Prioritety vybora antigipertenzivnogo preparata u patsientov s sochetannoy kardiopul'monal'noy patologiey i metabolicheskim sindromom

Full Text

В современной гипертензиологии для достижения целевого уровня артериального давления (АД) врач выбирает препарат из нескольких клиникофармакологических групп антигипертензивных ле- карственных средств. Общеизвестно, что лекарствен- ная минимизация позволяет избегать негативного фар- макокинетического и фармакодинамического взаимо- влияния, снижает риск нежелательных побочных реак- ций [1]. Именно поэтому в реальной клинической прак- тике особым пиететом, в частности при кардиальной полиморбидности, пользуются лекарственные средства, во-первых, способные приводить пациентов к це- левым показателям по нескольким гемодинамическим параметрам и, во-вторых, используемые по двум и бо- лее показаниям в соответствии с инструкциями к пре- парату и фактами доказательной медицины. α-Адреноблокаторы, центральные агонисты адренергических систем и прямые блокаторы ренина - ограничены единственным «кардиальным» показани- ем - артериальная гипертензия (АГ) [2]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина II назначаются в 116 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 10 | www.con-med.ru | лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН). Лидерами по количеству зарегистрированных показаний являются β-адреноблокаторы (β-АБ) и недигидропиридиновые антагонисты кальция. Представители этих групп помимо антигипертензивного эффек- та обладают отрицательным хронотропным действием, что позволяет применять их при синусовой тахикар- дии разного генеза и ишемической болезни сердца (ИБС); отрицательный батмотропный эффект нивели- рует экстрасистолию; отрицательный дромотропный - обеспечивает замедление атриовентрикулярного про- ведения, снижая частоту желудочковых сокращений при фибрилляции предсердий [3]. Несмотря на то что оба упомянутых класса препаратов обладают перечис- ленными фармакодинамическими достоинствами, трудно не заметить разительные отличия в частоте их назначения в реальной клинической практике в пользу β-АБ. Редкость назначения недигидропиридиновых антагонистов кальция связана прежде всего с противопоказанием к их применению при ХСН, в то время как до- минирующее положение β-АБ обеспечено блестящей доказательной базой и наличием показаний в инструк- циях в отношении лечения этого состояния. Таким образом, для пациентов, имеющих разные со- четания АГ с ИБС, ХСН, тахиформами, нарушения ритма, β-АБ выступают в качестве доминирующей альтернативы, что позволяет снизить риски полипрагмазии. Помимо АГ ключевыми звеньями патогенетической цепочки, ведущей пациента к сердечно-сосудистой ка- тастрофе, являются атерогенная дислипидемия и ги- пергликемия [4, 5]. Применение «ранних» неселективных β-АБ, сохраняющих высокую селективность к β2-адренорецепторам, вносит ятрогенный компонент в нарушение липидного и углеводного обменов. В метаанализе, включившем 94 492 пациента, показано, что применение β-АБ при АГ увеличивает риск развития сахарного диабета (СД) на 22% [6]. Результаты ме- таанализа (160 тыс. пациентов) показали, что применение β-АБ и диуретиков достоверно ассоциируется с более высоким риском развития СД, чем использование плацебо, а наименьший риск возникновения СД зафиксирован при применении ингибиторов ангио- тензинпревращающего фермента и блокаторов ре- цепторов ангиотензина [7]. Влияние β-АБ на углеводный обмен осуществляется посредством β2-адренорецепторов, через эти же рецепторы регулируются секреция инсулина и глюкагона, гликогенолиз в мускулатуре и синтез глюкозы в печени. Как следствие эти препараты увеличивают риск развития СД, а при его наличии ухудшают конт- роль гликемии и липидемии, несмотря на проводимую сахароснижающую терапию [8]. Метаболические осложнения фармакотерапии на- правили научный потенциал фармацевтики последних десятилетий на создание β-АБ с высоким профилем безопасности. Прорыв в увеличении афинности ксенобиотика к β1-адренорецепторам обеспечил небиволола гидрохлорид [9-11]. Оригинальный препарат небиволола гидрохлорид (Небилет®, производство компании «Берлин-Хеми/ А. Менарини», Герма- ния) представляет собой рацемическую смесь D-неби- волола и L-небиволола в соотношении 1:1. Конкурентную высокоселективную блокаду β1-адренорецепторов вызывает D-небиволол, имеющий связь с белками крови 98,1%. Нивелирование адренергических влияний обеспечивает гипотензивный эффект у пациентов с АГ как в покое, так и при физической нагрузке и стрессе [2]. В первых отечественных исследованиях по приме- нению небиволола с 1999 г. в основном изучались ос- новные эффекты препарата и его профиль безопасно- сти. Л.