The role of glimepiride in combination with metformin in modern practice of using antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes mellitus

Full Text

(включая инсулинотерапию) рекомендуется продолжать применять метформин в эффективных дозах при отсут- ствии противопоказаний [3]. Современные алгоритмы сахароснижающей терапии определяют необходимость выбора препаратов, наибо- лее эффективных и безопасных в отношении побочных эффектов (гипогликемии, увеличения массы тела, отри- цательного влияния на сердечно-сосудистые заболева- ния и др.). При выборе препаратов для сахароснижающей терапии у каждого конкретного пациента врач должен ориентиро- ваться на патогенетические особенности СД типа 2, образа жизни, характера профессии, личностных особенностей, осложнений и сопутствующих заболеваний, индивидуаль- ные цели компенсации углеводного обмена, а также дру- гие факторы. При этом необходимо в полной мере стре- миться реализовать и в течение всей жизни пациентов поддерживать эффект от терапевтического обучения и мо- дификации образа жизни. Сравнение эффективности разных вариантов сахарос- нижающей терапии (включая обучение и модификацию образа жизни) представлено в таблице [3, 8]. Одним из наиболее длительно существующих и хорошо изученных классов сахароснижающих средств являются ПСМ. В современных условиях место применения ПСМ - это или монотерапия как альтернатива препаратам перво- го ряда (метформину и ДПП-4, агонистам ГПП-1), либо в составе комбинированной терапии с другими классами сахароснижающих препаратов, включая инсулины [3]. Сте- пень снижения HbA1c на фоне применения ПСМ остается одной из самых значимых - в среднем 1-2% - и сопоста- вима с метформином и обучением/модификацией образа жизни, уступая только инсулинам (1,5-3,5%). Благодаря высокой эффективности ПСМ прочно сохраняют свои по- зиции в алгоритмах сахароснижающей терапии. При этом, безусловно, врач должен четко ориентироваться, каким пациентам следует назначать ПСМ для достижения опти- мального эффекта при минимальном риске побочных эф- Сравнительная эффективность вариантов терапии в достиже- нии контроля СД типа 2 Вариант терапии Степень сниже- ния HbA1c, % Среднее сниже- ние HbA1c, %* Обучение и модификация образа жизни 1-2 1,5 Метформин 1-2 1,5 Тиазолидиндионы 0,5-1,4 0,95 ПСМ 1-2 1,5 Глиниды 0,5-1,5 1 Ингибиторы ДПП-4 0,5-1,0 0,75 Агонисты рецепторов ГПП-1 0,8-1,8 1,3 Ингибиторы -гликозидаз 0,5-0,8 0,65 Ингибиторы НГЛТ-2 0,8-0,9 0,85 Инсулин 1,5-3,5 2,5 *Данный показатель не является результатом исследований - рас- считан как среднее между максимальным и минимальным снижени- ем HbA1c для удобства сравнения. и диссоциировать с рецепторами -клеток определяет вы- сокую глюкозоснижающую активность при отсутствии выраженного повышения уровня инсулина, а также более низкий риск гипогликемических реакций. Предполагает- ся, что этот эффект также лежит в основе выраженного сенсибилизирующего эффекта препарата на -клетки и их защиты от преждевременного истощения. При этом уста- новлена способность препарата осуществлять стимуля- цию как ранней, так и поздней фазы секреции инсулина [9-14]. Глимепирид отличается высокой биодоступностью (близкой к 100%), быстрым и полным всасыванием и дли- тельным периодом полувыведения (9 ч), что позволяет принимать его 1 раз в сутки и эффективно контролиро- вать гликемию в течение этого периода. Метаболизм пре- парата осуществляется в печени, неактивные метаболиты выводятся с почками (58%) и через желудочно-кишечный тракт (35%). У лиц с нарушениями функции почек не от- мечено существенного кумулирования глимепирида. Т емпы распространения сахарного диабета (СД) на земном шаре оказались выше значений, спрогнозиро- ванных экспертами Всемирной организации здравоохра- нения (ВОЗ) в 1998 г. Ранее предполагалось, что в мире к 2025 г. число лиц с СД достигнет 380 млн человек [1]. Теку- щая оценка эпидемиологических показателей СД, по дан- ным International Diabetes Federation (IDF), показывает, что в 2014 г. в мире уже насчитывалось почти 387 млн лиц с этим заболеванием, распространенность которого в сред- нем составила 8,3% населения земного шара (т.