Efficacy and safety of saxagliptin: replies received in SAVOR trial

Abstract

Interview with Shestakova Marina Vladimirovna - MD, professor, corresponding member of RAS, director of Institute ofDiabetes FSI Endocrinology Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Full Text

Рис. 1. Дизайн исследования SAVOR. Рандомизированы 16 492 больных СД 2: с установленными ССЗ или с множественными сердечно-сосудистыми факторами риска с уровнем HbA1c от 6,5 до 12% 40 (0,5%) для саксаглиптина и плацебо соответственно], кроме того, не было отмечено статистической разницы в общей смертности между группами (см. рис. 2, 3, табл. 1). - Марина Владимировна, какие результаты были получены в отношении контроля гликемии? - Исследование показало, что добавление саксаглиптина через 2 года лечения приводило к лучшему контролю гликемии, чем он был у пациентов на плацебо. Разница в Interview with Shestakova Marina Vladimirovna - MD, professor, corresponding member of RAS, director of Institute of Diabetes FSI Endocrinology Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation Саксаглиптин (n=8280) 0,5% никогда не принимали препарат исследования (n=40) 18,4% раньше срока пре- кратили прием препарата Плацебо (n=8212) 0,5% никогда не принимали препарат исследования (n=39) 20,8% раньше срока пре- кратили прием препарата уровне HbA1с составляла к концу исследования в среднем 0,3% (7,8% на плацебо и 7,5% на саксаглиптине; р<0,001). Пессимисты говорят, что разница в 0,3% невелика. Я с этим не согласна. На мой взгляд, это прекрасный результат. Ведь - Марина Владимировна, что стало отправной идеей организации исследования SAVOR? - Одна из основных тревог врачебного сообщества - это, конечно, растущая эпидемия сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) как основной причины смертности больных СД, прежде всего типа 2 (СД 2). И если за последние 50 лет развития диабетологии частоту развития микрососудистых осложнений диабета - ретино- и нефропатию - удается постепенно снижать, то частоту макрососудистых осложнений пока снизить не жен был быть подтвержден документально. К перечню та- ких заболеваний могли быть отнесены: стабильная ишемическая болезнь сердца (перенесен- ный инфаркт миокарда более чем за 2 мес до включе- ния; стентирование или шунтирование 2 артерий и бо- лее или подтвержденный стеноз 50% и более 2 артерий или более); или окклюзия сонных артерий (перенесенный ишемиче- ский инсульт более чем за 2 мес до исследования); исследования (n=1527) 97,6% закончили исследо- вание (n=8078) исследования (n=1705) 97,4% закончили исследо- вание (n=7998) пациенты получали достаточно интенсивную сахаросни- жающую терапию, включая инсулинотерапию, но при этом добавление саксаглиптина позволяло снизить уро- вень HbA1с дополнительно на 0,3%. Конечно же, это гово- рит о высокой эффективности саксаглиптина (рис. 4). Кроме того, как показал анализ исследования, число больных, достигших уровня HbA1с<7%, было более высо- ким в группе пациентов, получавших саксаглиптин (36%), в сравнении с пациентами в группе плацебо (28%); рис. 5. удается. И во всем мире сейчас ведется целая серия крупно- масштабных рандомизированных клинических исследова- ний, которые направлены на то, чтобы оценить сердечно- сосудистую безопасность новых классов сахароснижаю- щих препаратов у больных СД 2. Это основная забота эндо- кринологов-диабетологов. SAVOR - одно из таких исследо- ваний, оно задумывалось как исследование, уточняющее сердечно-сосудистую безопасность препарата из группы ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (ДПП-4), а именно саксаглиптина, у больных СД 2. - Расскажите, пожалуйста, об этом исследовании. - SAVOR - это крупномасштабное исследование, возмож- но, самое масштабное из проводимых за последние годы в области диабетологии. Оно включало в себя почти 16,5 тыс. пациентов с СД 2 из 26 стран мира, в том числе Россию. Я являлась национальным координатором исследования SAVOR по России. Наша страна внесла весомый вклад в это исследование, набрав 900 пациентов в Москве, Санкт-Пе- тербурге, Новосибирске, Екатеринбурге, Казани и Саратове. Целью исследования было получение ответов на два ос- новных вопроса. Первый вопрос - является ли добавление препарата саксаглиптин к основной сахароснижающей терапии безопасным с точки зрения сердечно-сосудистых исходов (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефа- тальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) в сравнении с плацебо? Другими словами, по- влияет ли дополнение лечения этим препаратом на часто- ту развития сердечно-сосудистых событий. Если же будет доказана безопасность саксаглиптина, то вторая очень ам- бициозная задача была - определить, имеет ли саксаглип- тин преимущества в отношении сердечно-сосудистых ис- ходов по сравнению с плацебо, т.