Sinergizm diklofenaka natriya i vitaminov gruppy V v lechenii simptomnogo osteoartroza

Full Text

Актуальность проблемы хронической боли Международная ассоциация по изучению боли предлагает определять хроническую боль (ХБ) как «...боль, которая продолжается сверх нормального периода заживления». Трактовка времени при этом колеблется от 3 до 6 мес. К ХБ также могут быть отне- сены повторяющиеся болевые состояния (головные, суставные боли и др.). Принципиальное отличие при этом заключается не столько во временном отрезке существования болевого синдрома, сколько в возни- кающих нейрофизиологических, психологических и клинических особенностях. При ХБ, даже при нали- чии соматического первичного очага, формируется дисфункция нервной системы, приобретающая устойчивые изменения нейрохимических процессов с нарушениями ионного равновесия и мембранного потенциала [1]. Вопросы адекватной и безопасной терапии ХБ со- храняют свою актуальность для современной меди- цины. Федеральный закон РФ №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» пунктом 4 статьи 19 регламентирует пациенту «право на облегчение боли, связанной с заболеванием и (или) медицинским вмешательством, доступными методами и лекарственными препаратами». В проспективном когортном исследовании, прове- денном в Великобритании на трех популяциях об- щей практики в период с 1996 по 2005 г., исследована взаимосвязь между наличием болевого синдрома (в том числе боли в коленных суставах) и последующей смертностью от разных причин. Наблюдением были охвачены 4515 человек в возрасте старше 16 лет. Со- общали о наличии у них локальной ХБ 35,2% участ- ников, а о присутствии распространенного болевого синдрома - 16,9%. Риск смерти от онкологических и кардиоваскулярных заболеваний возрастал на 20% у лиц с регионарной ХБ и на 30% - при наличии рас- пространенной боли [2]. Систематический обзор данных, опубликованных в 2012-2014 гг., подтвердил умеренно повышенный риск смерти у людей с ХБ [3]. Боль - ведущий симптом остеоартроза Одной из распространенных причин ХБ является остеоартроз (ОА) [4, 5], заболеваемость которым в России в 2011 г. является самой высокой среди всех ревматиче- ских заболеваний: 3302,7 на 100 тыс. взрослого населе- ния [6]. Сам по себе ОА не может являться непосред- ственной причиной смерти, но существуют расчеты, доказывающие, что возраст умерших с ОА на момент смерти на 5-10 лет меньше, чем в популяции [7]. Столь неутешительная статистика объясняется наличием при ОА ХБ, вызывающей комплекс эмоционально-психоло- гических нарушений, ведущих к снижению настрое- ния, развитию депрессии, ухудшению ментальной и физической составляющей качества жизни [8, 9]. Нали- чие у больных жалоб на интенсивные боли рассматри- вается в настоящее время как один из наиболее надеж- ных предикторов рентгенологического прогрессиро- вания ОА коленных суставов [10]. Лечение боли при ОА Коррекция болевого синдрома при ОА в повседневной терапевтической практике опирается на осново- полагающие мировые стандарты, закрепленные в кли- нических рекомендациях The European League Against Rheumatism и The Osteoarthritis Research Society Interna- tional. При недостаточной эффективности немедика- ментозных методов воздействия (физические упраж- нения, коррекция массы тела, ортопедические стельки, ортезы, опорные приспособления) большинству боль- ных ОА, обратившихся за медицинской помощью в свя- зи с болью в суставах, требуется фармакологическое воздействие. Наиболее востребованными лекарствами в терапии ОА являются нестероидные противовоспали- тельные препараты (НПВП). Особое место среди данно- го класса лекарств занимает внедренный в клиниче- скую практику в 1974 г. диклофенак натрия - препарат, на протяжении 40 лет прочно и заслуженно занимаю- щий позицию «золотого стандарта» в классе НПВП [11]. Высокое соотношение блокады циклооксигена- зы 1 и 2-го типа обеспечивает диклофенаку оптималь- ную эффективность при достаточно хорошей перено- симости. Изучаются новые механизмы действия дикло- фенака, такие как ингибирование тромбоксан-проста- ноидных рецепторов и липооксигеназы, снижение про- дукции интерлейкина-6, активация зависимых от оксида азота антиноцицептивных путей и ряд других [12]. К сожалению, ни один из современных НПВП не ли- шен той или иной степени вероятности развития класс-специфических осложнений. К ним относятся гастроинтестинальные повреждения в диапазоне от простой диспепсии до фатальных желудочно-кишеч- ных кровотечений и перфораций, а также нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, проявляю- щиеся повышенным риском дестабилизации артери- альной гипертензии, прогрессированием сердечной недостаточности и развитием кардиоваскулярных ка- тастроф. Профилактика и минимизация поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта в со- временных условиях обеспечивается сочетанным при- менением ингибиторов протонной помпы либо ис- пользованием класса коксибов, а вопрос о предотвра- щении НПВП-энтеропатий и снижении кардиоваску- лярных рисков остается открытым [11]. В связи с этим переживает ренессанс интерес к лекарственным ком- бинациям синергичного действия, позволяющим добиться выраженного обезболивающего и противо- воспалительного эффекта НПВП с применением мень- ших разовых и суточных доз препаратов и снижением риска развития побочных эффектов [13]. Потенцирование эффектов НПВП нейротропными витаминами В общих принципах лечения боли помимо воздей- ствия на соматический очаг противовоспалительными средствами важной считается стимуляция синтеза собственных антиноцицептивных соединений ком- плексом нейротропных витаминов группы В [1]. В экс- периментальной работе по изучению эффектов ком- бинации витаминов В1, В6 и В12 при болях показано ин- гибирование ноцицептивных ответов, вызванных формальдегидом, не меняющееся после введения на- локсона [14]. К настоящему времени накоплен значительный опыт одновременного применения НПВП с витаминами группы В. Применение комбинации комплекса витами- нов группы В с диклофенаком позволило добиться бо- лее выраженного обезболивающего эффекта после Параметр ОА (n=16) ОА+СД 2 (n=14) Возраст, лет 63 (60-67) 64 (60-71) ИМТ, кг/м2 32,2 (31,3-36,6) 37,4 (33,3-38,8) ОТ, см 102 (96-114) 113 (109-121) КТБ 0,87 (0,84-0,93) 0,87 (0,84-0,92) Стаж ОА, годы 7 (4-11) 8 (4-12) R-cтадия 2 (n) 7 6 R-cтадия 3 (n) 9 8 Таблица 1. Клиническая характеристика больных гонартрозом, принимавших Нейродикловит тонзилэктомии по сравнению с группой монотерапии НПВП. Потребность в диклофенаке в группе комбини- рованной терапии была ниже на 30% [15]. В одноцент- ровом проспективном рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании (Hospital General SSH Pachuca, Hidalgo, Mexico, 2008-2010 гг.) оценена эффективность внутримышечного введения диклофе- нака натрия в сочетании с комплексом витаминов груп- пы В у 122 пациентов с переломами нижних конечно- стей. У 60 пациентов, получавших комбинированное лечение, на протяжении 48 ч отмечалось более эффек- тивное редуцирование боли. Данный факт трактуется авторами как усиление и пролонгация анальгетическо- го действия диклофенака с помощью комплекса вита- минов