Vaccine prophylaxis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results of a two-year observation

Full Text

П роблема заболеваемости хронической обструктив- ной болезнью легких (ХОБЛ) и смертности от нее в настоящее время представляется актуальной не только в российском, но и мировом масштабе [1-5]. Распростра- ненность ХОБЛ, по данным Всемирной организации здра- воохранения, составляет 9,3 на 1 тыс. населения среди мужчин и 7,3 на 1 тыс. населения - среди женщин старше 40 лет, в России - около 11 млн больных ХОБЛ [2, 5]. В на- стоящее время особое значение приобретают социально- экономические аспекты ХОБЛ. В развитых странах общие экономические расходы, связанные с ХОБЛ, в структуре легочных заболеваний занимают второе место после рака легких и первое по прямым затратам, превышая прямые расходы на бронхиальную астму (БА) в 1,9 раза. Затраты на 1 больного, связанные с ХОБЛ, в 3 раза выше, чем на боль- ного с БА. Немногочисленные сообщения о прямых меди- цинских расходах при ХОБЛ свидетельствуют о том, что более 80% материальных средств приходится на стацио- нарную помощь больным и менее 20% - на амбулаторную. Установлено, что 73% расходов - на 10% больных с тяжелым течением заболевания. Наибольший экономический ущерб приносит лечение обострений ХОБЛ. В России экономическое бремя ХОБЛ с учетом непрямых затрат, в том числе абсентеизма (невы- хода на работу) и презентеизма (менее эффективной ра- ботой в связи с плохим самочувствием) составляет 24,1 млрд руб. [2, 4]. По оценкам экспертов, экономическое бре- мя ХОБЛ в Российской Федерации (прямые затраты без уче- та затрат на медикаментозную терапию) - 61,6 млрд руб. в год, из которых 77% затрат приходится на госпитализацию. Наибольшая доля затрат на лечение ХОБЛ связана с обост- рениями заболевания [6]. Самыми частыми причинами об- острений ХОБЛ являются бактериальные, вирусные инфек- ции и атмосферные поллютанты [7], однако причины при- мерно 20-30% случаев обострений установить не удается. Среди бактерий при обострении ХОБЛ наибольшую роль играют Streptococcus pneumoniae, нетипируемые Haemophi- lus influenzae и Moraxella catarrhalis [7-10]. Учитывая полученные данные (снижение в 9-11 раз ко- личества госпитализаций у пациентов, вакцинированных пневмококковой конъюгированной вакциной Превенар 13 - ПКВ 13), можно ожидать существенного сокращения (с 61,6 до 5,2 млрд руб. в год) прямых затрат при вакцина- ции всех пациентов с ХОБЛ [6, 11, 12]. В связи с этими фак- тами особую актуальность приобретают разные меры про- филактики тяжелых обострений ХОБЛ, в частности, вак- цинопрофилактика. Вакцинация против гриппа и пневмо- кокковой инфекции является эффективным средством профилактики бронхообструктивных заболеваний и их обострений, снижает риск летальных исходов [12] (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). Проведение иммунопрофилактики, в том числе у взрос- Таблица 1. Возрастной состав групп обследуемых пациентов Группа n Возраст 1-я (ХОБЛ+ИБС) 106 62,09±9,22 2-я (ХОБЛ без ИБС) 134 61,34±7,31 3-я (ИБС без ХОБЛ) 66 62,95±7,61 лых, в РФ регламентируется Федеральным законом от 17.09.1998 №157-ФЗ «Об иммунопрофилактике инфек- ционных болезней» и календарем профилактических при- вивок РФ - приказ Минздрава России от 21.03.2014 №125н «Об утверждении национального календаря профилакти- ческих прививок и календаря профилактических приви- вок по эпидемическим показаниям». С 2014 г. в националь- ный календарь профилактических прививок внесена вак- цинация против пневмококковой инфекции ПКВ, где на- ряду с иммунизацией детей первого года жизни рекомен- дована вакцинация против пневмококковой инфекции де- тей в возрасте от 2 до 5 лет, а также взрослых из групп рис- ка, включая лиц, подлежащих призыву на военную службу [13]. При этом в части «Порядок проведения гражданам профилактических прививок в рамках национального ка- лендаря профилактических прививок» указано, что