И.Ольбинская и соавт. показали сочетание высо- кой антигипертензивной активности с хорошей пере- носимостью и высоким профилем безопасности применения небиволола у пациентов с мягкой и умерен- ной АГ [12]. По гипотензивной эффективности 5 мг не- биволола соответствует 100 мг атенолола [13]. Высокая антигипертензивная эффективность препарата дока- зана в крупных клинических исследованиях. В 65 ис- следованиях, охвативших 2874 пациентов с сердечно- сосудистыми заболеваниями, получавших небиволол, была показана его несомненная эффективность в сред- нем у 70% больных. Антигипертензивный эффект на- ступает через 2-5 дней, стойкий антигипертензивный эффект проявляется через 2 нед лечения, стабильное действие - через 1-2 меc [2, 14]. Лечение небивололом пациентов с АГ сопровождалось улучшением регуля- торно-адаптивных возможностей организма, что про- явилось в уменьшении ширины диапазона синхрони- зации сердечного и дыхательного ритмов, увеличении длительности развития синхронизации на минималь- ной границе [15]. Антигипертензивный эффект и орга- нопротективное действие на органы-мишени получе- ны при изучении комбинации препарата Небилет® с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента зофеноприлом (Зокардис®) [16]. Комбинированная те- рапия эналаприлом и небивололом у больных c хрони- ческим пиелонефритом с нефрогенной АГ улучшила почечную гемодинамику и метаболизм оксида азота (NO) [17]. Инсулинорезистентность и вызванная ею компенса- торная гиперинсулинемия находится в основе патоге- неза АГ при метаболическом синдроме, задействуя не- сколько механизмов: повышение активности симпато- адреналовой системы и синтеза эндотелием вазокон- стрикторных биологически активных веществ (эндо- телин-1, тромбоксан А2) - и снижая секрецию таких мощных вазодилататоров, как простациклин и NO. L.van Bortel и соавт. проводилось полугодовое наблю- дение за пациентами с АГ, принимающими Небилет® в суточной дозе 2,5-10 мг [18]. Оценивали состояние ли- пидного спектра, микроциркуляцию, гемореологиче- ские характеристики до и после лечения методом конъюнктивальной биомикроскопии и с помощью ла- бораторных методов. Установлено корригирующее действие небиволола на исходно нарушенную микро- циркуляцию за счет преимущественного действия на сосудистое и капиллярное звено. Длительное примене- ние небиволола не сопряжено с отрицательным дей- ствием на липидный спектр плазмы, что особенно важ- но для профилактики появления ассоциированных с АГ клинических состояний, в частности, ИБС. Каждая составляющая «липидной триады» (гипертриглицери- демия, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и повышение фракции малых плотных частиц липопротеидов низкой плотности) представляет собой независимый фактор риска разви- тия ИБС, а наличие всех компонентов у пациентов да- же без СД увеличивает риск ИБС в 3-5 раз. Необходимо обеспечить метаболическую нейтральность базовых антиангинальных средств, особенно β-АБ, показания к которым общепризнаны при постинфарктном кардиосклерозе, стенокардии напряжения. Антиангиналь- ное действие β-АБ базируется на снижении потребности миокарда в кислороде на фоне медикаментозного урежения ритма и снижения сократимости [3]. О.И.Шушляпин и соавт. изучили комбинацию Небилет® + Кардиомагнил® + аторвастатин у пациен- тов с ИБС и дислипидемией. Атерогенные фракции хо- лестерина снизились, что было более достоверным при дислипопротеидемии IV типа по сравнению с дис- липопротеидемией IIА и IIБ типов [19]. При долгосроч- ном применении небиволол улучшает показатели угле- водного и липидного обмена, повышает чувствитель- ность тканей к инсулину, уменьшает инсулинорези- стентность, что очень важно у больных с метаболиче- ским синдромом и СД [20, 21]. Не выявлено негативного влияния небиволола на по- казатели липидного обмена и уровень гликемии натощак, более того, глюкозотолерантный тест пока- зал снижение уровня глюкозы сыворотки крови у па- циентов, принимавших Небилет®, с 7,0 до 5,55 ммоль/л, что подтверждает наличие у препарата особенных свойств, принципиально отличающих его от всех остальных β-АБ [22]. Данные Ю.