группы В за счет их вероятной антиноцицептив- ной активности [16]. Положительные результаты были получены при лечении как мышечно-скелетной, так и эксперимен- тальной нейропатической боли [17]. Наиболее распро- страненным клиническим синдромом, сочетающим в себе оба упомянутых компонента, является боль в ниж- ней части спины. Механическое повреждение тканей, связанное с физической перегрузкой и развитием спондилеза, формирует ноцицептивную боль, а реак- тивное раздражение нервных волокон, обусловленное Таблица 3. Потребность в Нейродикловите в группах ОА и ОА±СД 2 Неделя приема ОА, капсул в неделю ОА+СД 2,капсул в неделю Манна- Уитни, Z (р) 1-я 9,6±3,3 7,4±1,0 2,6 (0,009) 2-я 7,8±1,1 6,6±1,4 2,4 (0,018) 3-я 7,7±2,3 6,0±1,5 2,0 (0,042) 4-я 7,3±2,2 5,7±1,4 1,9 (0,049) Таблица 2. Динамика характеристик суставного синдрома у больных гонартрозом на фоне приема Нейродикловита Параметр Осмотр 1 Осмотр 2 Осмотр 3 Friedeman ANOVAX2 (p) ОА (n=14) ВАШ_Д, мм 65 (64-71) 59 (55-65) 53 (48-59) 20,5 (<0,0001) ВАШ_Н, мм 55 (50-60) 53 (45-55) 45 (40-50) 21,5 (0,00002) WOMAC_боль, баллы 13 (11-15) 11 (10-14) 10 (7-13) 10,4 (0,006) WOMAC_актив., баллы 51 (45-61) 46 (35-54) 43 (39-51) 11,2 (0,004) WOMAC_сков., баллы 6 (5-7) 6 (5-6) 5 (5-6) 13,8 (0,001) WOMAC_сумм., баллы 70 (65-85) 65 (48-72) 61 (53-69) 13,9 (<0,0001) АФИ_Lequesne, баллы 15 (15-19) 13 (11-15) 12 (10-13) 22,1(<0,0001) ДГП, Дж 23,7 (14,9-38,7) 29,6 (19,7-42,5) 44,6 (30,6-58,2) 15,2 (0,0005) ОА+СД 2 (n=12) ВАШ_Д, мм 60 (60-68) 55 (55-58) 50 (45-55) 14,6 (0,0007) ВАШ_Н, мм 50 (45-50) 44 (40-50) 40 (30-46) 13,3 (0,0013) WOMAC_боль, баллы 13,5 (13-16) 13 (12-15) 12 (7-15) 9,6 (0,008) WOMAC_актив., баллы 54 (50-63) 50 (37-56) 36 (35-52) 16,6 (0,0003) WOMAC_сков., баллы 6 (5-7) 5 (4-5) 4 (3-5) 8,6 (0,014) WOMAC_сумм., баллы 78 (68-81) 66 (58-73) 53 (46-73) 17,1 (0,0002) АФИ_Lequesne, баллы 14 (12-18) 12 (7-16) 10 (7-14) 15,7 (0,0004) ДГП, Дж 30,6 (11,8-47,2) 34,8 (15,5-64,4) 41,5 (20,9-87,4) 13,4 (0,0012) Таблица 4. Динамика концентрации СРБ, ШНС на фоне лечения Нейродикловитом Параметр Осмотр 1 Осмотр 2 Осмотр 3 Friedeman ANOVAX2 (p) ОА (n=14) СРБ, мг/л 1,8 (1,26-4,5) 1,1 (0,8-1,6) 1,1 (0,9-1,5) 8,9 (0,012) ШНС, баллы 4 (1,5-5,0) 3 (1,5-4,0) 2 (0,5-3,0) 16,6 (0,0003) ОА+СД 2 (n=12) СРБ, мг/л 3,9 (1,9-4,5) 1,8 (1,8-4,8) 1,7 (1,2-4,5) 8,4 (0,015) ШНС, баллы 5,5 (4,0-6,0) 4,0 (3,0-5,0) 3,0 (2,0-4,0) 18,9 (<0,0001) как избыточной болевой афферентацией, так и трофи- ческим дефицитом в условиях измененной микроцир- куляции, приводит к формированию нейропатической боли. Таким образом, боль в нижней части спины спра- ведливо считается классическим примером смешан- ной боли. Сочетанное назначение НПВП и витаминов группы В ускоряет наступление терапевтического эф- фекта при смешанном характере боли. Имеются сведе- ния, что витамины группы В усиливают аналгезию в случае их одновременного применения с диклофена- ком при острой боли в спине, что позволяет сократить сроки лечения и уменьшить дозу диклофенака, снизив таким образом риск побочных явлений [18-20]. В двойном слепом рандомизированном контролируе- мом клиническом исследовании DOLOR, включавшем 372 пациента с острой поясничной болью, в парал- лельных группах изучена клиническая эффективность перорального назначения комбинации 50 мг диклофе- нака натрия с 50 мг тиамина, 50 мг пиридоксина и 1 мг цианокобаламина дважды в сутки. Достижение бы- строго и полного анальгетического эффекта (в тече- ние 3 дней лечения) продемонстрировано у 46,5% больных группы комбинированного лечения по сравнению с 29% группы