного заболевания приобрела масштабы пандемии. В 2013 г. от причин, связанных с СД, в мире умерли 5,1 млн человек. Ассоции- рованные с диабетом и его осложнениями заболевае- мость, снижение качества жизни и смертность опреде- ляют исключительную значимость мер, направленных на предупреждение развития СД в целом и его контроль. Урбанизация, высококалорийное питание и малопо- движный образ жизни, ожирение являются важнейши- ми факторами риска наиболее распространенного СД типа 2. По неутешительным прогнозам Международной федерации диабета (International Diabetes Federation - IDF), к 2035 г. численность пациентов с СД типа 2 увели- чится еще на 55% [1]. Неизменно и оправданно основой немедикаментозной терапии СД типа 2 остается модификация образа жизни - употребление здоровой пищи, контроль массы тела, по- вышение физической активности, обучение в школе для больных СД [2]. Однако, принимая во внимание сложный, многофакторный генез и прогрессирующий характер за- болевания, сейчас не вызывают сомнения необходимость раннего начала медикаментозной терапии СД типа 2 и своевременная ее оптимизация для поддержания глике- мического контроля на долгосрочной основе и снижения риска осложнений. Существующие в настоящее время ре- комендации уже не дают жестких указаний на приоритет- ное использование определенных групп сахароснижаю- щих препаратов в инициации и динамической коррекции терапии СД типа 2 [2, 3]. В основе выбора - подход, ориен- тированный на пациента [3, 4]. Индивидуализирован- ный подход подразумевает тесный контакт врача и боль- ного для поиска правильной стратегии. В расчет берутся эффективность и безопасность применения того или иного лекарственного препарата, удобство приема и пе- реносимость, а также влияние на массу тела, поскольку ее увеличение само по себе повышает инсулинорезистент- ность, способствует ухудшению гликемического контро- ля и увеличению кардиоваскулярных рисков. Способ- ность эффективно влиять на одно из ключевых звеньев патогенеза СД типа 2 - инсулинорезистентность в сочетании с доказанной безопасностью, отсутствием влияния на массу тела и приемлемой стоимостью позволяют метфор- мину при отсутствии противопоказаний и нормальной переносимости оставаться на первой линии фармаколо- гического вмешательства параллельно с модификацией образа жизни и диетотерапией [3, 4]. Непереносимость или противопоказания к метформину, а в отдельных си- туациях преобладающий вклад дисфункции -клетки со снижением ее инсулинсекретирующего потенциала, об- условливают необходимость перехода к другой группе са- хароснижающих препаратов. В таких случаях, по согласо- ванному мнению экспертов ADA (Американской диабетологической ассоциации) и EASD (Европейской ассоциа- ции по изучению диабета), наиболее оптимальным выбо- ром являются ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ИДПП-4). Эта же группа в силу своего уникального меха- низма действия и оптимального сочетания качеств эф- фективность-безопасность-переносимость занимает важное место в двойных и тройных комбинациях саха- роснижающих препаратов на этапе, когда цели гликеми- ческого контроля на фоне монотерапии становятся недо- стижимыми [4-6]. Четыре представителя данного класса зарегистрирова- ны на территории России и успешно применяются: ситаг- липтин (Янувия), вилдаглиптин (Галвус), саксаглиптин (Онглиза), линаглиптин (Тражента). Пятый представитель класса, алоглиптин, используется в Японии с 2010 г., в США - с января 2013 г. В октябре 2014 г. завершена про- цедура регистрации алоглиптина, и в Российской Федера- ции продается под торговым названием Випидия (про- изводство