при проведении вакцинации населения используются вакци- ны, содержащие актуальные для РФ антигены, позволяю- щие обеспечить максимальную эффективность иммуниза- ции. Проведенные эпидемиологические исследования [9, 14] продемонстрировали значимость серотипов 3, 6А и 19А как возбудителей заболеваний у детей и взрослых в РФ. Это обусловило выбор ПКВ 13 для массовой иммунизации де- тей в России как содержащего актуальные антигены пре- парата, позволяющего обеспечить максимальную эффек- тивность иммунизации. По данным эпидемиологических исследований в России ПКВ 13 перекрывает до 64% серотипов пневмококка, вызы- вающих менингиты, до 85% тяжелых пневмоний у взрос- лых [9, 14]. Вакцинация ПКВ 13 в сравнении с вакцинами предыдущего поколения (полисахаридными неконъюги- рованными) имеет следующие преимущества: высокая им- муногенность (выработка антител с высокой опсонофаго- цитарной активностью, формирование иммунной памя- ти), отсутствие гипореспонсивности, доказанная эффек- тивность против неинвазивных пневмоний у взрослых, однократное введение и длительность защиты, снижение носительства [11]. В связи с этим для эффективной защиты от пневмоний и пневмококковых инвазивных инфекций в России у паци- ентов в возрасте 50 лет и старше предлагается использо- вать ПКВ 13, относящуюся к вакцинам нового типа [11, 12, 15]. В ноябре 2011 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США, в январе 2012 г. Европейская медицинская ассоциация стран Европейского союза зарегистрировали ПКВ 13 для вакцинации взрослых в возрасте 50 лет и старше по ускоренному пути регистрации, кото- рый используется для препаратов, применяемых при угро- жающих жизни заболеваниях, на основании первых дан- ных об эффективности [15]. В Городском пульмонологическом центре Челябинска иммунизация вакциной Превенар 13 началась с 2012 г. Результаты за 2012 и 2013 гг. были опубликованы ранее [11, 12]. Цель нашего исследования - продемонстрировать про- спективную эффективность вакцинопрофилактики ПКВ 13 у больных ХОБЛ (за 2 года) и при сочетании ХОБЛ и ише- мической болезни сердца (ИБС). Материал и методы В исследование всего были включены 373 пациента муж- ского пола, проходившие лечение в ОКБ №4 и Городском пульмонологическом центре Челябинска в 2012-2014 гг. Диагноз ХОБЛ выставлялся на основании критериев по- становки диагноза GOLD-2011 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Глобальная стратегия диагности- ки, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких, пересмотр 2011 г.) [1]. Диагноз ИБС соот- ветствовал критериям нозологии согласно рекоменда- циям ESC-2006 (European Society of Cardiology, Европей- ское общество кардиологов) и Всероссийского научного общества кардиологов (2008 г.) [16]. Функциональный класс (ФК) стенокардии соответствовал классификации Канадской ассоциации кардиологов (1976 г.). Средний возраст участников исследуемых групп составил 62,09±9,22 года, структура пациентов представлена в табл. 1. Всем больным проведены клинические и инструменталь- ные исследования (пульсоксиметрия; спирография на ап- парате Microlab (Micro Medical Ltd., Англия), общая бодип- летизмография на приборе Master Screen Body (Jaeger, Гер- мания), трансторакальная эхокардиография на эхо-скане- ре Vivid E9 (GE, Норвегия). Степень одышки оценивалась по шкале Медицинского исследовательского центра (Me- dical Research Consil Scal, MRC, C.Fletcher, 1952) в баллах от 0 до 4. Также оценивались частота госпитализаций с об- острениями ХОБЛ, частота развития пневмоний. Для вак- цинопрофилактики использовалась ПКВ 13. После подтверждения диагнозов ХОБЛ и ИБС больные были разделены на 3 группы: 1-я (n=106) - пациенты с ХОБЛ и ИБС; 2-я (n=134) - с ХОБЛ без ИБС; 3-я (n=66) - c ИБС без ХОБЛ. Подгруппы однородны по возрасту и числу больных. Структура пациентов представлена в табл. 1, 2. Кроме того, оценивалась двухлетняя проспективная эф- фективность