монотерапии диклофенаком натрия [21]. Имеются данные по лечению 60 больных с синдромом острой боли в спине диклофенаком, ком- плексом нейротропных витаминов группы В и их со- четанием. Более быстрое и выраженное снижение бо- ли в первые дни терапии достигнуто при совместном применении диклофенака в сочетании с комплексом витаминов группы В, что особенно важно при интен- сивных болях [13]. Анализ представленных публикаций свидетельствует о назревшей необходимости углубленного изучения анальгетических механизмов витаминов группы В, ис- пользуемых в клинической практике в дозах, значи- тельно превышающих их физиологическое поступле- ние с пищей, что позволяет рассматривать их в каче- стве лекарственных препаратов. Действие комплекса витаминов группы В выходит за рамки смягчения хро- нического нейропатического болевого синдрома, об- суждается их стимулирующая роль в синтезе собствен- ных антиноцицептивных соединений, что не только улучшает функциональное состояние перифериче- ской и центральной нервной системы, но и обладает определенным синергизмом с препаратами противо- воспалительной активности [1, 13, 16]. В ревматологии имеется опыт успешного примене- ния фиксированной комбинации диклофенака натрия с комплексом нейротропных витаминов (препарата Нейродикловит) при ХБ в спине и сенсорных наруше- ниях у 24 пациентов с анкилозирующим спондилоарт- ритом [22]. Результаты использования данного препа- рата у 30 больных гонартрозом [23] в настоящей рабо- те анализируются с позиций коморбидных метаболи- ческих нарушений. Гонартроз в условиях метаболического синдрома Основным критерием метаболического синдрома является абдоминальное ожирение. Оно поддерживает нарастающую инсулинорезистентность, которая спо- собствует включению в комплекс патологических из- менений артериальной гипертензии и нарушений уг- леводного обмена, прогрессирующих у большого про- цента лиц до манифестации сахарного диабета типа 2 (СД 2). Имеющиеся нарушения липидного и углеводно- го метаболизма не только затрагивают сердечно-сосу- дистую систему, но влияют и на опорно-двигательный аппарат. Анализ клинического течения гонартроза у 386 женщин [24] выявил линейно нарастающее усиле- ние боли и дисфункции с увеличением степени абдо- минального ожирения. В зависимости от отсутствия манифестного СД 2 (группа ОА) либо его наличия (группа ОА+СД 2) обнаружен нелинейный характер воздействия хронической гипергликемии. Так, у боль- ных ОА+СД 2 при меньшей интенсивности ХБ отмеча- лись более выраженные дегенеративные изменения, подтвержденные рентгенологическим и ультразвуко- вым исследованиями. Серьезным неблагоприятным фактором, нарушаю- щим функцию коленных суставов, при СД оказалось наличие сенсомоторной полинейропатии. Данное позднее осложнение СД было выявлено у 80% группы ОА+СД 2 и статистически значимо усиливало периар- тикулярную болезненность. В соответствии с совре- менной рекомендацией приема НПВП при ОА по по- требности в изученных группах больных систематиче- ски прибегали к использованию этого класса лекарств 77,2% больных ОА и 75,3% больных ОА+СД 2. Эффективность Нейродикловита у больных гонартрозом с метаболическим синдромом Учитывая факт достаточно частого использования НПВП и высокий процент коморбидной нейропатии, в лечении которой важным патогенетическим компо- нентом является назначение нейротропных витами- нов группы В, с целью сравнения эффективности анальгетической и противовоспалительной терапии в группах ОА и ОА+СД 2 был выбран Нейродикловит (Lannaher, Австрия), представляющий собой сочетание диклофенака натрия (50 