е. обладает ли саксаглиптин кардиопротективным эффектом у больных СД 2. - Кто был включен в исследование, каким был его дизайн? - В исследование были включены больные СД 2 с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) от 6,5 до 12% двух ка- тегорий. К первой категории относились пациенты в воз- расте старше 55 лет (мужчины) или старше 60 лет (женщи- ны), имеющие факторы риска (артериальная гипертония, дислипидемия, курение), однако в их анамнезе не было ука- заний на перенесенные сердечно-сосудистые события. Другая категория лиц, которая включалась в исследова- ние, - пациенты в возрасте старше 40 лет, но с уже уста- новленными ССЗ. При этом факт перенесенного ССЗ долили окклюзия периферических артерий (перемежающаяся хромота, плече-лодыжечный индекс менее 0,9, опера- ция реваскуляризации или ампутации). Всех набранных в исследование пациентов разделили на две группы примерно по 8 тыс. человек. Часть больных получали дополнительно к тому сахароснижающему лече- нию, которое было им прописано врачами, саксаглиптин, а другая часть получала плацебо. Конечно, ни врач, ни больной не знали, что они применяют - плацебо или ак- тивный препарат. Дизайн представлен на рис. 1. Две группы больных, одна из которых получала саксаг- липтин, а другая - плацебо, были очень сходны по обще- клиническим показателям: среднему возрасту (около 65 лет), соотношению женщин и мужчин, длительности диабета (около 10 лет), среднему HbA1c в начале исследова- ния (8%), по тем сердечно-сосудистым факторам, которые были критериями включения, и т.д. Также были сходны по- казатели функции почек у пациентов обеих групп: боль- шинство имели нормальную функцию почек или началь- ное снижение функции почек (84,4%). - Марина Владимировна, были какие-то требова- ния к лечению пациентов, включенных в исследо- вание? - Добавление саксаглиптина ни в коем случае не мешало ранее назначенной терапии. Врач назначал пациенту то, что считал нужным, вплоть до инсулина. Единственным исключением было применение терапии агонистами глю- кагоноподобного пептида или ингибиторами ДПП-4 в течение 6 мес, предшествующих включению. Большая часть пациентов - более 95% - исходно получали разные сахароснижающие препараты: метформин, инсулин, пре- параты сульфонилмочевины, тиазолидиндионы. Неболь- шое число пациентов были без какой-либо предшествую- щей терапии, и им был добавлен только саксаглиптин. Не- обходимо отметить, что большинство пациентов получали многофакторное лечение: статины были назначены почти 80% больных в обеих ветвях исследования, ацетилсалици- ловая кислота - по 75%, блокаторы ренин-ангиотензино- вой системы, такие как ингибиторы ангиотензинпревра- щающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензи- на, получали 83% больных в каждой группе. - Какова была продолжительность исследования? - Среднее время наблюдения составило 2,1 года. Изна- чально планировался более продолжительный период ис- Среднее время наблюдения - 2,1 года Scirica BM et al. N Engl J Med 2013. doi: 10.1056/NEJMoa1307684. следования - 5 лет, но оно закончилось раньше, поскольку критерием окончания исследования служило достижение определенного количества конечных точек, т.