Ischemic heart disease and heart rate monitoring

Full Text

Одним из важнейших достижений кардиологии является постепенное снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Наметилась такая тенденция и в России. Оценка вклада разных лечебных и профилактических стратегий в наблюдаемые изменения смертности [1] показала, что совершенствование методов лечения является важным компонентом уменьшения фатальных осложнений у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) [2-4]. В российских и международных рекомендациях подчеркивается, что для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений рекомендуется использовать лекарственные препараты, улучшающие прогноз. Поэтому больным со стенокардией при отсутствии противопоказаний рекомендуется назначать в первую очередь b-адреноблокаторы (b-АБ), несмотря на сопоставимость их антиангинального эффекта с пролонгированными нитратами и антагонистами кальция. Эффективность b-АБ во многом обусловлена их способностью урежать частоту сердечных сокращений (ЧСС). Неблагоприятное влияние высокой ЧСС на течение ИБС хорошо известно. ЧСС - одно из основных значений, определяющих величину работы сердца и потребность миокарда в кислороде. Высокая ЧСС может приводить к несоответствию между возросшей потребностью миокарда в кислороде и способностью к адекватному увеличению коронарного кровотока. Поскольку кровообращение в миокарде осуществляется главным образом во время диастолы, тахикардия ведет и к укорочению периода перфузии миокарда, усугубляя ограничивающее влияние на кровоток стенозов коронарных артерий. Именно этими факторами (уменьшение работы левого желудочка и улучшение условий коронарной перфузии) определяется способность урежающих ЧСС препаратов значительно улучшать самочувствие больных со стенокардией напряжения, повышать переносимость ими физической нагрузки и даже уменьшать вероятность развития инфаркта миокарда (ИМ). Наиболее изучены в этом плане две группы препаратов: b-АБ и недигидропиридиновые антагонисты кальция. b-АБ рекомендуются всем больным с диагнозом стенокардии при отсутствии противопоказаний. В многочисленных исследованиях было показано, что b-АБ существенно уменьшают вероятность внезапной смерти, повторного ИМ и увеличивают общую продолжительность жизни больных, перенесших ИМ. b-АБ значительно улучшают прогноз жизни больных в том случае, если ИБС осложнена сердечной недостаточностью (СН). Так, в двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование бисопролола (Конкор®) CIBIS II, выполненное в нескольких европейских странах, в том числе и в России, были включены 2647 стабильных больных с хронической СН (ХСН) III, IV функционального класса по New York Heart Association (NYHA) с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не более 35%, получавших ингибиторы ангиотензипревращающего фермента и мочегонные средства в качестве базовой терапии. Доза бисопролола титровалась от 1,25 до 10 мг. Планировался 3-летний период наблюдения. Основная цель исследования заключалась в оценке влияния лечения бисопрололом на смертность больных с СН. Исследование было прекращено досрочно после проведения второго промежуточного анализа. Средняя продолжительность наблюдения составила к тому времени 1,3 года. В группе активного лечения общая смертность оказалась почти в 2 раза меньше, чем в группе плацебо (11,8% против 17,3%, р<0,0001), частота внезапной смерти на фоне приема бисопролола также была достоверно ниже - 3,6% против 6,3%, р<0,0011. На результаты не оказывали влияние возраст и исходная тяжесть заболевания [5]. По результатам исследования The b-blockers pooling project (объединенные данные по всем препаратам данной группы), в группе больных, получавших b-АБ, было установлено достоверное снижение смертности. По этой причине принято считать, что b-АБ способны снижать смертность, особенно