мг) с витаминами группы В (В1 - 50 мг, В6 - 50 мг, В12 - 0,25 мг). Четырехнедель- ный прием Нейродикловита был рекомендован 30 больным гонартрозом, из которых у 16 был изоли- рованный ОА, а у 14 - сочетание ОА и СД 2. Критерии включения в исследование: возраст от 45 до 80 лет, наличие достоверного диагноза ОА колен- ных суставов (Американская ревматологическая ассо- циация, 1995), боль в коленных суставах не менее 40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), подпи- санное информированное согласие на участие в ис- следовании. Критерии невключения: декомпенсация и острые осложнения сопутствующей патологии, непереноси- мость диклофенака натрия и витаминов группы В в анамнезе. Артрологический статус оценивали по выраженно- сти боли по ВАШ при ежедневной активности (ВАШ_Д) и во время ночного отдыха (ВАШ_Н), альго- функциональному индексу Lequesne (АФИ_L), шкалам индекса WOMAC, интенсивности боли при пальпации проекции суставной щели (Бсщ) и периартикулярных точек (Бпери). Вычисляли работоспособность параар- тикулярных мышц колена [25] в динамической грави- метрической пробе (ДГП). Определяли концентрацию С-реактивного белка (СРБ) в высокочувствительном иммунотурбидиметрическом тесте. Статистический анализ проводился с использова- нием непараметрических методов (критерий Ман- на-Уитни, ранговый дисперсионный анализ с по- вторными изменениями Фридмана). Данные в табли- цах представлены в виде медианы (межквартильный интервал). Клиническая характеристика групп пред- ставлена в табл. 1. Статистически значимых различий по возрасту, дав- ности заболевания, индексу массы тела (ИМТ), окруж- ности талии (ОТ), коэффициента талия-бедра (КТБ) не было. Рентгенологическая стадия гонартроза была представлена в двух группах - второй и третьей. Следу- ет отметить, что все больные ОА отвечали критериям метаболического синдрома (International Diabetes Fe- deration, 2005). Артериальное давление контролирова- лось и достигало целевых значений на фоне приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов кальциевых каналов, мочегонных препаратов. Больные с ишемической болезнью сердца при- нимали b-адреноблокаторы. Пациентки с СД находи- лись в диапазоне целевых параметров углеводного об- мена (гликированный гемоглобин до 7,5%), получали сахароснижающую терапию препаратами сульфонил- мочевины в виде монотерапии либо в комбинации с инсулином. Прием Нейродикловита назначался в дозах диклофе- нака от 150 до 50 мг/сут в зависимости от потребности наблюдаемого. Пациенты вели дневники приема пре- парата, где ежедневно отмечали уровень боли, количе- ство принятых капсул и нежелательные лекарственные реакции. Осмотр больных проводился через 2 нед и после окончания курса лечения. Завершили исследова- ние 26 человек, 4 (13,3%) выбыли (по 2 человека из группы ОА и ОА±СД 2) в связи с развитием нежелатель- ных явлений (диспепсия, гастралгия, головокружение). В табл. 2 представлена динамика характеристик су- ставного синдрома через 2 нед (осмотр 2) и 4 нед (осмотр 3) лечения Нейродикловитом. Выраженность боли по ВАШ в дневное время уменьшилась через 2 нед на 9% у больных ОА и на 8% у боль- ных ОА+СД 2, а к концу 4-й недели наблюдения это снижение продолжалось до 18,5% (р=0,00004) в группе ОА и до 16,7% (р=0007) в группе ОА+СД 2. Интенсив- ность боли по ВАШ во время ночного отдыха уменьша- лась через 2 нед на 3,6% в группе ОА и на 12% в группе ОА+СД 2, динамика через 4 нед составила 18,2% (р=0,00002) и 20% (р=0,0013) соответственно. Боль по шкале WOMAC_боль через 2 нед у больных ОА умень- шилась на 15,4%, у больных