В.Гаврилова и соавт. в сравнительном рандомизированном исследовании антиангинальной эффективности небиволола в средней дозе 7,5 мг и метопролола в средней дозе 175 мг/сут у больных со стабильной стенокардией напряжения показали увеличение продолжительности нагрузочной пробы до появления стенокардии и депрессии сегмента ST на электрокардиограмме, а также более эффективное уменьшение количества эпизодов «немой» ишемии миокарда на фоне приема небиволола по сравнению с метопрололом [23]. В сравнении с другими β-АБ антиишемическое действие небиволола дополнено уникальным свойством его левовращающего энан- тиомера RSSS-небиволола (L-небиволол). L-небиво- лол проявляет свойства мягкого вазодилататора за счет модуляции синтеза NO эндотелием сосудов с участием L-аргинина. Эндогенный NO, выделяемый эндотелием, является универсальным фактором-ре- гулятором, вызывающим релаксацию сосудистой гладкомышечной стенки, ингибирующим адгезию и агрегацию тромбоцитов, тормозящим пролифера- цию гладкомышечных клеток, оказывающим цито- протекторное действие [24, 25]. При приеме небиво- лола внутрь происходит увеличение концентрации NO в плазме крови и улучшается вазодилатирующая функция эндотелия. Совершенствование вазодилати- рующей функции эндотелия на фоне небиволола, по- вышение уровня нитратов/нитритов в плазме крови, нормализация показателей кислородтранспортной функции крови оптимизируют лечение как ИБС, так и АГ, причем не только на ранних стадиях заболева- ния, но и при АГ 3-й степени [26, 27]. Применение препарата Небилет® у больных АГ 2-й степени улуч- шало кислородное обеспечение тканей (увеличивал- ся pO2, нормализовался р50, уменьшалось рСO2). У пациентов с АГ 3-й степени под влиянием небиволо- ла уменьшались проявления гипоксии (увеличива- лось р50, уменьшалось рСO2). Положительное влия- ние препарата на кислородтранспортную функцию крови объясняется увеличением синтеза NO, кото- рый может изменять сродство гемоглобина к кисло- роду. Высокая селективность и способность оптими- зировать вазодилатацию обеспечивают особый ста- тус препарата Небилет® при лечении стенокардии у мужчин в связи с отсутствием типичного для многих препаратов этой группы отрицательного влияния на эректильную функцию [28]. Наличие метаболического синдрома в значитель- ной степени повышает риск сердечно-сосудистых осложнений, в частности риск развития ишемическо- го инсульта увеличивается в 1,5-2 раза (в 1,9 у мужчин и 1,52 у женщин) [29], риск развития ИБС - в 3 раза [30]. Такие факты обязывают врача индивидуализиро- вать выбор лекарственного средства у пациентов с уже имеющейся кардиальной патологией и метаболиче- ским синдромом. Ниже представлен клинико-фармакологический разбор тактики кардиотропной фармакотерапии у па- циента с сочетанной патологией. Больной К., 59 лет, доставлен в приемное отделе- ние стационара с жалобами на сильные головные боли в затылочной области пульсирующего характера, со- провождающиеся тошнотой, однократной рвотой, одышкой с затрудненным выдохом, учащенным серд- цебиением, головокружением. Объективно: состояние средней тяжести. Больной не- сколько возбужден, испуган. Кожные покровы чистые, повышенной влажности, отмечается гиперемия лица и шеи. В легких распространенные сухие экспираторные хрипы. Пульс - симметричный, напряжен, частый - 94 уд/мин; АД на правой руке - 195/100 мм рт. ст., на левой - 200/100 мм рт. ст. Границы сердца - левая - на 1,5 см кнаружи от левой срединно-ключич- ной линии. Сердечные тоны звучные, ритмичные, ак- цент II тона на аорте. Частота сердечных сокращений (ЧСС) - 96 уд/мин. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Симптом Пастернацкого отри- цательный c обеих сторон. Отеков нижних конечно- стей нет. В процессе сбора анамнеза выяснилось, что пациент более 10 лет наблюдается в поликлинике по месту жи- тельства по поводу АГ, а также, с его слов, «болезни сердца и бронхов». Курит до 10-13 сигарет в день. Пять лет назад обследовался в стационаре, периодически направлялся на консультации к специалистам краевой поликлиники, заключений консультантов, выписок с собой нет. Препараты принимает нерегулярно, в по- следние недели эпизодически лизиноприл, индапамид, ингаляции сальбутамола. За 3 дня до ухудшения со- стояния по совету приехавшего в гости родственника начал принимать 2 раза в сутки метопролол. Ночью проснулся от чувства нехватки воздуха с затруднением выдоха, далее в течение дня более 5-6 раз использовал ингалятор с нестойким положительным эффектом, в день вызова бригады скорой помощи усугубилась одышка, повысилось АД. В приемном покое в связи с повышенным АД, тахи- кардией и признаками бронхообструкции терапевтом назначен верапамил внутривенно, после инъекции усилились головокружение и слабость, появились бра- дикардия, отмечалось снижение АД до 60/40 мм рт ст. По данным электрокардиографического исследования верифицирована атриовентрикулярная блокада 2-й степени, пациент переведен в отделение интенсив- ной терапии, где проведена синдромальная терапия с положительным эффектом, гемодинамика стабилизи- ровалась на целевых значениях. Пациент переведен в кардиологическое отделение. Консультирован пульмо- нологом, кардиологом, проведено клинико-лабора- торное и инструментальное дообследование, верифи- цирован диагноз: гипертоническая болезнь III стадии. Риск 4. ИБС: стенокардия напряжения II функциональ- ного класса. Хроническая обструктивная болезнь лег- ких (ХОБЛ) средней степени тяжести, фаза обостре- ния. Дислипидемия. Ожирение 2-й степени. При выписке рекомендованы гипотиазид 12,5 мг/сут, комбинированный препарат амлодипина и периндо- прила (10/8 мг), небиволол (Небилет®) 5 мг/сут. Анализ клинико-фармакологических аспектов ведения пациента на разных этапах оказания помо- щи выявляет достаточно типичные ситуации. На догос- питальном этапе пациент имел низкую привержен- ность лечению и недостаточную осведомленность об опасности применения лекарственных средств вне вра- чебного назначения, что привело к приему противопо- казанного ему из-за бронхообструктивного синдрома метопролола. Последствиями приема метопролола ста- ли усугубление бронхообструкции, дальнейший само- стоятельный прием симпатомиметика сальбутамола «по требованию» превысил допустимую инструкцией кратность и вызвал гипертонический криз и тахикар- дию. Повышение АД и суправентрикулярные тахикар- дии у пациентов с бронхообструктивным синдромом купируются традиционно не β-АБ, а недигидропиридиновым антагонистом кальция, и с этой точки зрения тактика была верна. Однако недоучет негативного взаи- модействия метопролола, принятого пациентом до гос- питализации в стационар, и введенного в приемном отделении верапамила привел к резкому усилению фар- макодинамического взаимовлияния этих препаратов. Синергизм метопролола и верапамила в отношении хронотропного, инотропного и дромотропного эф- фектов вызвал выраженную брадикардию, гипотензию и атриовентрикулярная блокаду. При выписке обраща- ет на себя внимание отсутствие детализации диагноза ХОБЛ и дислипидемии, отсутствие назначения стати- нов и препаратов, снижающих табачную зависимость. С учетом метаболических нарушений замена гипотиа- зида на индапамид является оптимальной. При появле- нии отечного синдрома приоритетом будет пользо- ваться торасемид, так как он в отличие от индапамида имеет в инструкции показание «отечный синдром» и является наиболее метаболически нейтральным диуре- тиком. В отношении метаболической нейтральности β-АБ именно Небилет® является доминирующей альтернативой в фармакотерапии кардиальной патологии. Фармакодинамика небиволола позволяет использовать его у разных категорий больных при АГ, ИБС, ХСН [31-34]. Особые свойства препарата Небилет® отли- чают его от других представителей своего класса и об- условливают хороший уровень ответа пациентов на те- рапию препаратом с одновременно более низкой ча- стотой и выраженностью побочных явлений [35]. Позитивный эффект высокой афинности к β1-адренорецепторам опосредует не только