Antihistamines, anti-inflammatory and anti-allergic properties of desloratadine

Full Text

Гистамин и гистаминовые рецепторы Гистамин является ключевым медиатором в развитии ал- лергического ринита (АР) и крапивницы. Взаимодействуя с уникальной группой мембранных рецепторов, широко распространенных среди разных подтипов клеток, гиста- мин принимает участие в сложной двунаправленной пере- даче сигнала между цитокинами и воспалительными клет- ками или их предшественниками, облегчает миграцию клеток к области воспаления, стимулирует активность лимфоцитов, модулирует аспекты поведения эозинофи- лов, нейтрофилов и тучных клеток [1-4], а также является непосредственным генератором конечных симптомов ал- лергии, таких как насморк, чиханье, заложенность носа, назальный, глазной и кожный зуд, сыпь и гиперемия [5]. Действие гистамина опосредуют 4 специализированных широко распространенных рецептора (обозначаемые Н1, Н2, Н3 и Н4) [1]. Локальная концентрация гистамина и ос- новной тип активируемых гистаминовых рецепторов определяют тип вызываемого ими эффекторного ответа [6-8]. Большинство участвующих в воспалительных реак- циях клеток экспрессирует подтипы Н1, Н2 и Н4, причем ре- цептор Н1 играет основную роль в усилении провоспали- тельной активности клеток аллергического ответа и фун- даментальных для аллергической реакции эффекторных ответов; напротив, рецептор Н2, вероятно, подавляет вос- палительные и эффекторные функции; данные о роли ре- цептора Н4 в формировании иммунного ответа ограниче- ны. Рецептор Н1 представляет собой трансмембранный про- теин, принадлежащий семейству рецепторов, сопряжен- ных с G-белком (G-protein coupled receptor - GPCR). При активации GPCR, вызванной связыванием с ним специфи- ческого лиганда или агониста, происходит передача сиг- нала от внеклеточного к внутриклеточному окружению. Диссоциирующая при этом субъединица G-белка влияет на внутриклеточную передачу сигнала, которая осуществ- ляется при помощи разных посредников, таких как цикли- ческий аденозинмонофосфат, циклический гуанозинмо- нофосфат, кальций и ядерный фактор каппа В (NF-kB), по- всеместный фактор транскрипции, который, как пола- гают, играет важную роль в хемотаксисе иммунных клеток, образовании провоспалительных цитокинов, экспрессии клеточных адгезивных молекул, а также других аллергиче- ских и воспалительных состояний [1, 6, 8-11]. Классическая модель активации рецептора требует свя- зывания специфического лиганда или агониста. В ходе ис- следования поведения гистаминового рецептора удалось обнаружить, что он может проявлять и спонтанную, при- сущую ему активность («конститутивная активность»), не- зависящую от агониста. Спонтанно активируемый гиста- миновый рецептор взаимодействует со своей внутрикле- точной эффекторной системой посредством типичных интермедиатов и вызывает следующие далее по каскаду со- бытия даже без связывания с гистамином [13]. Концепция конститутивной активности привела к изменению класси- фикации лекарств, действующих на Н1-рецептор. Антигистамины, взаимодействующие с неактивной формой ре- цептора, можно считать «обратными агонистами», они стабилизируют поведение рецептора в неактивном со- стоянии и уменьшают популяцию рецепторов, проявляю- щих конститутивную активность [13-15]. Например, ре- цептор Н1 активирует NF-kB как конститутивным, так и за- висящим от агониста способом, и все клинически доступ- ные Н1-антигистаминные препараты (АГ) ингибируют конститутивную Н1-рецепторную генерацию NF-kB; обрат- ные Н2-агонисты или Н3-агонисты влияния не оказывают [13, 16]. Лиганды, не влияющие на базовые уровни рецеп- торной конститутивной активности, но воздействующие на связывание с агонистами, считаются в соответствии с такой схемой «нейтральными антагонистами». Важно по- нимать, что, поскольку АГ могут теоретически вести себя как обратные агонисты или нейтральные антагонисты, бо- лее правильно называть их Н1-антигистаминными, а не ан- тагонистами Н1-рецепторов [15]. Н1-гистаминовый рецептор в основном ассоциирован с модуляцией провоспалительной активности клеток аллергического воспаления. Подавление взаимодействия с ги- стамином является основной целью терапии АР и крапив- ницы Н1-антигистаминными препаратами II поколения (АГ II). АГ II эффективно облегчают симптомы заболева- ний, опосредуемых гистамином, при использовании в ре- комендованных дозах АГ II практически не оказывают не- желательного влияния на центральную нервную систему, не вызывают бессонницы и со значительно меньшей по сравнению с АГ I вероятностью приводят к другим антихо- линергическим проявлениям [8]. В настоящее время АГ II рекомендованы в качестве терапии 1-й очереди при АР и крапивнице [17-18]. Отдельные АГ II различаются по фармакологии и, воз- можно, способности подавлять действие провоспалитель- ных медиаторов, участвующих в развертывании аллерги- ческой реакции. Вероятно, некоторые противовоспали- тельные эффекты АГ требуют первоначального взаимо- действия с гистаминовым