компании «Такеда»). Выбор сахароснижающего препарата врачом определяется рядом позиций. Позиция 1: эффективность Сахароснижающий потенциал по существу является од- ним из определяющих моментов в выборе терапии. Эф- фективность алоглиптина была неоднократно продемон- стрирована в серии клинических исследований как в рам- ках монотерапии, так и в комбинации с другими сахарос- нижающими препаратами (табл. 1). (26 нед). Серия клинических исследований [12, 16, 18, 20, 24], имевших помимо основной части продленную откры- тую фазу продолжительностью в 1 год, также показала, что достигнутое после начала терапии алоглиптином досто- верное снижение уровней HbA1c и гликемии натощак со- хранялось на протяжении всего периода наблюдения. Еще одним подтверждением долгосрочной эффективности алоглиптина служат результаты работы S.Del Prato и соавт. [15], которые продемонстрировали стойкий ответ на тера- пию данным представителем ИДПП-4 на протяжении 2 лет (104 нед) и сахароснижающий потенциал препарата, не уступающий глипизиду. Позиция 2: безопасность Интенсивный гликемический контроль способствует снижению риска развития и прогрессирования микро- ангиопатий [25, 26], однако данные о влиянии последнего на макроангиопатии противоречивы и не демонстрируют однозначных преимуществ интенсивной тактики в отно- шении уменьшения частоты кардиоваскулярных событий и смертности. Стремление к нормогликемии неизменно сопряжено с увеличением частоты гипогликемий, ответом на которые является каскад физиологических и патофи- зиологических реакций (активация симпатоадреналовой системы, повышение секреции провоспалительных цито- кинов, усугубление эндотелиальной дисфункции и наруше- ний в свертывающей и фибринолитической системах кро- ви), опосредующих их потенциальный неблагоприятный вклад в сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [27]. Анализ результатов крупных рандомизированных ис- следований не выявил четкой хронологической и причин- но-следственной связи между повышенной смертностью и гипогликемиями, регистрируемыми чаще в группах интен- сивного контроля, но стал одной из поворотных точек в обсуждении степени интенсификации сахароснижающей терапии, которая необходима для контроля над осложне- ниями, и вкладом гипогликемии в кардиоваскулярную за- болеваемость и смертность. Таким образом, в настоящее время одной из важнейших составляющих при выборе са- хароснижающей терапии является ассоциированный с ней потенциальный риск гипогликемий [2, 4]. Таблица 1. Эффективность терапии алоглиптином по данным клинических исследований Исследование Длитель- ность n Средний возраст, лет Проводимая терапия, мг Исходный HbA1c (сред- нее значе- ние), % Среднее снижение HbA1c, % Пациенты без исходной сахароснижающей терапии E.Kutoh и соавт. [7] 12 25 47,9 Алоглиптин 25 10,5 -1,77 Y.Seino и соавт. [8] 12 84 58,7 Алоглиптин 12,5 7,99 -0,68 Y.Seino и соавт. [8] 12 80 59,5 Алоглиптин 25 7,88 -0,77 R.DeFronzo и соавт.[9] 26 133 53,4 Алоглиптин 12,5 7,9 -0,56 R.DeFronzo и соавт. [9] 26 131 53,4 Алоглиптин 25 7,9 -0,59 J.Rosenstock и соавт. [10] 26 164 53 Алоглиптин 25 8,8 -0,96 R.Pratley и соавт. [11] 26 104 54 Алоглиптин 25 8,4 -0,6 R.Pratley и соавт. [11] 26 102 54 Алоглиптин 25 + метформин 1000 8,5 -1,20 R.Pratley и соавт. [11] 26 111 54 Алоглиптин 25 + метформин 2000 8,4 -1,60 Пациенты, получавшие исходно метформин Y.Seino и соавт. [12] 12 92 53,4 Алоглиптин 12,5 + метформин 500 или 750 7,9 -0,54 Y.Seino и соавт. [12] 12 96 52,3 Алоглиптин 25 + метформин 500 или 750 8,02 -0,64 R.DeFronzo и соавт. [13] 26 128 53,1 Алоглиптин 12,5 + метформин** 8,6 -0,65 R.DeFronzo