е. примерно каждый 12-й житель планеты). К 2035 г. ожидаемый при- рост числа пациентов составит 205 млн, и общее их число составит около 592 млн человек [2], из них большинство - пациенты с СД типа 2. В Российской Федерации, по данным Государственного регистра больных сахарным диабетом, по обращаемости в лечебно-профилактические учреждения насчитывается около 4,1 млн пациентов с СД, из них с СД типа 1 - около 340 тыс. человек, с СД типа 2 - около 3,7 млн. По данным контрольно-эпидемиологических исследований Эндокри- нологического научного центра (2002-2010 гг.), числен- ность пациентов с СД в стране составляет приблизительно 9-10 млн человек (7% населения) [3]. Течение СД характеризуется развитием и прогрессиро- ванием макро- и микрососудистых поражений [4], что определяет высокий уровень летальности. По причинам летальности СД занимает третье место после сердечно-со- судистых заболеваний и онкопатологии. При этом среди лиц с СД смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в 3 раза выше, чем в популяции [5, 6]. Одной из основных причин поражения сердечно-сосудистой системы при СД в настоящее время считается хроническая гипергликемия. Это подтверждается данными метаанализа 20 клиниче- ских исследований (в общей сложности 95 783 пациента, наблюдение в течение 12 лет) о значимости гиперглике- мии, уровня общего холестерина и артериального давле- ния как факторов риска развития атеросклероза и острой сердечно-сосудистой летальности [7]. В лечении СД типа 2 предусматривается воздействие на 2 основных механизма его патогенеза: инсулинорези- стентность и недостаточную для преодоления порога ин- сулинорезистентности секрецию инсулина. Согласно Алгоритмам специализированной медицин- ской помощи больным сахарным диабетом, базирующим- ся на рекомендациях Американской ассоциации клиниче- ских эндокринологов (AACE, 2013 г.), Американской диабе- тической ассоциации (АDA, 2012, 2015 г.), IDF 2011, 2012, 2013 г., ВОЗ (2011, 2013 г.), Российской ассоциации эндо- кринологов (РАЭ, 2011, 2012 г.), результатах завершенных исследований (UKPDS, VADT, ACCORD, ADVANCE и др.) - основой лечения пациентов с СД типа 2 является терапев- тическое обучение с модификацией образа жизни пациен- тов. При исходном значении гликированного гемоглоби- на (HbA1c) 6,5-7,5% при необходимости лечение допол- няется монотерапией препаратами метформина, ингиби- торов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) или агонистов глюкагоноподобного пептида (ГПП-1). Как альтернатива, возможно использование препаратов сульфонилмочеви- ны - ПСМ (кроме глибенкламида), глинидов, пиоглитазо- на, акарбозы, ингибиторов натрий-глюкозного транспор- тера типа 2 (НГЛТ-2). При исходных показателях HbA1c>7,6% медикаментозная терапия рекомендуется в ви- де одной из рациональных комбинаций 2 препаратов. При этом в любых комбинациях 2 и более препаратов фектов. И вопрос выбора конкретного препарата из груп- пы сульфонилмочевины является очень актуальным. Сахароснижающее действие ПСМ реализуется путем взаимодействия молекулы препарата с субъединицами SUR, интегрированными в структуру КАТФ+-каналов мем- браны -клеток. Закрытие КАТФ+-каналов ведет к измене- нию мембранного потенциала -клетки и открытию Ca2+- каналов. В результате поступления ионов Ca2+ в -клетку происходит сокращение внутриклеточных миофибрилл и стимуляция экзоцитоза инсулина из внутриклеточных ве- зикул. При этом SUR1-субъединица КАТФ+-канала с моле- кулярной массой 140 кДА имеет разную константу срод- ства к разным ПСМ: наиболее слабую константу имел ПСМ I поколения толбутамид, наиболее сильную - глибенкла- мид. Предполагается, что именно аффинность препаратов к рецептору определяет длительность его ингибирующего влияния на КАТФ+-канал и силу стимулирующего влияния на секрецию инсулина [9-13]. В группе сульфонилмочевины одним из перспективных сахароснижающих средств является препарат III поколе- ния - глимепирид. Причиной для выделения его в от- дельную III генерацию являлась особенность механизма действия и фармакокинетики [9, 