Diuretics in the treatment of arterial hypertension: the role of torasemide

Full Text

Введение Широкое распространение в клинической практике для лечения артериальной гипертензии (АГ) имеют диуретические лекарственные средства. Согласно современным клиническим рекомендациям они входят в число 5 основных классов антигипертензивных препаратов (АГП) как для монотерапии, так и для комбинированного лечения. К настоящему времени накоплена большая доказательная база, свидетельствующая об их эффективности и положительном влиянии на прогноз у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, что позволило включить их наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА), b-адреноблокаторами (b-АБ) и блокаторами кальциевых каналов в препараты 1-й линии терапии АГ [1, 2]. В американских рекомендациях они также остаются препаратами приоритетного назначения для контроля артериального давления у всех пациентов, при условии что у больных нет клинических ситуаций или состояний для преимущественного назначения каких-либо других АГП [3, 4]. В Российской Федерации, как показало фармакоэпидемиологическое исследование Пифагор IV по оценке приверженности российских врачей разным классам АГП в 2013 г., диуретики по частоте назначения занимают 2-е место после ИАПФ, и их назначают 73,2% врачей [5]. Диуретики представлены достаточно большим количеством препаратов, которые различаются между собой по физико-химическим свойствам, механизмам действия, силе и продолжительности влияния на мочеобразование и прочим характеристикам. Наибольшее распространение в широкой клинической практике имеют тиазидные (тиазидоподобные) и петлевые диуретики (табл. 1). Общим для всех диуретических препаратов является то, что они, увеличивая диурез, уменьшают объем циркулирующей крови, соответственно, ее венозный возврат к сердцу и нагрузку на миокард, снижают застойные явления в легких. Тиазиды, кроме того, непосредственно расслабляют стенку сосудов: изменяются обменные процессы в клеточных мембранах артериол, в частности, уменьшается концентрация ионов натрия, что приводит к снижению набухания и периферического сопротивления сосудов. Под влиянием тиазидов меняется реактивность сосудистой системы, уменьшаются прессорные реакции на сосудосуживающие вещества (адреналин и др.) и усиливается депрессорная реакция на ганглиоблокирующие средства. Тиазидные (тиазидоподобные) диуретики Тиазидные диуретики (гидрохлоротиазид - ГХТ, хлорталидон, индапамид) оказывают выраженный антигипертензивный эффект, сопоставимый с ИАПФ, БРА, антагонистами кальция и b-АБ. Наибольшее распространение в нашей стране из тиазидных (или тиазидоподобных) диуретиков получили ГХТ и индапамид, которые используются как в монотерапии, так и в комбинациях с АГП других классов. Основным местом действия тиазидных и тиазидоподобных диуретиков является начальный отдел дистального извитого канальца, где они снижают реабсорбцию ионов натрия. Проксимальный отдел извитых канальцев рассматривается как дополнительное место действия, где тиазидные диуретики блокируют карбоангидразу, что приводит к усилению выведения с мочой ионов калия (в дистальных канальцах ионы натрия обмениваются на ионы калия), гидрокарбонатов и фосфатов. Кроме того, тиазидные диуретики повышают выведение ионов магния, задерживают в организме ионы кальция и выведение уратов. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики отличает более слабый диуретический эффект в сравнении с петлевыми диуретиками (фуросемид, этакриновая кислота, торасемид), диуретический эффект которых связан с угнетением реабсорбции ионов натрия и хлора на всем протяжении петли Генле, особенно в восходящем ее отделе. Индапамид в отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков обладает прямым сосудорасширяющим действием. Вазодилатирующее действие индапамида обусловлено блокадой кальциевых каналов, стимуляцией синтеза простациклина и простагландина Е2, обладающих вазодилатирующими свойствами, и активацией калиевых каналов [6]. Продолжительность антигипертензивной эффективности индапамида пролонгированного высвобождения более 24 ч. Антигипертензивная эффективность индапамида пролонгированного высвобождения, его органопротективные свойства и способность снижать показатели смертности продемонстрированы в большом количестве исследований, в частности таких как LIVE [7], NESTOR [8], HYVET [9]. Индапамид пролонгированного высвобождения обладает метаболической нейтральностью, в том числе у пациентов с СД [10-12], а также в отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков достоверно реже вызывает снижение уровня калия в крови и практически не влияет на уровень мочевой кислоты [13]. Хлорталидон используется в клинической практике с 1960-х годов и является одним из первых диуретиков, антигипертензивная эффективность которых была продемонстрирована в клинических исследованиях, таких как HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program, 10 940 пациентов) [14], MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial, 12 866 пациентов) [15], SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program, 4 736 пациентов) [16], а также наиболее крупном исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack, 33 357 пациентов, 2002 г.) [17]. Хлорталидон обладает фармакологическими особенностями, которые отличают его от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. В частности, по сравнению с ГХТ он обладает более продолжительным периодом полувыведения (около 40 и 6-9 ч соответственно) и более выраженным антигипертензивным эффектом, в 1,5-2 раза выше, чем у ГХТ [18]. В настоящий момент благодаря большой доказательной базе по влиянию на прогноз хлорталидон включен в ряд зарубежных рекомендаций по лечению АГ и ему отдается предпочтение перед ГХТ [19-21]. В России хлорталидон используется очень ограниченно и в клинической практике на сегодняшний день представлен только в виде комбинированного препарата в сочетании с БРА азилсартаном. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики являются препаратами первого ряда для лечения АГ у пожилых пациентов. Важным аспектом их действия становится способность замедлять процессы развития и прогрессирования деменции у пожилых больных [22], снижать частоту осложнений и смертность в пожилом возрасте [23]. Важным и очевидным преимуществом диуретиков при терапии АГ становится их относительно низкая стоимость, о чем свидетельствует ряд фармакоэкономических исследований [24]. Важный аспект фармакотерапии - ее безопасность. При длительном приеме тиазидных и тиазидоподобных диуретиков в первую очередь следует помнить о риске таких побочных эффектов, как гипокалиемия (опасность желудочковых аритмий и внезапной смерти), нарушение толерантности к глюкозе, гиперурикемия, ухудшение липидного профиля. Диуретическое и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у лиц с почечной недостаточностью (сывороточный уровень креатинина более 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для терапии больных АГ с нарушенной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). Следует также учитывать возможные лекарственные взаимодействия диуретиков с другими препаратами, часто применяемыми в клинической практике, что требует особого внимания к вопросам контроля безопасности при проведении фармакотерапии (табл. 2). Существенным недостатком длительной терапии диуретиками может стать и компенсаторная активация симпато-адреналовой системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Исходя из этого, для долгосрочной терапии больных АГ следует отдавать предпочтение низким дозам диуретиков в комбинации с другими АГП, в частности b-АБ, ИАПФ или БРА. Петлевые диуретики В начале 1960-х годов в клиническую практику вошли петлевые диуретики - фуросемид, а затем этакриновая кислота, получившие свое название по месту приложения действия - на протяжении толстой части восходящего колена петли Генле. Фуросемид и этакриновая кислота вызывают более выраженный, чем тиазидные диуретики, мочегонный эффект, однако он более кратковременный. Наиболее широкое применение они нашли в лечении отечного синдрома при разных заболеваниях, особенно хронической сердечной недостаточности [23, 26]. В терапии АГ недостатком традиционных петлевых диуретиков становится и так называемый «феномен рикошета», который обусловлен целым рядом внутри- и внепочечных механизмов поддержания водно-электролитного баланса в условиях недостаточного поступления натрия хлорида в организм и в дальнейшем способствует активации РААС. Выраженная экскреция ионов натрия (мочегонное действие короткодействующих петлевых диуретиков), происходящая в течение нескольких часов в сутки, компенсируется значительной задержкой ионов натрия по окончании их мочегонного действия (т.е. на протяжении большей части суток). «Феномен рикошета» является объяснением того факта, что при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики (фуросемид) обычно не увеличивают суточную экскрецию ионов натрия и не оказывают существенного антигипертензивного действия. При АГ использование традиционных петлевых диуретиков может быть оправданным лишь в терапии больных с рефрактерной, или устойчивой к терапии, АГ, число которых по результатам ряда исследований достигает 8% в популяции [27]. Как свидетельствуют исследования, у таких пациентов устойчивость к лечению отчасти может быть обусловлена отсутствием или недостаточным использованием диуретиков, а также достаточно часто в основе развития устойчивости к терапии лежит увеличение внутрисосудистого объема [28]. Фармакологические свойства торасемида В 1990-е годы в клинической практике появился новый петлевой диуретик - торасемид [29]. Это препарат, который, будучи петлевым диуретиком, обладает также рядом особенностей, принципиально отличающим его от других петлевых диуретиков. Как петлевой диуретик он тормозит реабсорбцию ионов натрия (натрийуретический эффект) и воды в восходящей части петли Генле, что приводит к уменьшению объема циркулирующей крови. Натрийуретический эффект торасемида обусловлен ингибированием системы Na+, 2Cl-, K+-котранспорта, что продемонстрировано в экспериментальном исследовании [30]. Однако снижение объема циркулирующей крови не рассматривается в настоящее время в качестве основного механизма антигипертензивного действия торасемида. При этом более значимы другие, описываемые ниже, механизмы. Так, важное отличие торасемида - его способность снижать активность РААС, что кардинально отличает его от всех других диуретиков, применяемых при АГ, которые, наоборот, ее активируют. Это свойство торасемида объясняется его антагонизмом к рецепторам ангиотензина II. В итоге торасемид оказывает вазодилатирующий эффект и устраняет ангиоспазм, вызванный ангиотензином ІІ, снижает продукцию альдостерона, индуцированную ангиотензином II, что приводит к замедлению процесса фиброза миокарда и сосудистой стенки. Дополнительный вазодилатирующий эффект торасемида связан и с влиянием на натрий-кальциевый