и соавт. [13] 26 123 53,7 Алоглиптин 25 + метформин** 8,6 -0,92 R.DeFronzo и соавт. [13] 26 127 54,9 Алоглиптин 25 + метформин** + пиоглитазон 15 8,5 -1,30 R.DeFronzo и соавт. [13] 26 124 54,4 Алоглиптин 25 + метформин** + пиоглитазон 30 8,5 -1,40 R.DeFronzo и соавт. [13] 26 126 54,2 Алоглиптин 25 + метформин** + пиоглитазон 45 8,6 -1,60 M.Nauck и соавт. [14] 26 213 55 Алоглиптин 12,5 + метформин** 7,9 -0,60 M.Nauck и соавт. [14] 26 210 54 Алоглиптин 25 + метформин** 7,9 -0,60 S.Del Prato и соавт. [15] 104 880 55,4 Алоглиптин 12,5 + метформин** 7,6 -0,68 S.Del Prato и соавт. [15] 104 885 55,4 Алоглиптин 25 + метформин** 7,6 -0,72 Пациенты, исходно получавшие пиоглитазон K.Kaku и соавт. [16] 12 111 60,8 Алоглиптин 12,5 + пиоглитазон 15 или 30*** 7,9 -0,91 K.Kaku и соавт. [16] 12 113 59,3 Алоглиптин 25 + пиоглитазон 15 или 30*** 7,89 -0,97 R.Pratley и соавт. [17] 26 197 55 Алоглиптин 12,5 + пиоглитазон 30 или 45 8,1 -0,66 R.Pratley и соавт. [17] 26 199 55 Алоглиптин 25 + пиоглитазон 30 или 45 8,0 -0,80 Пациенты, исходно получавшие метформин и пиоглитазон E.Bosi и соавт. [18] 52 404 54,3 Алоглиптин 25 + метформин** + пиоглитазон 30 8,3 -0,70 Пациенты, исходно получавшие глибенкламид R.Pratley и соавт. [19] 26 203 56,5 Алоглиптин 12,5 + глибурид 8,1 -0,39 R.Pratley и соавт. [19] 26 198 56,5 Алоглиптин 25 + глибурид 8,1 -0,53 Пациенты, исходно получавшие ингибитор -глюкозидазы Y.Seino и соавт. [20] 12 76 61,0 Алоглиптин 12,5 + воглибоза 8,02 -0,96 Y.Seino и соавт. [20] 12 79 62,9 Алоглиптин 25 + воглибоза 7,91 -0,91 Пациенты, исходно получавшие инсулин ± метформин J.Rosenstock и соавт. [21] 26 131 55 Алоглиптин 12,5 + инсулин* ± метформин 9,3 -0,63 J.Rosenstock и соавт. [21] 26 129 55 Алоглиптин 25 + инсулин* ± метформин 9,3 -0,71 Здесь и в табл. 2: *доза инсулина на протяжении исследования не менялась; **исходная доза метформина 1500 мг и более или максимально переносимая; ***доза пиоглитазона на протяжении исследования не менялась. Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина определяет минимальные риски гипогликемии на фоне терапии ИДПП-4 в целом. Частота развития данного неже- лательного явления в серии клинических исследований с применением алоглиптина в качестве моно- или в составе комбинированной терапии варьировала от 0 до 16%, до- стигая более высоких значений в работах, где алоглиптин добавляли к исходной терапии препаратом сульфонил- мочевины (табл. 2). Однако в среднем частота гипоглике- мий составляла 3,57% (стандартное отклонение 4,76) [23]. Во всех клинических испытаниях, включая упомянутую работу R.Pratley и соавт. [19], исследование J.Rosenstock и соавт. [21], в котором алоглиптин применяли в комбина- ции с инсулинотерапией, риск гипогликемий был сопо- ставим с плацебо. Преимущество алоглиптина перед пре- паратом сравнения (глипизид) в виде меньшей частоты рассматриваемого нежелательного явления было также продемонстрировано в 2 рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях продолжитель- ностью 104 нед [15] и 52 [28]. Обнародованные более 20 лет назад результаты 2 круп- ных исследований - DCCT и UKPDS - не только опреде- лили СД как серьезную медико-социальную проблему, но и обозначили пути уменьшения связанных с ним небла- гоприятных исходов [26, 29]. Сформировавшийся в по- следние два десятилетия комплексный подход к контро- лю над заболеванием обусловил некоторое снижение риска развития ряда ассоциированных с ним осложне- ний, таких как острый инфаркт миокарда, инсульт, не- травматические ампутации нижних конечностей, терми- нальная почечная недостаточность и смерть от гипер- гликемической