е. случив- шихся сердечно-сосудистых событий. Когда это количе- ство было достигнуто, исследование в обеих ветвях было завершено. Совокупное количество конечных точек было достигнуто быстрее, чем ожидалось, - через 2,1 года. При- чина быстрого наступления негативных событий кроется в тяжести набранных пациентов. - Какие результаты были получены в отношении кардиоваскулярной безопасности? - В отношении первичной конечной точки (частота сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфарк- та миокарда и нефатального мозгового инсульта) была до- казана абсолютная безопасность применения саксаглип- тина, поскольку частота этих событий в группе саксаглип- тина и группе плацебо совпадала на протяжении всего ис- следования (рис. 2). Это значит, что добавление сакса- глиптина к терапии больных СД 2 никак не ухудшило сер- дечно-сосудистый прогноз. Конечно же, с одной стороны, это всех удовлетворило, поскольку доказало, что этот пре- парат никоим образом не обладает какой-либо сердечно- сосудистой опасностью, кардиотоксичностью. Но, с дру- гой стороны, были надежды выявить наличие кардиопро- тективных эффектов саксаглиптина. Мы ожидали, что, воз- можно, частота сердечно-сосудистых событий на сакса- глиптине окажется меньшей, чем в группе плацебо, но это- го не произошло. Поэтому медицинский мир поделился на оптимистов и пессимистов. Оптимисты радуются совре- менному совершенно безопасному сахароснижающему препарату. А пессимистам недостает кардиопротективно- го эффекта этого лекарственного средства. Активно обсуждается еще одна неожиданная находка, об- наруженная в ходе исследования SAVOR: у пациентов, полу- чавших саксаглиптин, оказалась достоверно выше частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности - СН (не смертности, а только госпитализаций). Проанали- зировав эту подгруппу больных, исследователи пришли к выводу, что показатель частоты госпитализаций несколько выше у пациентов, которые уже имели достаточно тяжелые стадии СН до включения в исследование. Важно отметить, что это обстоятельство никаким образом не влияло на ча- стоту смертности от сердечно-сосудистых причин, в том числе от СН; среди случаев сердечно-сосудистой смерти не отмечалось дисбаланса по смертям из-за СН [44 (0,5%) и - Марина Владимировна, в прессе некоторое вре- мя назад были публикации, предполагающие воз- можную связь между применением ингибиторов ДПП-4 и развитием заболеваний поджелудочной железы (панкреатита, рака). Проводился ли анализ и в этом направлении? - Да, такая дискуссия имела место, и, конечно, исследо- ватели не могли обойти стороной эту тему. Я считаю, что исследование SAVOR поставило окончательную точку в этом обсуждении. Никакой дополнительной опасности развития острых, хронических или рецидивирующих пан- креатитов или рака поджелудочной железы при примене- нии саксаглиптина не выявлено. Частота панкреатитов не различалась в группе плацебо и группе саксаглиптина. А число случаев рака поджелудочной железы оказалось да- же меньше в группе саксаглиптина, правда, недостоверно. Можно сказать, этот вопрос закрыт. Нужно отметить, что другие параметры безопасности применения саксаглиптина также анализировались, и ни- каких дополнительных рисков со стороны крови, костной системы, кожи, нарушений печени и почек, возможных инфекций по сравнению с плацебо выявлено не было. - Повышается ли риск гипогликемий при добав- лении саксаглиптина к другой сахароснижающей терапии? - В группе саксаглиптина частота гипогликемий была чуть выше, чем в группе плацебо, но только у тех пациентов, кото- рые вместе с саксаглиптином получали либо препараты суль- фонилмочевины, либо инсулин. И это вполне понятно и объ- яснимо. Однако госпитализация вследствие гипогликемии была нечастой и сопоставимой между группами (табл. 2). - Пожалуйста, подведите основные итоги иссле- дования SAVOR. - В ходе данного крупного исследования были получены результаты по первичным и вторичным конечным точкам. Результаты позволяют сделать вывод о том, что препарат саксаглиптин доказанно является абсолютно безопасным с точки зрения сердечно-сосудистых событий. Он также яв- ляется безопасным с точки зрения развития патологий дру- гих органов и систем - панкреатитов, как острых, так и хронических, рака поджелудочной железы, заболеваний печени, костной системы и т.д. Саксаглиптин является эф- фективным препаратом, контролирующим уровень глике- мии и дающим дополнительные возможности в отноше- нии снижения гликемии в составе комбинированной тера- Рис. 2. SAVOR: первичная конечная точка по безопасности. Рис. 4. Динамика HbA1с в исследовании.