вакцинации в предыдущих группах исследо- вания - у больных ХОБЛ, бронхоэктатической болезнью (БЭБ) и БА (данные опубликованы в Consilium Medicum, 2014, №3). Пациенты с ХОБЛ составили 1-ю группу (n=31), средний возраст - 63,3 года; 2-ю группу - пациенты с БЭБ (n=10), средний возраст 55,6 года; 3-ю - с ХОБЛ и БА (n=26), сред- ний возраст 60,9 года. Для статистической обработки полученных результатов использовалась программа Statistica для Windows 7. Ис- пользовался t-test, с неравными дисперсиями, 3-хвостовой. При анализе связей внутри групп применялся линейный парный коэффициент корреляции Пирсона. Результаты и обсуждение Как видно из представленного материала, у пациентов с ХОБЛ и ИБС и у больных ХОБЛ без ИБС преобладали тяже- лые формы обструкции. В 1-й группе пациентов более тя- желым формам ХОБЛ соответствовала и более тяжелая степень ФК стенокардии. В 3-й группе больных преоблада- ли пациенты с III ФК стенокардии. Таким образом, просле- живается закономерность, что с нарастанием бронхиаль- ной обструкции, а значит, и прогрессированием воспали- тельного процесса нарастает степень и выраженность ате- росклеротических изменений в системе коронарных артерий у больных с сочетанной патологией. В рамках данного исследования было оценено проспек- тивное влияние назначения ПКВ Превенар 13 у больных с сочетанным течением ХОБЛ и ИБС. Оценивалась динами- ка функциональных показателей респираторной (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду - ОФВ1 и модифи- цированного индекса Тиффно) и сердечно-сосудистой (фракция выброса - ФВ и фракции сокращения) систем, частота обострений заболеваний и развития осложнений (в частности, пневмоний) в течение одного года с момента вакцинации. Результаты представлены в табл. 3, 4 и на рис. 1-3. При сравнении пациентов трех групп прослеживаются следующие закономерности: степень одышки, оцененная в баллах по шкале MRC, достоверно выше в группе больных ХОБЛ и ИБС по сравнению с изолированными ХОБЛ и ИБС (p<0,05). Коморбидность ХОБЛ и ИБС значительно отягощают клинические проявления патологии респира- торной и сердечно-сосудистой системы. Это подтвержда- ется и объективными данными - ОФВ1 и ФВ у больных ХОБЛ и ИБС достоверно ниже, чем у пациентов с ХОБЛ без ИБС (p<0,05). В современной литературе сочетание ХОБЛ и ИБС рас- сматривается как с позиции простого сочетания болезней вследствие влияния общих факторов риска (курения, урба- низации, низкой физической активности, старения по- пуляции, генетической предрасположенности), так и с точки зрения формирования ИБС при ХОБЛ как результа- та системного воспаления [17]. Предполагается, что усиле- ние локального воспаления в бронхах, легочной паренхи- ме и сосудах оказывает системное воздействие и способ- ствует прогрессированию ХОБЛ, развитию атеросклероза и сердечной патологии у данных пациентов [17]. Суще- ствует ряд предположений о взаимосвязи кардиоваскуляр- ной патологии и ХОБЛ, в основе которой лежат гипоксе- мия, эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, цитокиновый дисбаланс, избыточная сосудистая же- сткость [17]. D.Sin и соавт., обобщая данные исследований, указывают, что снижение ОФВ1 на 10% увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности на 28%, а нефатальных коронарных событий - на 20% [10, 18]. Анализ вакцинопрофилактики с 2012 по 2014 г. 13-ва- лентной коньюгированной вакциной Превенар 13 пока- зывает, что у пациентов в двухлетней перспективе досто- верно улучшаются как субъективные (степень одышки по MRC), так и объективные показатели (ОФВ1 и ФВ); рис. 2, 3. Количество обострений ХОБЛ имеет статистически значимую тенденцию к уменьшению как в группе пациен- тов с ХОБЛ и ИБС, так в группе больных ХОБЛ без ИБС. Также достоверно уменьшилось число госпитализаций (см. табл. 4). Применение ПКВ у пациентов с ХОБЛ обосновано пато- генетически. За счет активации Т- и В-лимфоцитарного звена гликопротеинами - вакцинными конъюгатами по- лисахарида и белка-носителя - развивается Т-зависимый иммунный ответ с полноценным созреванием плазмати- ческих клеток, секретирующих высокоспецифичный им- муноглобулин (Ig)G, и с формированием В-клеток иммун- ной памяти. При первом столкновении иммунной системы со специ- фическим антигеном (полисахаридно-белковым конъюга- том вакцины) развивается и гуморальный, и клеточный иммунный ответ. Если антиген появился снова (при ревак- цинации полисахаридной вакциной или при естествен- ной инфекции вакцинным серотипом), организм запус- кает вторичную иммунную реакцию. Клетки иммунной па- мяти позволяют организму быстрее и более интенсивно реагировать при повторном вторжении одного и того же возбудителя за счет продукции эффекторных клеток, что приводит к быстрому уничтожению вторгшегося возбуди- теля инфекции. По сравнению с первичной иммунной ре- акцией на этом круге выработки антител происходит сле- дующее: реакция начинается быстрее (максимальная продукция антител достигается всего за 1-3 дня, а не за месяц); выработка антител осуществляется более интенсивно (обычно вырабатывается в 10 раз больше антител, чем на пике первичной иммунной реакции); выработка антител продолжается более длительный пе- риод времени (т.е. удлиняются фазы максимальной вы- работки антител и затухания этого процесса); отличается соотношение классов вырабатываемых ан- тител (вырабатывается преимущественно IgG, а не IgM, как это бывает при первичной реакции); вырабатываемые антитела характеризуются высокой специфичностью и, соответственно, большей эффек- тивностью в уничтожении антигена (пневмококка вак- цинного серотипа). Эффективность ПКВ 13 у взрослых также доказана в са- мом крупномасштабном исследовании эффективности пневмококковых вакцин у взрослых (CAPITA, 85 тыс. участ- ников) - класс рекомендаций I, уровень доказательности А [19]. В данном исследовании вакцина Превенар 13 проде- монстрировала: 45,6% (доверительный интервал - ДИ 21,8-62,5%) - эф- фективность в профилактике первого эпизода внеболь- ничной пневмонии, вызванной вакцинными серотипами, включая инвазивные и неинвазивные случаи; 45% (ДИ 14,2-65,3%) - эффективность в отношении перво- го эпизода неинвазивной пневмококковой внебольничной пневмонии, вызванной вакцинными серотипами; 75% (ДИ 41,4-90,8%) - эффективность относительно первого эпизода инвазивной пневмококковой инфек- ции, вызванной вакцинными серотипами. Как видно из приведенных данных, за прошедшие после вакцинации 2 года тенденция по сохранению положи- тельной клинической симптоматики в группах больных сохранилась (табл. 5). Те же изменения характерны для по- казателей частоты обострений, госпитализаций и разви- тия пневмоний, которые приведены в табл. 6. Выводы Коморбидное течение ХОБЛ и ИБС характеризуется уве- личением тяжести заболевания, ухудшением респира- торных симптомов и бронхиальной проходимости, утя- желением ФК стенокардии. Вакцинация ПКВ Превенар 13 уменьшает субъективные проявления одышки у пациентов как с сочетанным тече- нием, так и при изолированных формах ХОБЛ и ИБС. Функциональные показатели респираторной и сердеч- но-сосудистой систем - ОФВ1 и ФВ - сохраняют досто- верное увеличение в двухлетней перспективе после вак- цинации пациентов. У вакцинированных больных с сочетанной патологией происходит достоверное снижение уровня обострений ХОБЛ в 8 раз и уменьшение числа госпитализаций в 4 раза.

About the authors

G. L Ignatova

Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: iglign@mail.ru
454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

V. N Antonov

Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ant-vn@yandex.ru
454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

O. V Rodionova

Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: olgalim0505@mail.ru
454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

References

Supplementary files