Эффективность и безопасность саксаглиптина: ответы, полученные в исследовании SAVOR

Аннотация

Интервью с доктором медицинских наук, профессором, членом-корреспондентом РАН, директором Института диабета ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России Мариной Владимировной Шестаковой

Полный текст

Рис. 1. Дизайн исследования SAVOR. Рандомизированы 16 492 больных СД 2: с установленными ССЗ или с множественными сердечно-сосудистыми факторами риска с уровнем HbA1c от 6,5 до 12% 40 (0,5%) для саксаглиптина и плацебо соответственно], кроме того, не было отмечено статистической разницы в общей смертности между группами (см. рис. 2, 3, табл. 1). - Марина Владимировна, какие результаты были получены в отношении контроля гликемии? - Исследование показало, что добавление саксаглиптина через 2 года лечения приводило к лучшему контролю гликемии, чем он был у пациентов на плацебо. Разница в Interview with Shestakova Marina Vladimirovna - MD, professor, corresponding member of RAS, director of Institute of Diabetes FSI Endocrinology Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation Саксаглиптин (n=8280) 0,5% никогда не принимали препарат исследования (n=40) 18,4% раньше срока пре- кратили прием препарата Плацебо (n=8212) 0,5% никогда не принимали препарат исследования (n=39) 20,8% раньше срока пре- кратили прием препарата уровне HbA1с составляла к концу исследования в среднем 0,3% (7,8% на плацебо и 7,5% на саксаглиптине; р<0,001). Пессимисты говорят, что разница в 0,3% невелика. Я с этим не согласна. На мой взгляд, это прекрасный результат. Ведь - Марина Владимировна, что стало отправной идеей организации исследования SAVOR? - Одна из основных тревог врачебного сообщества - это, конечно, растущая эпидемия сахарного диабета (СД) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) как основной причины смертности больных СД, прежде всего типа 2 (СД 2). И если за последние 50 лет развития диабетологии частоту развития микрососудистых осложнений диабета - ретино- и нефропатию - удается постепенно снижать, то частоту макрососудистых осложнений пока снизить не жен был быть подтвержден документально. К перечню та- ких заболеваний могли быть отнесены: стабильная ишемическая болезнь сердца (перенесен- ный инфаркт миокарда более чем за 2 мес до включе- ния; стентирование или шунтирование 2 артерий и бо- лее или подтвержденный стеноз 50% и более 2 артерий или более); или окклюзия сонных артерий (перенесенный ишемиче- ский инсульт более чем за 2 мес до исследования); исследования (n=1527) 97,6% закончили исследо- вание (n=8078) исследования (n=1705) 97,4% закончили исследо- вание (n=7998) пациенты получали достаточно интенсивную сахаросни- жающую терапию, включая инсулинотерапию, но при этом добавление саксаглиптина позволяло снизить уро- вень HbA1с дополнительно на 0,3%. Конечно же, это гово- рит о высокой эффективности саксаглиптина (рис. 4). Кроме того, как показал анализ исследования, число больных, достигших уровня HbA1с<7%, было более высо- ким в группе пациентов, получавших саксаглиптин (36%), в сравнении с пациентами в группе плацебо (28%); рис. 5. удается. И во всем мире сейчас ведется целая серия крупно- масштабных рандомизированных клинических исследова- ний, которые направлены на то, чтобы оценить сердечно- сосудистую безопасность новых классов сахароснижаю- щих препаратов у больных СД 2. Это основная забота эндо- кринологов-диабетологов. SAVOR - одно из таких исследо- ваний, оно задумывалось как исследование, уточняющее сердечно-сосудистую безопасность препарата из группы ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (ДПП-4), а именно саксаглиптина, у больных СД 2. - Расскажите, пожалуйста, об этом исследовании. - SAVOR - это крупномасштабное исследование, возмож- но, самое масштабное из проводимых за последние годы в области диабетологии. Оно включало в себя почти 16,5 тыс. пациентов с СД 2 из 26 стран мира, в том числе Россию. Я являлась национальным координатором исследования SAVOR по России. Наша страна внесла весомый вклад в это исследование, набрав 900 пациентов в Москве, Санкт-Пе- тербурге, Новосибирске, Екатеринбурге, Казани и Саратове. Целью исследования было получение ответов на два