10]. Глимепирид преимущественно связывается с частью ре- цептора сульфонилмочевины (субъединицей SUR-X) с мо- лекулярной массой 65 кДа. Молекула препарата имеет в 2-3 раза более низкую, чем у глибенкламида, аффинность к SUR. По сравнению с глибенкламидом, глимепирид име- ет более высокую константу ассоциации (в 2,5-3 раза вы- ше глибенкламида) и диссоциации (в 8-9 раз больше гли- бенкламида) рецептурного взаимодействия. Способность глимепирида (препарата Амарил®) быстро ассоциировать Клинические исследования глимепирида подтвердили эффективное снижение тощаковой и постпрандиальной гликемии со снижением HbA1c. Эффективность сахаросни- жающего действия глимепирида в монотерапии была под- тверждена в исследовании D.Schade и соавт. - на 22-й неде- ле степень снижения HbA1c на глимепириде была выше, чем в группе плацебо (2,4% против 1,0%; p<0,01). При этом большинство лиц на глимепириде достигли целевого значения HbA1c<7,2% - 79% по сравнению с 32% на пла- цебо [15]. В исследовании R.Goldberg и соавт. был подтвержден четкий дозозависимый эффект действия глимепирида в сравнении с плацебо: 1 мг глимепирида снижал HbA1c на 1,2%, тощаковую гликемию - на 43 мг/дл и постпран- диальную гликемию - на 63 мг/дл; 2 мг - соответственно на 1,8%, 70 мг/дл и 92 мг/дл; а 4 мг - на 1,9%, 73 мг/дл и 94 мг/дл [16]. Преимущество применения глимепирида в комбинации с метформином по сравнению с монотерапией каждым из препаратов у пациентов с СД типа 2 подтверждено в иссле- довании G.Charpentier и соавт. Наилучшие результаты бы- ли получены на комбинированной схеме: снижение HbA1c составило 0,74%, гликемии натощак - 1,8 ммоль/л, пост- прандиальной - 2,6 ммоль/л в течение 5 мес терапии, что значительно превышало показатели монотерапии (p<0,01) [17]. Глимепирид имеет разносторонние экстрапанкреати- ческие эффекты, которые в настоящее время являются объектом пристального изучения как с точки зрения все- стороннего понимания механизма действия препарата, так и физиологии регуляции обменных процессов в це- лом. В частности, установлено положительное влияние глимепирида на инсулинорезистентность путем актива- ции и индукции транслокации глюкозного транспортера GLUT4 [9, 10]. 5 10 15 20 Изменение уровня гликемии, % Инсулинемия, мкЕ/мл В опытах in vitro для глимепирида было доказано дозоза- висимое стимулирование синтеза гликогена в культуре гладкомышечных клеток. В экспериментах на животных глимепирид по сравнению с другими ПСМ давал наимень- ший прирост инсулинемии на фоне снижения гликемии (рис. 1)[10, 18]. По данным D.Overkamp и соавт., на глиме- пириде было установлено увеличение эффективности утилизации глюкозы на фоне эугликемического клэмпа у 10 пациентов с инсулинорезистентностью, предрасполо- женных к СД типа 2 [19]. В исследовании D.Xu и соавт. оценивалось влияние ПСМ (глимепирида и глибенкламида) на пациентов с впервые выявленным СД типа 2. Через 12 нед в группе глимепири- да отмечены не только снижение показателей тощаковой и постпрандиальной гликемии и HbA1c, но и положитель- ные изменения индекса инсулинорезистентности HOMA- IR (с 4,11±0,85 до 2,42±0,91%; p<0,05). В группе глибенкла- мида, напротив, имела место тенденция к росту индекса инсулинорезистентности (с 3,96±0,87 до 4,13±0,35; p>0,05) [10, 20]. Как известно, на сегодняшний день ПСМ I поколения (толбутамид, карбутамид, хлорпропамид) не используют- ся, так как имеют множество побочных эффектов [21, 22]. ПСМ II поколения (гликвидон, глипизид, гликлазид, гли- бенкламид) получили широкое распространение благода- ря большей безопасности и доказанной терапевтической эффективности, но только в 1995 г. [23] мы получили воз- можность использовать в клинической практике ПСМ III поколения - глимепирид, выгодно отличающийся от про- чих секретагогов низким риском гипогликемий и отсут- ствием увеличения массы тела. Согласно данным, полученным D.Dills, J.Schneider в 1996 г., при сопоставимой с глибенкламидом эффективно- сти глимепирид демонстрирует достоверно меньший риск гипогликемий (5,0% против 1,7% соответственно; p=0,015) [24]. В 2001 г. A.Holstein завершил четырехлетнее