ОА+СД 2 - на 3,7%, а через 1 мес динамика данного параметра составила 23,1% (р=0,006) и 11,1% (р=0,008) соответственно. Болезнен- ность в проекции суставной щели значимо снижалась только в группе ОА: на 39,9 и 51,9% (р=0,0006) через 2 и 4 нед. Периартикулярная болезненность уменьшалась через 2 нед на 20,2% у больных ОА и на 36,8% - у паци- ентов ОА+СД 2, а через 1 мес наблюдения ее динамика оставила -41,5% (р=0,00014) и -42,1% (р=0,01) в сравни- ваемых группах. Таким образом, принципиальных различий в дина- мике боли между группами ОА и ОА+СД 2 не получено. Применение комбинации диклофенака натрия с ком- плексом витаминов группы В у больных гонартрозом приводило к достижению анальгетического эффекта независимо от наличия сопутствующего СД 2. Альгофункциональный индекс Lequesne уменьшался на 21,5-28,2% (р=0,00002) у больных ОА и на 21,8-31,9% (р=0,0004) у больных ОА+СД 2 через 2 и 4 нед. Затруднения в повседневной активности по шкале WOMAC_актив. уменьшались на 15,9-15,7% (p=0,004) у пациенток с ОА и на 12,6-23,1% (р=0,0003) у женщин с ОА+СД 2 через 2 и 4 нед соответственно. Работоспособ- ность параартикулярных мышц бедра возрастала на 19,0-68,3% (р=0,0005) у больных с изолированным гон- артрозом и на 19,3-41,6% (р=0,0005) у пациентов с со- путствующим СД 2 за 2 и 4 нед соответственно. Комплекс диклофенака натрия с витаминами груп- пы В, назначаемый при гонартрозе, оптимизировал функциональное состояние пациентов независимо от наличия СД 2. Скованность по шкале WOMAC_сков. становилась менее выраженной на 14,2-24,2% (р=0,001) в группе ОА и на 20,3-25,4% (p=0,014) в группе ОА+СД 2 в соот- ветствующие сроки наблюдения. Суммарный индекс WOMAC уменьшался на 15,7-18,4% (p<0,0001) в группе ОА и на 11,8-23,0% (р=0,0002) в группе ОА+СД 2 при осмотрах 2 и 3 соответственно. В табл. 3 представлена динамика потребности в приеме Нейродикловита, оцениваемая в количестве капсул Нейродикловита в неделю. Больные ОА по сравнению с больными ОА+СД 2 при- нимали большее количество Нейродикловита в 1-ю не- Р е в м а т о л о г и я делю лечения на 29,7% (Z=2,6; p=0,009), во 2-ю - на 18,2% (Z=2,4; p=0,018), в 3-ю - на 28,3% (Z=2,0; p=0,042). Таким образом, при сопоставимой динамике боле- вых и функциональных характеристик больные ОА с сопутствующим СД 2 достигали эффекта меньшим на 23% количеством НПВП. В табл. 4 представлена динамика концентрации СРБ, шкалы нейропатического счета на фоне лечения Ней- родикловитом. Концентрация СРБ уменьшалась на 60,3-63,6% (р=0,012) в группе ОА и на 41,8-47,1% (р=0,015) в груп- пе ОА+СД 2 через 2 и 4 нед соответственно. Шкала нейропатического счета (ШНС), представ- ляющая собой опросник, самостоятельно заполняе- мый пациентом, выявила наличие субъективных про- явлений, характерных для нейропатии (наличие паре- стезий, жжения, усиление симптомов ночью и улучше- ние при ходьбе и т.п.) не только у больных ОА±СД, но и у женщин группы ОА. Динамика улучшения клиниче- ских проявлений нейропатии составила 18,4-39,4% (р=0,0003) в группе ОА и 26,9-48,1% (р=0,00008) в группе ОА+СД 2 в рассматриваемые сроки наблюдения. Заключение Таким образом, применение фиксированной комбинации диклофенака натрия с витаминами груп- пы В при ОА коленных суставов продемонстрировало анальгетическую, противовоспалительную и нейро- тропную активность у больных с метаболическим син- дромом как при изолированном гонартрозе, так и при сочетании его с СД 2.

About the authors

I. G Krasivina

S. M Noskov

L. N Dolgova

N. S Molotkova

A. A Lavrukhina

E. V Batyugova

O. L Mel'nikova

References

Supplementary files