ос- новных вопроса. Первый вопрос - является ли добавление препарата саксаглиптин к основной сахароснижающей терапии безопасным с точки зрения сердечно-сосудистых исходов (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефа- тальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) в сравнении с плацебо? Другими словами, по- влияет ли дополнение лечения этим препаратом на часто- ту развития сердечно-сосудистых событий. Если же будет доказана безопасность саксаглиптина, то вторая очень ам- бициозная задача была - определить, имеет ли саксаглип- тин преимущества в отношении сердечно-сосудистых ис- ходов по сравнению с плацебо, т.е. обладает ли саксаглиптин кардиопротективным эффектом у больных СД 2. - Кто был включен в исследование, каким был его дизайн? - В исследование были включены больные СД 2 с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) от 6,5 до 12% двух ка- тегорий. К первой категории относились пациенты в воз- расте старше 55 лет (мужчины) или старше 60 лет (женщи- ны), имеющие факторы риска (артериальная гипертония, дислипидемия, курение), однако в их анамнезе не было ука- заний на перенесенные сердечно-сосудистые события. Другая категория лиц, которая включалась в исследова- ние, - пациенты в возрасте старше 40 лет, но с уже уста- новленными ССЗ. При этом факт перенесенного ССЗ долили окклюзия периферических артерий (перемежающаяся хромота, плече-лодыжечный индекс менее 0,9, опера- ция реваскуляризации или ампутации). Всех набранных в исследование пациентов разделили на две группы примерно по 8 тыс. человек. Часть больных получали дополнительно к тому сахароснижающему лече- нию, которое было им прописано врачами, саксаглиптин, а другая часть получала плацебо. Конечно, ни врач, ни больной не знали, что они применяют - плацебо или ак- тивный препарат. Дизайн представлен на рис. 1. Две группы больных, одна из которых получала саксаг- липтин, а другая - плацебо, были очень сходны по обще- клиническим показателям: среднему возрасту (около 65 лет), соотношению женщин и мужчин, длительности диабета (около 10 лет), среднему HbA1c в начале исследова- ния (8%), по тем сердечно-сосудистым факторам, которые были критериями включения, и т.д. Также были сходны по- казатели функции почек у пациентов обеих групп: боль- шинство имели нормальную функцию почек или началь- ное снижение функции почек (84,4%). - Марина Владимировна, были какие-то требова- ния к лечению пациентов, включенных в исследо- вание? - Добавление саксаглиптина ни в коем случае не мешало ранее назначенной терапии. Врач назначал пациенту то, что считал нужным, вплоть до инсулина. Единственным исключением было применение терапии агонистами глю- кагоноподобного пептида или ингибиторами ДПП-4 в течение 6 мес, предшествующих включению. Большая часть пациентов - более 95% - исходно получали разные сахароснижающие препараты: метформин, инсулин, пре- параты сульфонилмочевины, тиазолидиндионы. Неболь- шое число пациентов были без какой-либо предшествую- щей терапии, и им был добавлен только саксаглиптин. Не- обходимо отметить, что большинство пациентов получали многофакторное лечение: статины были назначены почти 80% больных в обеих ветвях исследования, ацетилсалици- ловая кислота - по 75%, блокаторы ренин-ангиотензино- вой системы, такие как ингибиторы ангиотензинпревра- щающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензи- на, получали 83% больных в каждой группе. - Какова была продолжительность исследования? - Среднее время наблюдения составило 2,1 года. Изна- чально планировался более продолжительный период ис- Среднее время наблюдения - 2,1 года Scirica BM et al. N Engl J Med 2013. doi: 10.1056/NEJMoa1307684. следования - 5 лет, но оно закончилось раньше, поскольку критерием окончания исследования служило достижение определенного количества конечных точек, т.