комы. Однако, несмотря на это, и в на- стоящее время сердечно-сосудистые риски у данной ка- тегории пациентов превышают общепопуляционные: по данным E.Gregg и соавт., относительный риск (ОР) со- ставляет 1,8 (95% ДИ 1,3-2,3) для острого инфаркта миокарда и 1,5 (95% ДИ 1,1-2,0) - для инсульта [30]. Необхо- димость длительного применения сахароснижающих препаратов при СД типа 2 определяет и необходимость уверенности в безопасности проводимой терапии в дол- госрочной перспективе, в том числе относительно кар- диоваскулярных событий. Таким образом, современные требования к сахароснижающему препарату уже далеко не ограничиваются лишь рамками эффективности. Со- гласно требованиям Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США 2008 г. безопасный кардио- логический профиль лекарственного средства является необходимым условием для возможности его примене- ния у данной категории больных [31]. Серьезную проверку в этой связи прошел алоглиптин в двойном слепом исследовании влияния данного предста- вителя класса ИДПП-4 на сердечно-сосудистые исходы у больных СД типа 2 старше 18 лет, недавно (за 15-90 дней до рандомизации) перенесших острый инфаркт миокарда или госпитализированных по причине нестабильной сте- нокардии (EXAMINE) [32]. После рандомизации к исход- ной сахароснижающей и сердечно-сосудистой терапии в двойном слепом режиме добавляли алоглиптин (n=2701) или плацебо (n=2679). Первичная конечная точка пред- ставляла собой комбинацию крупных сердечно-сосуди- стых событий (МАСЕ): сердечно-сосудистой смерти, нефа- тального инфаркта миокарда или нефатального инсульта. Уровень HbA1c на момент скрининга составлял 6,5-11,0%, длительность наблюдения достигала 40 мес (медиана - 18 мес). Результаты исследования показали, что у лиц с очень высоким кардиоваскулярным риском алоглиптин был не хуже по сравнению с плацебо относительно часто- ты развития событий первичной конечной точки: частота МАСЕ составила 11,3% (305 пациентов) против 11,8% (316 пациентов) в группе алоглиптина и плацебо соответ- ственно. ОР было определено как 0,96 с верхней границей ДИ 1,16, что соответствовало установленной границе 1,3 и менее для дизайна с неменьшей эффективностью препа- рата по сравнению с контролем. Частота развития гипо- гликемий в группах достоверно не различалась. Подгруп- повой анализ, проведенный в зависимости от наличия сер- дечной недостаточности (СН) в анамнезе до рандомиза- ции, развития ее на фоне или после острого коронарного синдрома, показал, что применение алоглиптина (при со- поставлении с плацебо) не сопровождалось развитием ни новых случаев СН, ни ухудшением ее течения у пациентов с СН в анамнезе (ОР 0,98; 95% ДИ 0,82-1,21) [33]. Исходя из механизма действия ИДПП-4 потенциальные риски развития панкреатитов и злокачественных ново- образований поджелудочной железы вполне оправданно вызывали обеспокоенность клиницистов на протяжении ряда лет. Между тем работа S.Del Prato и соавт., масштабное исследование EXAMINE не продемонстрировали повы- шенного риска развития острого и/или хронического панкреатита на фоне терапии алоглиптином в сравнении с группой контроля. В последнем же исследовании, вклю- чавшем 5380 пациентов, не было зарегистрировано случа- ев рака поджелудочной железы ни в одной из групп (алог- липтин против плацебо). Выполненный M.Monami и соавт. в 2013 г. метаанализ также не подтвердил значимого влия- ния ИДПП-4, и в частности алоглиптина, на повышение ча- стоты развития панкреатитов у пациентов с СД типа 2 при сопоставлении с препаратом сравнения [34]. Позиция 3: переносимость, влияние на массу тела, межлекарственные взаимодействия