рецептором, другие не зависят от рецептора [13]. Эриус® (дезлоратадин): антигистаминное, противовоспалительное и противоаллергическое действие Эриус® (дезлоратадин), активный метаболит лоратади- на, представляет собой пероральный АГ II, эффективность которого доказана в рандомизированных, контролируе- мых клинических исследованиях, а профиль безопасности и переносимости такой же, что и у плацебо [19-25]. В ис- следованиях in vitro, на моделях животных, а также in vivo было продемонстрировано, что дезлоратадин, подобно та- ким АГ II, как левоцетиризин (активный энантиомер цети- ризина) и другие, не только демонстрирует мощный анта- гонизм Н1-рецепторов, но и ингибирует многие медиато- ры воспалительных процессов [12]. Дезлоратадин характеризуется высокой аффинностью и неконкурентным связыванием с рекомбинантным Н1-ре- цептором, демонстрируя в несколько десятков раз боль- шую активность, чем цетиризин, эбастин, фексофенадин и лоратадин. В ходе исследования определяли (по конечной точке) изменения в гистамининдуцированном повыше- нии содержания конечного продукта - внутриклеточного кальция [26]. После связывания дезлоратадина его диссо- циация от рецептора происходит медленно; через 6 ч не- связанным оказывается только 37% соединения, это позво- ляет предположить псевдонеобратимость и длительное действие [26]. Представляя собой АГ II, дезлоратадин демонстрирует обратный агонизм, снижая далее по каскаду передачу сиг- нала спонтанно активируемыми рецепторами. В одном ис- следовании обнаружено, что дезлоратадин эффективно подавлял передачу сигнала конститутивно активными Н1-рецепторами человека, ассоциированную с образова- нием NF-kB, и снижал базовую активность NF-kB в боль- шей степени, чем эквивалентные концентрации цетири- зина, фексофенадина, лоратадина или пириламина [27]. Кроме того, дезлоратадин проявлял большую по сравне- нию с лекарствами сравнения активность при блокирова- нии повышения содержания NF-kB после активации ре- цептора гистамином [27]. Эозинофилы, ключевые эффекторные клетки при ал- лергической реакции, рекрутируются из кровотока в область воспаления, где принимают участие в иммунных реакциях и выделяют множество ранее образованных ци- тотоксических катионных протеинов (главные протеины, катионные протеины, пероксидаза, протеины нейроток- синов). Кроме того, эозинофилы образуют цитокины, хе- мокины, лейкотриены и нейромодуляторы [28]. Дезлората- дин может влиять на хемоаттрактанты и предшественники эозинофилов, а также на их активацию и выживаемость. Дезлоратадин подавляет высвобождение RANTES (regula- ted upon activation, normal T-cell expressed and secreted - хемокин, экспрессируемый и секретируемый нормальны- ми Т-клетками при активации) - основного хемоаттрак- танта эозинофилов, моноцитов и Т-лимфоцитов. RANTES вызывает активацию эозинофилов и высвобождение ги- стамина из базофилов [27, 29]. В исследованиях дезлората- дин подавлял высвобождение RANTES эпителиальными клеточными линиями назальных полипов в ответ на сти- муляцию фактором некроза опухоли [30], а также секре- цию катионного протеина эозинофилов и активацию туч- ных клеток; это ингибирование приводило также к сниже- нию производства триптазы и лейкотриена С4 [31]. АГ облегчают симптомы АР и крапивницы, в основном конкурируя с гистамином за Н1-рецептор; но есть данные и о том, что они могут также ингибировать дегранулирова- ние тучных клеток и последующее высвобождение гиста- мина. После действия дезлоратадина тучные клетки и ба- зофилы человека демонстрируют снижение производства цитокинов, необходимых для воспалительной реакции [33-35]. В исследованиях было показано, что дезлоратадин влияет на адгезию активированных клеток аллергического воспаления к эндотелиальным и эпителиальным тканям. Дезлоратадин in vitro подавлял индуцированную гистами- ном экспрессию Р-селектина (принимающего участие в адгезии и миграции нейтрофилов и эозинофилов) и при- водил к снижению продукции интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8 и ИЛ-8 матричной РНК [36]. Назальные эпителиальные клетки, которые 24 ч инкубировали с дезлоратадином, по- казали значимо меньшую экспрессию межклеточных адге- зивных молекул-1 (принимающих участие в активации на- зальных эпителиальных клеток) после действия гистами- на [37]. В исследовании по оценке потенциального противовос- палительного действия дезлоратадина на человеческие эпидермальные клетки культуры кератиноцитов нормаль- ной кожи активировали интерфероном (ИФН)-γ в отсут- ствии или присутствии дезлоратадина и оценивали высво- бождение ими RANTES, CXCL8, CCL17/TARC и CSCL10. Кро- ме того, в течение 48 ч отслеживали способность суперна- танта кератиноцитов к аттрактации иммунных клеток. Дезлоратадин дозозависимо снижал миграцию клеток Т- хелперов (Th1 и Тh2) к ИФН-γ-стимулированным керати- ноцитам и подавлял конститутивное и ИФН-γ-индуциро- ванное выделение хемоаттрактантов человеческими ней- трофилами и эозинофилами. Наиболее значимое сниже- ние