метаболическую нейтральность небиволола, но и минимизацию рисков других нежелательных явлений, связанных с блокадой β2-адренорецепторов, в частности, локализующихся на гладкомышечных клетках бронхов. Это крайне важно, так как ХОБЛ в экономически развитых странах прочно зани- мают 3-4-е место в ряду причин смерти, уступая толь- ко сердечно-сосудистым и онкологическим заболева- ниям [36-38]. Влияет ли наличие ХОБЛ на тактику выбора кардио- тропных лекарственных средств? В клинических реко- мендациях «Глобальная стратегия диагностики, лече- ния и профилактики хронической обструктивной бо- лезни легких» (пересмотр 2011 г.) подчеркивается, что лечение ИБС и АГ у пациентов с ХОБЛ должно прово- диться в соответствии со стандартными рекомендация- ми, поскольку нет данных о том, что эти заболевания следует лечить иначе при наличии ХОБЛ [39]. Большинству пациентов с ИБС показаны β-АБ как для лечения стабильной стенокардии, так и после инфаркта мио- карда. Терапия селективными β1-АБ характеризуется высоким профилем безопасности, польза от назначе- ния селективных β1-АБ при ИБС значительно больше, чем связанный с лечением потенциальный риск, даже у пациентов с тяжелой ХОБЛ [39]. Следовательно, неби- волол, обладая наибольшей аффинностью к β1-адренорецепторам, в описанном нами клиническом случае яв- ляется оптимальным β-АБ. Более чем у 1/2 больных ХОБЛ течение заболевания осложняется развитием хронического легочного сердца [40, 41], нарушениями ритма [42-44]. У многих пациентов, аналогично наше- му клиническому случаю, ХОБЛ сопровождается тахи- кардией в ответ на гипоксию и ятрогенное влияние, связанное с приемом подавляющего большинства бронхолитиков. В разделе «Фармакодинамика» в ин- струкции к препарату Небилет® указано антиаритмиче- ское действие, связанное с подавлением патологиче- ского автоматизма и замедлением атриовентрикуляр- ной проводимости [2] без упоминания о нарушении ритма в качестве показания. В связи с этим представ- ляют интерес соответствующие исследовательские ра- боты Т.Е.Морозовой и Е.Р.Латыйповой [45], в которых изучены характер и частота нарушений сердечного ритма и проводимости у больных с хроническим ле- гочным сердцем в зависимости от клинико-функцио- нального класса заболевания, а также эффективность небиволола у больных с экстрасистолией и мерцательной аритмией (фибрилляцией предсердий). В указан- ной работе не выявлены ухудшения пиковой скорости выдоха, показана клиническая эффективность приме- нения небиволола у больных с экстрасистолией и мер- цательной аритмией. С этими данными согласуются ре- зультаты сравнительного рандомизированного изуче- ния дисперсии зубца Р - неинвазивного электрокар- диографического предиктора фибрилляции предсер- дий, нормализация которого уменьшает риск развития данного нарушения ритма. Проводилось сравнение эф- фектов небиволола и атенолола на длительность и дис- персию зубца Р у пациентов с мягкой и умеренной АГ, которые получали либо 5 мг небиволола, либо 50 мг атенолола в сутки в течение 1 мес, что привело к сниже- нию дисперсии зубца Р в обеих группах [46]. У пациен- та, описанного в нашем клиническом случае, препарат Небилет® в соответствии с описанной фармакодинами- кой должен нивелировать учащение ритма, снизить по- требность миокарда в кислороде и способствовать ва- зодилатации коронарных артерий за счет влияния на синтез NO с участием L-аргинина, что особенно важно с учетом верифицированной в стационаре стенокар- дии напряжения. Целевая ЧСС для таких пациентов 55-60 уд/мин, при необходимости для усиления отри- цательного хронотропного эффекта возможно под- ключение ивабрадина. Таким образом, применение селективного β-АБ небиволола у пациентов с сочетанной кардиопульмональной патологией (АГ, ИБС, ХОБЛ) является позитив- ным как в отношении эффективности и снижения рис- ка полипрагмазии, так и в отношении метаболической нейтральности, что крайне важно в реальной клиниче- ской практике врачей разных специальностей, все ча- ще курирующих пациентов, имеющих нарушения уг- леводного обмена и дислипидемии.

About the authors

A. I Ponomareva

O. G Kompaniets

V. V Makukhin

G. S Ivanchura

G. A Agafonova

N. V Bosak

References

Supplementary files