Наряду с эффективностью и безопасностью сахаросни- жающего препарата очевидно, что конечный результат лечения неразрывно связан с приверженностью пациента терапии. Комплаентность, в свою очередь, в значительной степени определяется переносимостью последней. Таблица 2. Частота развития гипогликемий и динамика массы тела на фоне терапии алоглиптином по результатам клинических ис- следований Исследование Длитель- ность n Средний возраст, лет Проводимая терапия, мг Измене- ние массы тела, Δ Частота гипогли- кемий, % Пациенты без исходной сахароснижающей терапии Y.Seino и соавт. [8] 12 84 58,7 Алоглиптин 12,5 0,45 1 Y.Seino и соавт. [8] 12 80 59,7 Алоглиптин 25 0,2 1 R.DeFronzo и соавт. [9] 26 133 53,4 Алоглиптин 12,5 -0,09 3 R.DeFronzo и соавт. [9] 26 131 53,4 Алоглиптин 25 0,22 2 J.Rosenstock и соавт. [10] 26 164 53 Алоглиптин 25 -0,29 2 Пациенты, получавшие исходно метформин Y.Seino и соавт. [12] 12 92 53,4 Алоглиптин 12,5 + метформин 500 или 750 0,17 1 Y.Seino и соавт. [12] 12 96 52,3 Алоглиптин 25 + метформин 500 или 750 -0,09 2 R.DeFronzo и соавт. [13] 26 128 53,1 Алоглиптин 12,5 + метформин** -0,02 1 R.DeFronzo и соавт. [13] 26 123 53,7 Алоглиптин 25 + метформин** -0,7 1 M.Nauck и соавт. [14] 26 213 55 Алоглиптин 12,5 + метформин** 0 1 M.Nauck и соавт. [14] 26 210 54 Алоглиптин 25 + метформин** -0,3 0 Пациенты, исходно получавшие пиоглитазон K.Kaku и соавт. [16] 12 111 60,8 Алоглиптин 12,5 + пиоглитазон 15 или 30*** 0,48 1 K.Kaku и соавт. [16] 12 113 59,3 Алоглиптин 25 + пиоглитазон 15 или 30*** 0,46 1 R.Pratley и соавт. [17] 26 197 55 Алоглиптин 12,5 + пиоглитазон 30 или 45 0,42 5,1 R.Pratley и соавт. [17] 26 199 55 Алоглиптин 25 + пиоглитазон 30 или 45 0,05 7 Пациенты, исходно получавшие метформин и пиоглитазон E.Bosi и соавт. [18] 52 404 54,3 Алоглиптин 25 + метформин** + пиоглитазон 30 1,1 4,5 Пациенты, исходно получавшие глибенкламид R.Pratley и соавт. [19] 26 203 56,5 Алоглиптин 12,5 + глибурид 0,6 15,8 R.Pratley и соавт. [19] 26 198 56,5 Алоглиптин 25 + глибурид 0,68 9,6 Пациенты, исходно получавшие ингибитор -глюкозидазы Y.Seino и соавт. [20] 12 76 61,0 Алоглиптин 12,5 + воглибоза 0,19 0 Y.Seino и соавт. [20] 12 79 62,9 Алоглиптин 25 + воглибоза -0,19 0 В целом около 8500 пациентов приняли участие в 14 рандомизированных двойных слепых клинических иссле- дованиях с применением алоглиптина средней продолжи- тельностью 40 нед. Большинство зарегистрированных не- желательных явлений имели легкую или умеренную ин- тенсивность и не были дозозависимыми. Наиболее рас- пространенными побочными эффектами (возникали у 5% пациентов и более, получавших алоглиптин 25 мг или ча- ще, чем на терапии плацебо/препаратом сравнения) явля- лись головная боль, назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей [35]. Результаты метаанализа 10 иссле- дований также не выявили значимых различий по частоте возникновения отдельных нежелательных явлений: голов- ной боли, назофарингита, инфекций верхних дыхатель- ных путей, поражения кожи/подкожной клетчатки, диа- реи, артралгий, периферических отеков, артериальной ги- пертензии, инфекций/инвазий, инфекций мочевыводя- щих путей, гриппа и бронхита, - между основной (алог- липтин 12,5 или 25 мг) и контрольной (плацебо или пре- парат сравнения) группами [22]. Сопоставимо было при этом и число пациентов в указанных группах, досрочно прекративших лечение по причине развития побочных эффектов (отношение шансов 0,83; 95% ДИ 0,61-1,58 - для алоглиптина 12,5 мг и отношение шансов 0,98; 95% ДИ 0,44-1,58 - для алоглиптина 25 мг). Применение отдельных групп сахароснижающих пре- паратов сопряжено с достоверным