проспек- тивное популяционное исследование (охватившее более 30 тыс. пациентов с СД типа 2), установившее, что в группе пациентов, получавших глибенкламид, тяжелые гипогли- кемии встречались в 6,5 раза чаще, чем в группе пациентов, принимавших глимепирид (рис. 2) - 5,6 и 0,86 эпизода, со- ответственно, на 1 тыс. пациентов в год [14]. Европейское общество по изучению диабета и АDA в 2009 г. отдельно упомянули эту особенность глибенкла- мида [25]. Разумеется, можно сделать вывод о том, что и комбина- ция более «гипогликемически опасного» ПСМ с метфор- мином также будет более рискованна [10]. Причиной подобных различий ПСМ является более вы- сокая скорость обмена и меньшее связующее сродство глимепирида к рецепторам -клеток. Амарил® не накапли- вается при долговременном применении и стимулирует секрецию меньших (в сравнении с глибенкламидом) коли- честв инсулина, в том числе между приемами пищи [26]. Механизм действия Амарила не ассоциирован с суще- ственным отрицательным влиянием на массу тела. По дан- ным метаанализа исследований глимепирида, в результате его применения в течение года не отмечалось статистиче- ски значимой прибавки массы тела [27]. В исследовании G.Scholz и соавт. при применении глимепирида в течение 8 нед у пациентов с СД типа 2 отмечено снижение массы тела на 1-2 кг (рис. 3), которое было более выраженным у лиц с исходно большей массой тела [28]. С другой стороны, в работе G.Umpierrez и соавт. описан рост массы тела в среднем на 1,7±0,4 кг на фоне терапии глимепиридом в течение 26 нед [29]. Вероятно, на фоне применения глиме- пирида динамика массы тела в большей степени зависит Рис 1. Среднее колебание уровня инсулина и гликемии в течение 36-часового периода [18]. 3 2 1 0 0 Амарил® Глибенкламид Гликлазид Глипизид Рис. 2. Частота тяжелых гипогликемических явлений в зависимости от получаемой терапии. Глибенкламид Амарил® Рис. 3. Изменение массы тела через 2 мес лечения препара- том Амарил® в зависимости от исходного индекса массы тела. от эффективности реализации мероприятий по обучению и модификации образа жизни пациентов. В исследовании G.Muller и соавт. (2008 г.) было показано, что глимепирид в адипоцитах повышал накопление триа- цилглицерола, ингибировал липолиз, способствовал гид- ролизу аденозинтрифосфата (АТФ) и транслокации 5-нук- леотидазы и фосфодиэстеразы внутрь липидных капель [30]. Глимепирид замедлял прогрессирование атероскле- роза аорты у кроликов, получавших питание с повышен- ным содержанием холестерина [31]. Имеются доказательства способности глимепирида улучшать показатели липидного профиля у пациентов с СД. Так, по данным D.Xu и соавт., на фоне монотерапии глимепиридом у пациентов с дебютом диабета уровень ли- попротеидов низкой плотности (ЛПНП) снизился с 3,25±0,94 до 2,79±0,83 ммоль/л (р<0,05), триглицеридов - с 2,31±0,83 до 1,74±0,78 ммоль/л (р<0,01), общий холесте- рин снизился с 5,73±0,85 до 5,07±0,92 ммоль/л (р<0,05), а уровень липопротеидов высокой плотности повысился с 1,20±0,31 до 1,27±0,31 ммоль/л (р<0,05). В группе глибен- кламида достоверных различий в показателях липидного спектра выявлено не было [20]. К.Draeger и соавт. выявили дозозависимый характер снижения уровней ЛПНП при приеме глимепирида [32]. Ишемическое прекондиционирование (ИП) известно как адаптивный ответ организма на эпизоды ишемии/ре- перфузии миокарда, позволяющий ограничить зону по- вреждения и предотвратить развитие инфаркта миокарда. Как мы уже отмечали, ПСМ блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы. Данный эффект на уровне миокарда мо- жет быть нежелателен, поскольку блокировка АТФ-зависи- мых К+-каналов миокардиальных митохондрий и сарко- леммальных мембран может сказываться на процессе ИП. Однако было установлено, что глимепирид, в отличие от глибенкламида (рис. 4) не угнетает процесс ИП вследствие большей селективности в отношении сарколеммальных, чем митохондриальных К+-каналов кардиомиоцитов [33-35]. Данная особенность глимепирида позволяет рассматри- вать его как препарат выбора (в сравнении с другими ПСМ) у кардиологического больного. Рис. 4. Средняя депрессия сегмента ST во время баллонной окклюзии в зависимости от лечения [35]. p=0,049 p=0,01 p>0,05 100 50 Измерение среднего сдвига сегмента ST, % В исследовании Т.Tsunekawa и соавт. было установле- но, что глимепирид способен участвовать в активации глицерол-3-фосфат-ацилтрансферазы (фермент синте- за триглицеридов) и гликогенсинтазы (фермент синте- за гликогена), а также повышать синтез адипонектина (рис. 5) [36]. Особенно актуальными эти данные видятся в свете со- общений K.Kishida и соавт.