Диуретики в лечении артериальной гипертензии: место торасемида

Полный текст

Введение Широкое распространение в клинической практике для лечения артериальной гипертензии (АГ) имеют диуретические лекарственные средства. Согласно современным клиническим рекомендациям они входят в число 5 основных классов антигипертензивных препаратов (АГП) как для монотерапии, так и для комбинированного лечения. К настоящему времени накоплена большая доказательная база, свидетельствующая об их эффективности и положительном влиянии на прогноз у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, что позволило включить их наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА), b-адреноблокаторами (b-АБ) и блокаторами кальциевых каналов в препараты 1-й линии терапии АГ [1, 2]. В американских рекомендациях они также остаются препаратами приоритетного назначения для контроля артериального давления у всех пациентов, при условии что у больных нет клинических ситуаций или состояний для преимущественного назначения каких-либо других АГП [3, 4]. В Российской Федерации, как показало фармакоэпидемиологическое исследование Пифагор IV по оценке приверженности российских врачей разным классам АГП в 2013 г., диуретики по частоте назначения занимают 2-е место после ИАПФ, и их назначают 73,2% врачей [5]. Диуретики представлены достаточно большим количеством препаратов, которые различаются между собой по физико-химическим свойствам, механизмам действия, силе и продолжительности влияния на мочеобразование и прочим характеристикам. Наибольшее распространение в широкой клинической практике имеют тиазидные (тиазидоподобные) и петлевые диуретики (табл. 1). Общим для всех диуретических препаратов является то, что они, увеличивая диурез, уменьшают объем циркулирующей крови, соответственно, ее венозный возврат к сердцу и нагрузку на миокард, снижают застойные явления в легких. Тиазиды, кроме того, непосредственно расслабляют стенку сосудов: изменяются обменные процессы в клеточных мембранах артериол, в частности, уменьшается концентрация ионов натрия, что приводит к снижению набухания и периферического сопротивления сосудов. Под влиянием тиазидов меняется реактивность сосудистой системы, уменьшаются прессорные реакции на сосудосуживающие вещества (адреналин и др.) и усиливается депрессорная реакция на ганглиоблокирующие средства. Тиазидные (тиазидоподобные) диуретики Тиазидные диуретики (гидрохлоротиазид - ГХТ, хлорталидон, индапамид) оказывают выраженный антигипертензивный эффект, сопоставимый с ИАПФ, БРА, антагонистами кальция и b-АБ. Наибольшее распространение в нашей стране из тиазидных (или тиазидоподобных) диуретиков получили ГХТ и индапамид, которые используются как в монотерапии, так и в комбинациях с АГП других классов. Основным местом действия тиазидных и тиазидоподобных диуретиков является начальный отдел дистального извитого канальца, где они снижают реабсорбцию ионов натрия. Проксимальный отдел извитых канальцев рассматривается как дополнительное место действия, где тиазидные диуретики блокируют карбоангидразу, что приводит к усилению выведения с мочой ионов калия (в дистальных канальцах ионы натрия обмениваются на ионы калия), гидрокарбонатов и фосфатов. Кроме того, тиазидные диуретики повышают выведение ионов магния, задерживают в организме ионы кальция и выведение уратов. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики отличает более слабый диуретический эффект в сравнении с петлевыми диуретиками (фуросемид, этакриновая кислота, торасемид), диуретический эффект которых связан с угнетением реабсорбции ионов натрия и хлора на всем протяжении петли Генле, особенно в восходящем ее отделе. Индапамид в отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков обладает прямым сосудорасширяющим действием. Вазодилатирующее действие индапамида обусловлено блокадой кальциевых каналов, стимуляцией синтеза простациклина и простагландина Е2, обладающих вазодилатирующими свойствами, и активацией калиевых каналов [6]. Продолжительность антигипертензивной эффективности индапамида пролонгированного высвобождения более 24 ч. Антигипертензивная эффективность индапамида пролонгированного высвобождения, его органопротективные свойства и способность снижать показатели смертности продемонстрированы в большом количестве исследований, в частности таких как LIVE [7], NESTOR [8], HYVET [9]. Индапамид пролонгированного высвобождения обладает метаболической нейтральностью, в том числе у пациентов с СД [10-12], а также в отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков достоверно реже вызывает снижение уровня калия в крови и практически не влияет на уровень мочевой кислоты [13]. Хлорталидон используется в клинической практике с 1960-х годов и является одним из первых диуретиков, антигипертензивная эффективность которых была продемонстрирована в клинических исследованиях, таких как HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program, 10 940 пациентов) [14], MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial, 12 866 пациентов) [15], SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program, 4 736 пациентов) [16], а также наиболее крупном исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack, 33 357 пациентов, 2002 г.) [17]. Хлорталидон обладает фармакологическими особенностями, которые отличают его от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. В частности, по сравнению с ГХТ он обладает более продолжительным периодом полувыведения (около 40 и 6-9 ч соответственно) и более выраженным антигипертензивным эффектом, в 1,5-2 раза выше, чем у ГХТ [18]. В настоящий момент благодаря большой доказательной базе по влиянию на прогноз хлорталидон включен в ряд зарубежных рекомендаций по лечению АГ и ему отдается предпочтение перед ГХТ [19-21]. В России хлорталидон используется очень ограниченно и в клинической практике на сегодняшний день представлен только в виде комбинированного препарата в сочетании с БРА азилсартаном. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики являются препаратами первого ряда для лечения АГ у пожилых пациентов. Важным аспектом их действия становится способность замедлять процессы развития и прогрессирования деменции у пожилых больных [22], снижать частоту осложнений и смертность в пожилом возрасте [23]. Важным и очевидным преимуществом диуретиков при терапии АГ становится их относительно низкая стоимость, о чем свидетельствует ряд фармакоэкономических исследований [24]. Важный аспект фармакотерапии - ее безопасность. При длительном приеме тиазидных и тиазидоподобных диуретиков в первую очередь следует помнить о риске таких побочных эффектов, как гипокалиемия (опасность желудочковых аритмий и внезапной смерти), нарушение толерантности к глюкозе, гиперурикемия, ухудшение липидного профиля. Диуретическое и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает у лиц с почечной недостаточностью (сывороточный уровень креатинина более 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). По этой причине тиазидные и тиазидоподобные диуретики не рекомендуется использовать для терапии больных АГ с нарушенной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин). Следует также учитывать возможные лекарственные взаимодействия диуретиков с другими препаратами, часто применяемыми в клинической практике, что требует особого внимания к вопросам контроля безопасности при проведении фармакотерапии (табл. 2). Существенным недостатком длительной терапии диуретиками может стать и компенсаторная активация симпато-адреналовой системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Исходя из этого, для долгосрочной терапии больных АГ следует отдавать предпочтение низким дозам диуретиков в комбинации с другими АГП, в частности b-АБ, ИАПФ или БРА. Петлевые диуретики В начале 1960-х годов в клиническую практику вошли петлевые диуретики - фуросемид, а затем этакриновая кислота, получившие свое название по месту приложения действия - на протяжении толстой части восходящего колена петли Генле. Фуросемид и этакриновая кислота вызывают более выраженный, чем тиазидные диуретики, мочегонный эффект, однако он более кратковременный. Наиболее широкое применение они нашли в лечении отечного синдрома при разных заболеваниях, особенно хронической сердечной недостаточности [23, 26]. В терапии АГ недостатком традиционных петлевых диуретиков становится и так называемый «феномен рикошета», который обусловлен целым рядом внутри- и внепочечных механизмов поддержания водно-электролитного баланса в условиях недостаточного поступления натрия хлорида в организм и в дальнейшем способствует активации РААС. Выраженная экскреция ионов натрия (мочегонное действие короткодействующих петлевых диуретиков), происходящая в течение нескольких часов в сутки, компенсируется значительной задержкой ионов натрия по окончании их мочегонного действия (т.е. на протяжении большей части суток). «Феномен рикошета» является объяснением того факта, что при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики (фуросемид) обычно не увеличивают суточную экскрецию ионов натрия и не оказывают существенного антигипертензивного действия. При АГ использование традиционных петлевых диуретиков может быть оправданным лишь в терапии больных с рефрактерной, или устойчивой к терапии, АГ, число которых по результатам ряда исследований достигает 8% в популяции [27]. Как свидетельствуют исследования, у таких пациентов устойчивость к лечению отчасти может быть обусловлена отсутствием или недостаточным использованием диуретиков, а также достаточно часто в основе развития устойчивости к терапии лежит увеличение внутрисосудистого объема [28]. Фармакологические свойства торасемида В 1990-е годы в клинической практике появился новый петлевой диуретик - торасемид [29]. Это препарат, который, будучи петлевым диуретиком, обладает также рядом особенностей, принципиально отличающим его от других петлевых диуретиков. Как петлевой диуретик он тормозит реабсорбцию ионов натрия (натрийуретический эффект) и воды в восходящей части петли Генле, что приводит к уменьшению объема циркулирующей крови. Натрийуретический эффект торасемида обусловлен ингибированием системы Na+, 2Cl-, K+-котранспорта, что продемонстрировано в экспериментальном исследовании [30]. Однако снижение объема циркулирующей крови не рассматривается в настоящее время в качестве основного механизма антигипертензивного действия торасемида. При этом более значимы другие, описываемые ниже, механизмы. Так, важное отличие торасемида - его способность снижать активность РААС, что кардинально отличает его от всех других диуретиков, применяемых при АГ, которые, наоборот, ее активируют. Это свойство торасемида объясняется его антагонизмом к рецепторам ангиотензина II. В итоге торасемид оказывает вазодилатирующий эффект и устраняет ангиоспазм, вызванный ангиотензином ІІ, снижает продукцию альдостерона, индуцированную ангиотензином II, что приводит к замедлению процесса фиброза миокарда и сосудистой стенки. Дополнительный вазодилатирующий эффект торасемида связан и с влиянием на натрий-кальциевый насос в клетках гладкой мускулатуры и уменьшением содержания ионов кальция в гладкомышечных клетках сосудистой стенки [31, 32]. Наличие подобного комплексного механизма антигипертензивного действия торасемида позволяет