увеличением массы тела (сульфонилмочевина, тиазолидиндионы, инсулин), что само по себе ассоциируется с прогрессирующим ухудшением углеводного обмена и факторами сердечно- сосудистого риска и смертности. В связи с этим в настоя- щее время все больше внимание уделяется влиянию са- хароснижающих лекарственных средств на массу тела. По данным серии клинических исследований динамика массы тела на фоне терапии алоглиптином 25 мг/сут бы- ла незначительной и варьировала от -0,7 до 1,1 кг, таким образом, применение алоглиптина в дозе 25 мг в рамках монотерапии или комбинации с другими препаратами не оказывало выраженного влияния на массу тела (см. табл. 2). Результаты метаанализа 10 исследований не подтвердили значимости различий динамики массы те- ла в группе алоглиптина 25 мг по сравнению с группой контроля [22]. В связи с высокой распространенностью полиморбид- ности у больных СД типа 2 и сопряженной с ней поли- прагмазией исключительно важно, чтобы сахароснижаю- щий препарат был минимально склонен к межлекарст- венному взаимодействию. По итогам исследований не бы- ло выявлено клинически значимых взаимодействий меж- ду алоглиптином и метформином, пиоглитазоном, гли- бенкламидом, циметидином, аторвастатином, флуконазо- лом, кетоконазолом и гемфиброзилом, а также дигокси- ном, варфарином, циклоспорином, мидазоламом, этини- лэстрадиолом, норэтиндроном. В связи с этим коррекции доз алоглиптина и указанных препаратов при их сочетан- Период полувыведения препарата составляет приблизи- тельно 21 ч [36, 37]. Вышеприведенные характеристики определяют возможность применения алоглиптина 1 раз в сутки вне связи с употреблением пищи [35]. Алоглиптин элиминируется преимущественно почками (до 76%). Данные фармакокинетические свойства, прини- мая во внимание доказанный профиль безопасности пре- парата, не требуют отказа от терапии у пациентов со сни- жением почечной функции, но обусловливают необходи- мость коррекции дозы препарата у пациентов с умерен- ными нарушениями почечной функции: 12,5 мг 1 раз в сутки - при скорости клубочковой фильтрации (СКФ)≥30 до СКФ≤50 мл/мин. Позиция 5: удовлетворенность терапией = хорошая приверженность пациента лечению Эффективность терапии, проявляющаяся в достаточно короткие сроки с последующим ее сохранением во време- ни без страха гипогликемий и риска увеличения массы те- ла в сочетании также с достаточно хорошей переноси- мостью и удобством применения, способствует формиро- ванию значительной приверженности пациентов лече- нию, что само по себе исключительно важно для достиже- ния поставленных целей гликемического контроля. Заключение Инкретиннаправленная терапия на протяжении послед- него десятилетия все более укрепляет свои позиции в алго- ритмах ведения больных СД типа 2, поскольку во многом удовлетворяет возросшим ключевым требованиям врача и пациента к контролю данного заболевания. Алоглиптин (Випидия), являясь достойным представителем класса ИДПП-4, объединяет в себе умеренную эффективность, до- казанную, в том числе и кардиоваскулярную, безопасность, хорошую переносимость и удобство применения. Не менее важны также нейтральное влияние на массу тела и мини- мальные межлекарственные взаимодействия. Оптимальное сочетание представленных характеристик для пациента определяет большую его приверженность лечению. Таким образом, с позиций индивидуализированного подхода к выбору сахароснижающей терапии при СД типа 2 приме- нение алоглиптина представляется клинически обоснован- ным и перспективным. Информация о конфликте интересов Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных c публикацией данной статьи.