(2012 г.) о ключевой роли ги- поадипонектинемии в прогрессировании атеросклероти- ческих процессов и инсулинорезистентности [37]. Абсолютному большинству пациентов требуется комби- нированная терапия сахароснижающими препаратами, при этом предпочтительным является применение комби- наций лекарственных средств с разным механизмом дей- ствия. Сахароснижающая эффективность комбинации глимепирида и метформина нами уже была показана. Учи- тывая тот факт, что пациенты с СД вынуждены принимать большое количество препаратов, широкую распростра- ненность полипрагмазии, актуальным представляется из- учение возможности использования фиксированной ком- бинации глимепирида и метформина. Ряд исследований подтвердил хорошую биоэквивалент- ность, биодоступность и переносимость фиксированной комбинации этих препаратов [38-40]. Исследования S.Baik и соавт. в 2005 г. показали эффек- тивность и безопасность Амарила М, сравнимую с раздель- ным приемом метформина и глимепирида [41]. C.Melikian и соавт. и L.Blonde и соавт. была выявлена тен- денция к более высокой приверженности лечению в слу- чае использования фиксированных комбинаций метфор- мина с ПСМ. При переводе на фиксированную комбина- цию приверженность вырастала с 71 до 87% [42, 43]. Таким образом, можно сделать вывод о том, что Амарил® М обладает доказанными преимуществами как перед комби- нацией метформина с прочими ПСМ, так и перед свобод- ной комбинацией метформина с глимепиридом: высокой эффективностью и безопасностью (минимальным риском гипогликемий, отсутствием негативного влияния на массу тела и сердечно-сосудистую систему), более низкой стои- мостью и большей приверженностью терапии. Амарил® М отвечает всем строгим требованиям, которые современ- ная диабетология предъявляет к сахароснижающим пре- паратам. 10 10,2 9 8,4 8 8,2 8 7 Плазменная концентрация адипонектина, мкг/мл HbA1c, % Недосугова Л.В. Препараты сульфонилмочевины в современной стратегии лечения сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2011; 2: 99-109. / Nedosu- gova L.V. Preparaty sul'fonilmocheviny v sovremennoi strategii lecheniia sakharnogo diabeta 2 tipa. Sakharnyi diabet. 2011; 2: 99-109. [in Russian] 6,6 7,5 7 6 6,9 Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, Yusuf S. The relationship between glucose and in- cident cardiovascular events: a metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 1999; 22 (2): 233-40. 6,5 5 6 Исходно 4 нед 8 нед 12 нед Адипонектин в плазме HbA1c, % Дедов И.И. и др. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокри- нологов по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии у боль- ных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2011; 4: 6-17. / Dedov I.I. i dr. Konsensus soveta ekspertov Rossiiskoi assotsiatsii endokrinologov po initsiatsii i in- tensifikatsii sakharosnizhaiushchei terapii u bol'nykh sakharnym diabetom 2 tipa. Sakharnyi diabet. 2011; 4: 6-17. [in Russian] 0 Плацебо (n=15) Амарил® (n=15) Глибенкламид (n=15) Исходно После применения препарата Рис. 5. Изменение уровней адипонектина и HbA1c в течение 12 нед лечения препаратом Амарил®.

About the authors

L. A Zhukova

Kursk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: profzhukova@mail.ru
305041, Russian Federation, Kursk, ul. Karla Marksa, d. 3

A. A Gulamov

Kursk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

305041, Russian Federation, Kursk, ul. Karla Marksa, d. 3

E. V Kuznetsov

Kursk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

305041, Russian Federation, Kursk, ul. Karla Marksa, d. 3

References

Supplementary files