наблюдалось для RANTES-ассоциированного трафика эозинофилов. Необходимо отметить, что в этом исследо- вании концентрации дезлоратадина (1-100 мкМ), требуе- мые для ингибирования цитокинов, были значительно выше, чем достигаемые в плазме при терапевтической дозе 10 мг/день [38]. Холодовая крапивница: дозозависимость противовоспалительных и антигистаминных эффектов Хотя полученные in vitro результаты позволяют предпо- ложить, что дезлоратадин обладает противовоспалитель- ным действием, направленным против важных цитокинов, клиническая значимость этих результатов при стандарт- ных дозировках остается неясной. Многие отмечавшиеся противовоспалительные эффекты дезлоратадина наблю- даются в экспериментах при дозе выше терапевтической [10, 35, 38]. В проспективном рандомизированном двой- ном слепом перекрестном исследовании 30 пациентов с холодовой крапивницей (ХК), клинические проявления которой обусловлены высвобождением медиаторов из тучных клеток, отвечающих на действие холода, было из- учено действие Эриуса (дезлоратадина) в суточных дозах 5 или 10 мг. После провокации холодом проявления крапив- ницы регистрировали трехмерным цифровым сканирова- нием и теплографией; при этом измеряли критическую температуру и критическое время стимулирования. Высо- кая доза дезлоратадина значимо улучшала объективные признаки ХК и значимо снижала тяжесть связанных с ХК повреждений кожи по сравнению с дозой 5 мг, без каких- либо нежелательных явлений, связанных с безопасностью или переносимостью [24]. Эти результаты дают убедитель- ное основание предположить, что антигистаминные и противовоспалительные эффекты дезлоратадина клини- чески значимо усиливаются при повышении дозы и под- держивают текущие руководства, рекомендующие повы- шение дозы дезлоратадина при лечении ХК [24]. Заключение Гистаминовые рецепторы экспрессируются на базофи- лах, тучных клетках, нейтрофилах, эозинофилах, лимфо- цитах, макрофагах, эндотелиальных и эпителиальных, нервных клетках. Их стимулирование гистамином вызыва- ет основные симптомы аллергического ответа. Присут- ствие гистамина активирует популяцию гистаминовых ре- цепторов, и, вероятно, эта активация представляет собой непрерывный процесс, продолжающийся, пока присут- ствует гистамин. Более того, Н1-рецепторы могут демон- стрировать спонтанную, конститутивную передачу сигна- лов даже без стимуляции гистамином. Антагонисты Н1-ре- цепторов эффективно снижают симптомы аллергии и уменьшают конститутивную и гистаминстимулированную передачу сигнала рецептором. Эриус® (дезлоратадин), антагонист Н1-рецепторов II по- коления, активный метаболит лоратадина, доказал свою клиническую эффективность при лечении множества опосредуемых гистамином заболеваний, а его профиль безопасности и переносимости подобен плацебо. Он ха- рактеризуется самым длинным периодом полувыведения из всех АГ II и связывается с Н1-рецептором с высоким сродством, длительно сохраняет связь с рецептором, де- монстрирует неконкурентный антагонизм и обратный агонизм, а также эффективно уменьшает опосредуемые гистамином аллергические явления, связанные с АР и кра- пивницей. Дезлоратадин относится к неседативным АГ и не проявляет побочных эффектов, связанных с блокирова- нием мускариновых рецепторов. Полученные in vitro данные поддерживают представле- ние о противовоспалительных эффектах дезлоратадина на функции воспалительных клеток и высвобождение ме- диаторов. Собранная информация также позволяет пред- положить, что дезлоратадин может модулировать аспекты воспаления по другим механизмам, отличающимся от бло- кады Н1-гистаминового рецептора. ФГБУ ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России в тече- ние многих лет использует Эриус® (дезлоратадин) в повсе- дневной деятельности; сотрудники Института принимали участие в разных клинических исследованиях по изуче- нию эффективности Эриуса (дезлоратадина), имеют боль- шой опыт применения препарата в рутинной практике. Данные клинических исследований с высокодозным при- менением Эриуса (дезлоратадина), где повышение дозы до 10 и 20 мг/сут приводило к большей эффективности у лиц с хронической идиопатической крапивницей при сохра- нении профиля безопасности, свидетельствуют о целесо- образности проведения дополнительных исследований и последующем внесении изменений в инструкцию препа- рата, разрешающих использование более высоких доз. С момента регистрации препарата Эриус® (дезлората- дин) в России накоплен многолетний опыт клинического применения в ежедневной практике при лечении пациен- тов с АР и крапивницей, подтверждающий не только высо- кую эффективность препарата, но и хороший профиль безопасности как у взрослых, так и у детей старше 1 года.

About the authors

N. I Ilyina

Institute of Immunology

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 24, korp. 2

K. S Pavlova

Institute of Immunology

Email: ksenimedical@gmail.com
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 24, korp. 2

References

Supplementary files