за счет профилактики внезапной сердечной смерти и ИМ даже среди больных без ИМ в анамнезе [6]. На эффект этих препаратов при стабильной стенокардии можно рассчитывать лишь в том случае, если при их назначении достигают отчетливой блокады b-адренорецепторов. Для этого необходимо поддерживать ЧСС покоя в пределах 55-60 уд/мин. У больных с более выраженной стенокардией можно уменьшать ЧСС до 50 уд/мин при условии, что такая брадикардия не вызывает неприятных ощущений и не развивается атриовентрикулярная блокада [7]. Недигидропиридиновые антагонисты кальция используют вместо b-АБ в тех случаях, когда последние противопоказаны (тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, выраженный атеросклероз периферических артерий нижних конечностей). В исследовании MDPIT с участием 2466 больных назначение дилтиазема достоверно снижало риск повторного ИМ, но не влияло на общую смертность. В специально организованном исследовании INVEST использование верапамила и атенолола было в одинаковой степени эффективно в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений [8]. Недавно был создан новый класс антиангинальных препаратов - ингибиторы If-каналов клеток синусового узла, селективно урежающие синусовый ритм. Их первый представитель ивабрадин показал выраженный антиангинальный эффект, сопоставимый с эффектом b-АБ. Этот препарат рекомендуется больным с противопоказаниями к b-АБ или при невозможности принимать b-АБ из-за побочных эффектов. Появились данные об усилении антиишемического эффекта при добавлении ивабрадина к атенололу при безопасности этой комбинации. Первые исследования с ивабрадином (INITIATIVE, ASSOCIATE) были направлены на изучение возможности ивабрадина снижать количество приступов стенокардии у пациентов с ИБС. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании INITIATIVE [9] проводилось сравнение b-АБ с ивабрадином. В исследование были включены 939 пациентов с хронической ИБС. Пациенты рандомизированы на группу атенолола (50 мг в день в течение 4 нед с последующим увеличением дозы до 100 мг в день, в течение 12 нед) и группу ивабрадина (5 мг 2 раза в день в течение 4 нед с последующим увеличением дозы до 7,5 или 10 мг 2 раза в день, в течение 12 нед). Атенолол и ивабрадин в одинаковой степени снижали ЧСС. Как атенолол, так и ивабрадин снижали количество приступов стенокардии на 2/3 в сравнении с исходным. В рандомизированном контролируемом исследовании ASSOCIATE [10] было показано, что по данным тредмил-теста при добавлении ивабрадина к b-АБ атенололу у пациентов со стабильной стенокардией увеличивается переносимость физических нагрузок. 889 пациентов с ИБС, получающих 50 мг атенолола в день, были разделены на группу с дополнением ивабрадина (5 мг 2 раза в день в течение 2 мес с переходом на 7,5 мг 2 раза в день в течение еще 2 мес) и группу без такого дополнения. Пациентам проводился тредмил-тест через 2 и 4 мес для оценки времени до появления симптомов. В группе «атенолол + ивабрадин» отмечалось большее время до наступления симптомов как через 2, так и через 4 мес. При этом увеличение времени до наступления симптомов составило 24,3±65,3 с в группе «атенолол + ивабрадин» и 7,7±63,8 с в группе монотерапии атенололом (p<0,001) через 4 мес лечения. Исследования с ивабрадином BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left-ventricULar dysfunction), SHIFT и SIGNIFY были направлены на изучение его возможного влияния на риск смерти и сердечно-сосудистых осложнений. В рандомизированном контролируемом исследовании BEAUTIFUL [11] участвовали 10 917 пациентов с ИБС и систолической дисфункцией (ФВЛЖ<40%). Анализ выживаемости пациентов в группе плацебо показал, что у пациентов с ЧСС³70 уд/мин был выше риск сердечно-сосудистой смерти (на 34%, p=0,0041), госпитализации из-за ХСН (на 53%, p<0,0001), госпитализации по поводу