использовать препарат у разных категорий лиц с АГ - при объемзависимой АГ, избыточной активации РААС, повышении общего периферического сопротивления на фоне вазоспазма. Дополнительными преимуществами обладает пролонгированная форма торасемида, которая по сравнению с обычной формой препарата обеспечивает более постепенное высвобождение активного вещества, тем самым снижая колебания концентрации препарата в крови. Лекарственное вещество высвобождается более длительно, благодаря этому диурез начинается примерно через час после приема препарата, достигая максимума через 3-6 ч, длится эффект от 8 до 10 ч. Торасемид с замедленным высвобождением при долгосрочном применении не вызывает изменений уровня калия крови, не оказывает заметного влияния на уровень кальция и магния, показатели гликемического и липидного профиля [33]. Препарат замедленного высвобождения не взаимодействует с антикоагулянтами (варфарином, фенпрокумоном), сердечными гликозидами или органическими нитратами, b-АБ, ИАПФ, БРА, блокаторами кальциевых каналов и спиронолактоном. Следует отметить, что одновременное применение с диуретиками ИАПФ, и особенно антагонистов минералокортикоидных рецепторов, предотвращает развитие электролитных нарушений в подавляющем большинстве случаев. Пролонгированная форма торасемида рекомендуется при отечном синдроме вследствие хронической сердечной недостаточности, заболеваний почек и печени; при АГ - в качестве монотерапии или комбинации с другими гипотензивными препаратами [34]. Опыт клинического применения торасемида Опыт применения свидетельствует о том, что торасемид, в том числе препарат Бритомар как петлевой диуретик, имеет очень большую доказательную базу не только у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с отечным синдромом [35-40], но и у больных АГ [33, 40-42]. Большое количество исследований, свидетельствующих об антигипертензивной эффективности торасемида, было проведено еще в 1990-х годах [40, 43, 44]. В рандомизированных клинических исследованиях убедительно доказаны эффективность и безопасность торасемида в долгосрочной фармакотерапии разных категорий пациентов с АГ. Важным свойством торасемида является его способность не изменять физиологический циркадный ритм изменения АД. При этом длительность антигипертензивного эффекта позволяет применять его 1-2 раза в сутки. Пролонгированное высвобождение торасемида характеризуется медленным началом и более высокой длительностью действия по сравнению с лекарственной формой немедленного высвобождения, не приводит к развитию императивных позывов к мочеиспусканию [42]. Торасемид у больных АГ в отличие от ГХТ является метаболически нейтральным препаратом. Так, у 3074 лиц с АГ применение торасемида в дозах 5-10 мг/сут в течение 6 мес не приводило к изменению уровня глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности и калия. Авторы делают вывод о том, что для торасемида не характерно вызывать у пациентов с АГ такие метаболические нарушения, как гипергликемия, гиперурекимия, гиперлипидемия, гипокалиемия [45]. Это делает возможным использование торасемида у пациентов с АГ и сопутствующими сахарным диабетом (в стадии компенсации), гиперурикемией (но не подагрой), гиперлипидемиями под контролем соответствующих показателей в плазме крови. Как и для других петлевых диуретиков, для торасемида характерна ототоксичность, которая наиболее часто развивается при применении высоких доз торасемида (более 200 мг/сут), которые у пациентов с АГ не используются [41]. В настоящее время продолжают изучаться плейотропные эффекты торасемида, в частности, имеются данные о способности торасемида уменьшать выраженность фиброза миокарда, что может позволить шире использовать препарат в клинической практике [37, 38, 46]. Заключение Таким образом, диуретические лекарственные средства широко распространены в клинической практике для терапии АГ. Они представлены достаточно большим количеством препаратов, которые различаются между собой по физико-химическим свойствам, механизмам действия, силе и продолжительности влияния на мочеобразование и прочим характеристикам. Наибольшее распространение в широкой клинической практике имеют тиазидные (тиазидоподобные) и петлевые диуретики. Из петлевых диуретиков для долгосрочной фармакотерапии АГ препаратом выбора может быть торасемид, препарат, который, будучи петлевым диуретиком, обладает также рядом особенностей, принципиально отличающим его от других петлевых диуретиков, - влиянием на активность РААС и дополнительным вазодилатирующим эффектом. Важными преимуществами обладает пролонгированная форма препарата, обеспечивающая более долгосрочный эффект и обладающая хорошим профилем безопасности. СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ Морозова Татьяна Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической фармакологии и фармакотерапии ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им И.М.Сеченова. E-mail: temorozova@gmail.com Юдина Ирина Юрьевна - канд. мед. наук, ассистент каф. ГБОУ ВПО Первый МГМУ им И.М.Сеченова

Об авторах

Татьяна Евгеньевна Морозова

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им И.М.Сеченова

Email: temorozova@gmail.com
д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической фармакологии и фармакотерапии ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им И.М.Сеченова 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Ирина Юрьевна Юдина

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им И.М.Сеченова

канд. мед. наук, ассистент каф. ГБОУ ВПО Первый МГМУ им И.М.Сеченова 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Список литературы

Дополнительные файлы