е. случив- шихся сердечно-сосудистых событий. Когда это количе- ство было достигнуто, исследование в обеих ветвях было завершено. Совокупное количество конечных точек было достигнуто быстрее, чем ожидалось, - через 2,1 года. При- чина быстрого наступления негативных событий кроется в тяжести набранных пациентов. - Какие результаты были получены в отношении кардиоваскулярной безопасности? - В отношении первичной конечной точки (частота сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфарк- та миокарда и нефатального мозгового инсульта) была до- казана абсолютная безопасность применения саксаглип- тина, поскольку частота этих событий в группе саксаглип- тина и группе плацебо совпадала на протяжении всего ис- следования (рис. 2). Это значит, что добавление сакса- глиптина к терапии больных СД 2 никак не ухудшило сер- дечно-сосудистый прогноз. Конечно же, с одной стороны, это всех удовлетворило, поскольку доказало, что этот пре- парат никоим образом не обладает какой-либо сердечно- сосудистой опасностью, кардиотоксичностью. Но, с дру- гой стороны, были надежды выявить наличие кардиопро- тективных эффектов саксаглиптина. Мы ожидали, что, воз- можно, частота сердечно-сосудистых событий на сакса- глиптине окажется меньшей, чем в группе плацебо, но это- го не произошло. Поэтому медицинский мир поделился на оптимистов и пессимистов. Оптимисты радуются совре- менному совершенно безопасному сахароснижающему препарату. А пессимистам недостает кардиопротективно- го эффекта этого лекарственного средства. Активно обсуждается еще одна неожиданная находка, об- наруженная в ходе исследования SAVOR: у пациентов, полу- чавших саксаглиптин, оказалась достоверно выше частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности - СН (не смертности, а только госпитализаций). Проанали- зировав эту подгруппу больных, исследователи пришли к выводу, что показатель частоты госпитализаций несколько выше у пациентов, которые уже имели достаточно тяжелые стадии СН до включения в исследование. Важно отметить, что это обстоятельство никаким образом не влияло на ча- стоту смертности от сердечно-сосудистых причин, в том числе от СН; среди случаев сердечно-сосудистой смерти не отмечалось дисбаланса по смертям из-за СН [44 (0,5%) и - Марина Владимировна, в прессе некоторое вре- мя назад были публикации, предполагающие воз- можную связь между применением ингибиторов ДПП-4 и развитием заболеваний поджелудочной железы (панкреатита, рака). Проводился ли анализ и в этом направлении? - Да, такая дискуссия имела место, и, конечно, исследо- ватели не могли обойти стороной эту тему. Я считаю, что исследование SAVOR поставило окончательную точку в этом обсуждении. Никакой дополнительной опасности развития острых, хронических или рецидивирующих пан- креатитов или рака поджелудочной железы при примене- нии саксаглиптина не выявлено. Частота панкреатитов не различалась в группе плацебо и группе саксаглиптина. А число случаев рака поджелудочной железы оказалось да- же меньше в группе саксаглиптина, правда, недостоверно. Можно сказать, этот вопрос закрыт. Нужно отметить, что другие параметры безопасности применения саксаглиптина также анализировались, и ни- каких дополнительных рисков со стороны крови, костной системы, кожи, нарушений печени и почек, возможных инфекций по сравнению с плацебо выявлено не было. - Повышается ли риск гипогликемий при добав- лении саксаглиптина к другой сахароснижающей терапии? - В группе саксаглиптина частота гипогликемий была чуть выше, чем в группе плацебо, но только у тех пациентов, кото- рые вместе с саксаглиптином получали либо препараты суль- фонилмочевины, либо инсулин. И это вполне понятно и объ- яснимо. Однако госпитализация вследствие гипогликемии была нечастой и сопоставимой между группами (табл. 2). - Пожалуйста, подведите основные итоги иссле- дования SAVOR. - В ходе данного крупного исследования были получены результаты по первичным и вторичным конечным точкам. Результаты позволяют сделать вывод о том, что препарат саксаглиптин доказанно является абсолютно безопасным с точки зрения сердечно-сосудистых событий. Он также яв- ляется безопасным с точки зрения развития патологий дру- гих органов и систем - панкреатитов, как острых, так и хронических, рака поджелудочной железы, заболеваний печени, костной системы и т.д. Саксаглиптин является эф- фективным препаратом, контролирующим уровень глике- мии и дающим дополнительные возможности в отноше- нии снижения гликемии в составе комбинированной тера- Рис. 2. SAVOR: первичная конечная точка по безопасности. Рис. 4. Динамика HbA1с в исследовании.