острого ИМ (на 46%, p=0,0066), также таким пациентам требовалось больше операций по реваскуляризации миокарда (38%,p=0·037) [12]. При анализе результатов лечения у пациентов с ЧСС>70 уд/мин не было выявлено разницы по наступлению первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, госпитализация из-за острого ИМ или из-за декомпенсации ХСН) в группах ивабрадина и плацебо. Однако в группе ивабрадина был ниже риск наступления ИМ (относительный риск - ОР 0,64, 95% доверительный интервал - ДИ 0,49-0,84, p=0,001) и ниже потребность в проведении реваскуляризации миокарда (ОР 0,70, 95% ДИ 0,52-0,93, p=0,016) [11]. В рандомизированное контролируемое исследование SHIFT [13] были включены 6558 пациентов с ХСН II-IV функционального класса (II - 49%, III - 50%, IV - 2%) по NYHА и ФВЛЖ≤35% и ЧСС покоя 70 уд/мин и более. Первичная конечная точка: смерть или госпитализация из-за ХСН. Анализ результатов лечения показал, что у пациентов с ЧСС³75 уд/мин, получавших ивабрадин, в сравнении с получавшими плацебо было достоверное снижение риска первичной конечной точки (ОР 0,76, 95% ДИ 0,68-0,85, p<0,0001), смерти от всех причин (ОР 0,83, 95% ДИ, 0,72-0,96, p=0,0109) и сердечно-сосудистой смерти (ОР 0,83, 95% ДИ 0,71-0,97, p=0,0166) [14]. В исследовании SIGNIFY [15] проверялась гипотеза о том, что у пациентов со стабильной ИБС, не имеющих клинических симптомов СН, уменьшение ЧСС с помощью ивабрадина приведет к снижению смертности и частоты сердечно-сосудистых событий. В качестве первичной конечной точки были выбраны сердечно-сосудистая смерть или нефатальный ИМ. В исследование были включены 19 102 пациента с ИБС и ФВЛЖ≥45% и ЧСС≥70 уд/мин [12 049 больных (63%) имели стенокардию II функционального класса и более]. Пациенты были разделены на группы, получавшие ивабрадин и плацебо. Дозу ивабрадина/плацебо титровали с целью достижения ЧСС 55-60 уд/мин (при этом максимальная доза ивабрадина была 10 мг 2 раза в день, что выше, чем в исследованиях BEAUTIFUL и SHIFT). Результат: отмечалось снижение ЧСС (через 3 мес лечения в группе ивабрадина ЧСС была 60,7±9,0, в группе плацебо - 70,6±10,1 уд/мин). Время наблюдения за пациентами составило 27,8 мес. Не было выявлено разницы в частоте наступления первичной конечной точки между группами ивабрадина и плацебо (6,8 и 6,4%; ОР 1,08; 95% ДИ 0,96-1,20; p=0,20). При этом в подгруппе пациентов со стенокардией II функционального класса и более (12 049 пациентов) у получавших ивабрадин был выше риск наступления первичной конечной точки [7,6% против 6,5% (ОР 1,18; 95% ДИ 1,03-1,35; p=0,02)]. Кроме того, у больных, принимавших ивабрадин в дозе 20 мг/сут, достоверно чаще имела место брадикардия, а у тех пациентов, которые получали его в комбинации с верапамилом, было отмечено ухудшение течения ИБС. В группе ивабрадина отмечалось большее число пациентов, у которых уменьшился функциональный класс стенокардии на фоне лечения - 24 и 18,8% соответственно (p=0,01). Таким образом, ограничение ЧСС при стенокардии с помощью ивабрадина может улучшить самочувствие пациентов, но не оказывает заметного влияния на их прогноз. Это вполне ожидаемо, так как на прогноз влияет целый ряд других факторов: артериальная гипертензия, нарушения ритма и т.д. Но было бы излишним упрощением сводить антиишемические эффекты b-АБ только к урежению ЧСС. ЧСС на фоне терапии b-АБ является показателем адекватности блокады b-адренергических рецепторов и ограничения повреждающего действия гиперактивации симпатической системы (гиперкатехоламинемии). Улучшение прогноза может быть связано с другими эффектами, обусловленными применением b-АБ, помимо урежения ЧСС: 1. Антигипертензивный эффект за счет ослабления центральных адренергических влияний, снижения сердечного выброса, ингибирования продукции ренина и ангиотензина II. Ведь артериальная гипертензия