насос в клетках гладкой мускулатуры и уменьшением содержания ионов кальция в гладкомышечных клетках сосудистой стенки [31, 32]. Наличие подобного комплексного механизма антигипертензивного действия торасемида позволяет использовать препарат у разных категорий лиц с АГ - при объемзависимой АГ, избыточной активации РААС, повышении общего периферического сопротивления на фоне вазоспазма. Дополнительными преимуществами обладает пролонгированная форма торасемида, которая по сравнению с обычной формой препарата обеспечивает более постепенное высвобождение активного вещества, тем самым снижая колебания концентрации препарата в крови. Лекарственное вещество высвобождается более длительно, благодаря этому диурез начинается примерно через час после приема препарата, достигая максимума через 3-6 ч, длится эффект от 8 до 10 ч. Торасемид с замедленным высвобождением при долгосрочном применении не вызывает изменений уровня калия крови, не оказывает заметного влияния на уровень кальция и магния, показатели гликемического и липидного профиля [33]. Препарат замедленного высвобождения не взаимодействует с антикоагулянтами (варфарином, фенпрокумоном), сердечными гликозидами или органическими нитратами, b-АБ, ИАПФ, БРА, блокаторами кальциевых каналов и спиронолактоном. Следует отметить, что одновременное применение с диуретиками ИАПФ, и особенно антагонистов минералокортикоидных рецепторов, предотвращает развитие электролитных нарушений в подавляющем большинстве случаев. Пролонгированная форма торасемида рекомендуется при отечном синдроме вследствие хронической сердечной недостаточности, заболеваний почек и печени; при АГ - в качестве монотерапии или комбинации с другими гипотензивными препаратами [34]. Опыт клинического применения торасемида Опыт применения свидетельствует о том, что торасемид, в том числе препарат Бритомар как петлевой диуретик, имеет очень большую доказательную базу не только у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с отечным синдромом [35-40], но и у больных АГ [33, 40-42]. Большое количество исследований, свидетельствующих об антигипертензивной эффективности торасемида, было проведено еще в 1990-х годах [40, 43, 44]. В рандомизированных клинических исследованиях убедительно доказаны эффективность и безопасность торасемида в долгосрочной фармакотерапии разных категорий пациентов с АГ. Важным свойством торасемида является его способность не изменять физиологический циркадный ритм изменения АД. При этом длительность антигипертензивного эффекта позволяет применять его 1-2 раза в сутки. Пролонгированное высвобождение торасемида характеризуется медленным началом и более высокой длительностью действия по сравнению с лекарственной формой немедленного высвобождения, не приводит к развитию императивных позывов к мочеиспусканию [42]. Торасемид у больных АГ в отличие от ГХТ является метаболически нейтральным препаратом. Так, у 3074 лиц с АГ применение торасемида в дозах 5-10 мг/сут в течение 6 мес не приводило к изменению уровня глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности и калия. Авторы делают вывод о том, что для торасемида не характерно вызывать у пациентов с АГ такие метаболические нарушения, как гипергликемия, гиперурекимия, гиперлипидемия, гипокалиемия [45]. Это делает возможным использование торасемида у пациентов с АГ и сопутствующими сахарным диабетом (в стадии компенсации), гиперурикемией (но не подагрой), гиперлипидемиями под контролем соответствующих показателей в плазме крови. Как и для других петлевых диуретиков, для торасемида характерна ототоксичность, которая наиболее часто развивается при применении высоких доз торасемида (более 200 мг/сут), которые у пациентов с АГ не используются [41]. В настоящее время продолжают изучаться плейотропные эффекты торасемида, в частности, имеются данные о способности торасемида уменьшать выраженность фиброза миокарда, что может позволить шире использовать препарат в клинической практике [37, 38, 46]. Заключение Таким образом, диуретические лекарственные средства широко распространены в клинической практике для терапии АГ. Они представлены достаточно большим количеством препаратов, которые различаются между собой по физико-химическим свойствам, механизмам действия, силе и продолжительности влияния на мочеобразование и прочим характеристикам. Наибольшее распространение в широкой клинической практике имеют тиазидные (тиазидоподобные) и петлевые диуретики. Из петлевых диуретиков для долгосрочной фармакотерапии АГ препаратом выбора может быть торасемид, препарат, который, будучи петлевым диуретиком, обладает также рядом особенностей, принципиально отличающим его от других петлевых диуретиков, - влиянием на активность РААС и дополнительным вазодилатирующим эффектом. Важными преимуществами обладает пролонгированная форма препарата, обеспечивающая более долгосрочный эффект и обладающая хорошим профилем безопасности. СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ Морозова Татьяна Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической фармакологии и фармакотерапии ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им И.М.Сеченова. E-mail: temorozova@gmail.com Юдина Ирина Юрьевна - канд. мед. наук, ассистент каф. ГБОУ ВПО Первый МГМУ им И.М.Сеченова

About the authors

T. E Morozova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: temorozova@gmail.com
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

I. Yu Yudina

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files