является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых катастроф. Она оказывает прямое воздействие на стенку артерий: нарушая вазодилатирующую и антитромботическую функции эндотелия, вызывает ремоделирование сосудистой стенки с увеличением ригидности артерий, способствует прогрессированию атеросклероза, повышает риск разрыва атеросклеротических бляшек. В совокупности эти факторы увеличивают риск неблагоприятных клинических исходов при ИБС. 2. b-АБ препятствуют развитию стресс-индуцированной гипергликемии и блокируют выброс свободных жирных кислот из жировой ткани, вызываемый катехоламинами. В качестве объяснений установленного неблагоприятного влияния стресс-индуцированной гипергликемии на течение ИБС рассматривается усиление оксидативного стресса. Полагают, что относительная инсулиновая недостаточность и инсулинорезистентность сопровождаются нарушениями окисления глюкозы как в зонах ишемии, так и в нормально кровоснабжаемых участках сердца с увеличением метаболизма жирных кислот. Данная инверсия метаболизма способствует прогрессированию ишемии, снижению контрактильности миокарда и развитию аритмий [16]. 3. Антиаритмический эффект является результатом как прямого электрофизиологического действия b-АБ, вызывающего снижение ЧСС и порога спонтанной деполяризации эктопических водителей ритма, удлинение рефрактерного периода атриовентрикулярного узла [17], так и способности b-АБ с жирорастворимыми свойствами проникать через гематоэнцефалический барьер и ослаблять центральные адренергические влияния, увеличивая вариабельность ритма сердца [16, 18]. Способность b-АБ улучшать прогноз наиболее наглядно проявляется у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистой смерти. Несколько больших продолжительных исследований с участием более 35 тыс. пациентов показали, что использование b-АБ у выздоравливающих после острого ИМ улучшает выживаемость на 20-25% в связи со снижением сердечной смертности, внезапной кардиальной смерти [19-21]. В регистре CRUSADE, мониторировавшем лечение пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ без подъема сегмента ST, которым были назначены b-АБ, в 509 госпиталях США с 2001 по 2004 г., отмечено 34% снижение госпитальной смертности [22]. Причем способность b-АБ благоприятно влиять на выживаемость пациентов демонстрируется и на фоне современных методов лечения ИБС. Данные исследований PAMI (Primary Angioplasty in AMI), Stent-PAMI, Air-PAMI and CADILLAC (Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications) продемонстрировали снижение смертности в случаях, когда b-АБ были назначены перед первичным чрескожным вмешательством [23-25]. Заключение Таким образом, контроль ЧСС у пациентов, страдающих стенокардией, безусловно, оказывает благоприятное влияние на выраженность стенокардии, улучшая переносимость физических нагрузок. У пациентов со сниженной сократительной способностью левого желудочка применение b-АБ или ивабрадина улучшает выживаемость. Однако у пациентов со стенокардией напряжения и сохранной систолической функцией левого желудочка только урежения ЧСС, несмотря на улучшение клинического состояния, оказалось недостаточно для снижения сердечно-сосудистой смертности и улучшения выживаемости. b-АБ сохраняют свое значение препаратов первой линии для лечения стенокардии напряжения - стабильной, а также прогрессирующей и постинфарктной, вследствие своего разнопланового влияния на многие факторы, определяющие как клиническое состояние, так и прогноз заболевания. СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ Кириченко Андрей Аполлонович - д-р мед. наук, проф., зав каф. терапии №2 ГБОУ ДПО РМАПО. E-mail: andrey.apollonovich@yandex.ru

About the authors

A. A Kirichenko

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: andrey.apollonovich@yandex.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files