Obesity (insulin resistance) and infertility are two sides of the same coin: pathogenetic interaction and opportunities of modern drug therapy

Full Text

Введение Частота бесплодных браков в России составляет 15-17%, при этом показатель, равный 15%, является критическим для популяционной демографии, поэтому проблема семей- ного бесплодия должна приобрести государственное значение. Простейший статистический анализ показывает: в современной России женщин детородного возраста про- живает на 3,1 (9,3%) млн меньше, чем на рубеже XX-XXI вв. Мужчин же в нашей стране, согласно официальным дан- ным Роскомстата (2010 г.), во всех субъектах Российской Федерации на 16-18% меньше, чем женщин, и не менее 12% из них бесплодны [1]. На сегодняшний день в России про- живают ориентировочно около 3 млн 340 тыс. бесплодных семейных пар репродуктивного возраста, и только 4% из них обращаются со своей проблемой к врачу. При этом опережающими темпами в популяции растет число пожи- лых мужчин старше 65 лет, имеющих сниженные показате- ли репродукции, а примерно 40% российских подростков в возрасте 18-20 лет, согласно данным главного педиатра РФ профессора А.В.Баранова (2013 г.), уже имеют репродуктив- ную отягощенность, которая достоверно может привести к семейному бесплодию в перспективе. В итоге численность россиян ежегодно сокращается на 750-800 тыс. человек и к 2025 г., по прогнозам, не превысит 110 млн человек [2]. Та- ким образом, ситуация с семейным бесплодием в России уже сейчас грозит демографической безопасности и ста- бильности страны. Вот почему патогенетическая диагно- стика и лечение бесплодия являются важнейшими вопро- сами современной медицинской науки и практики, имею- щими стратегическое значение. Одной из причин неуклон- ного ухудшения репродуктивного потенциала современ- ного человека в настоящее время рассматривается ожире- ние, захлестнувшее большинство развитых стран мира и представляющее на данный момент новую «неинфекцион- ную» мировую эпидемию. Сегодня много говорят о не- уклонном росте распространенности как семейного бес- плодия, так и ожирения у обоих супругов, так как обе про- блемы, во-первых, тесно взаимосвязаны, а во-вторых, уже достигли своего критического уровня распространенно- сти: в нашей стране уровень бесплодия перешагнул через критический порог в 15%, угрожающий стабильности гено- фонда нации, а распространенность избыточной массы те- ла, или ожирения, составляет не менее 47% [1, 2]. Однако до сих пор ожирение нередко не воспринимают как медицин- скую проблему или симптом какого-либо заболевания и оставляют без внимания, хотя уже доказано, что ожирение Ожирение очень опасно. У человека с избыточной массой тела (ожи- рением) чаще возникают заболевания сердечно-сосуди- стой системы, онкологические заболевания, сахарный диа- бет (СД) типа 2 - ведущие причины общей смертности в популяции. Кроме того, ожирение достоверно снижает репродуктивный потенциал как мужчин, так и женщин [3-6], закономерно приводит к развитию инсулинорези- стентности (ИР) - начальной, хорошо корректируемой и потому обратимой стадии СД типа 2. Поэтому раннее ее выявление при нарушениях репродуктивной функции на фоне ожирения является не только важной профилакти- ческой мерой в отношении снижения риска развития СД типа 2, но и эффективной фармакотерапевтической оп- цией для улучшения показателей репродуктивного здо- ровья. Ожирение и ИР - «криминальная метаболическая па- рочка». «Диабетоожирение» (diabesity) - новый термин для обозначения тесных патологических взаимодействий ожирения и ИР. Раньше считалось, что избыток жировой ткани в организме - это всего лишь пассивное депо энер- гии, некий косметический дефект, в редких случаях являю- щийся следствием каких-либо тяжелых (как правило, «гор- мональных») заболеваний. Однако жировая ткань, распо- лагаясь не только под кожей, но и обволакивая многие внутренние органы, затрудняет их работу. Согласно совре- менной общепринятой точке зрения, жировая ткань яв- ляется самостоятельным активным эндокринным орга- ном, который секретирует целый ряд гормонов, фермен- тов, провоспалительных цитокинов (адипокинов), оказы- вающих свое действие как локально, так и системно (эндо- кринно) и играющих разностороннюю роль в регуляции метаболизма: от регуляции аппетита до утилизации нутри- ентов на молекулярном уровне и активации канцерогене- за [7-12]. При возникновении ожирения в его прогресси- рование вносят вклад вещества, вырабатываемые самой жировой тканью. Помимо веществ, непосредственно регу- лирующих липидный обмен, жировая клетка продуцирует эстрогены, цитокины, ангиотензиноген, ингибитор акти- ватора плазминогена 1, липопротеинлипазу, адипсин, адипонектин, интерлейкин (ИЛ)-6, фактор некроза опухоли  (ФНО-), трансформирующий фактор роста , лептин и другие факторы [12, 13] (см. таблицу). Показано, что ФНО- способен воздействовать на инсулиновый рецептор и транспортеры глюкозы, потенцируя ИР, и стимулировать секрецию лептина [14] - одного из наиболее активных гормонов жировой ткани, который обладает целым спектром метаболических эффектов: регуляцией пищевого поведения путем воздействия на гипоталамический центр насыщения; повышением тонуса симпатической нервной системы; усилением термогенеза в адипоцитах; подавлением синтеза инсулина; воздействием на инсулиновый рецептор клетки и пре- пятствием транспорту в клетку глюкозы [15]. Рис. 1. Взаимосвязь ожирения, ИР и других метаболических событий в рамках МС [22-25]. Чувствительность к инсулину Секреция инсулина Ассоциированные факторы риска: гипертензия дислипидемия Микрососудистые нарушения Уровень глюкозы крови натощак Эугликемия Возраст, годы При ожирении наблюдается лептинорезистентность. Одной из важных особенностей жировой ткани является присутствие в ней фермента ароматазы, осуществляющего превращение тестостерона в эстрадиол, а также наличие рецепторов к половым стероидным гормонам (эстроге- нам, прогестерону и тестостерону), которые являются ключевыми репродуктивными и жиромобилизующими гормонами и посредством дефицита которых, характер- ного для ожирения, реализуются механизмы негативного влияния ожирения на репродуктивную функцию [16, 17]. Жировая ткань испытывает определенное «сродство» к стероидным гормонам. Это проявляется в том, что глюко- кортикоиды и половые гормоны оказывают влияние на липолиз и/или липогенез и способны воздействовать на репликацию преадипоцитов и последующее их превраще- ние в истинные жировые клетки [18]. Одной из важнейших Хроническое системное воспаление Дислипидемия Липоматоз мошонки Активация перекисного окисления Повышение температуры мошонки Ухудшение качества эякулята МС СД Повышение глюкозы СД типа 2 особенностей является способность самой жировой ткани к накоплению, метаболизму и синтезу стероидов. По со- держанию стероидов жировая ткань эквивалентна, по не- которым расчетам, 40-400 л крови, и понятно, что при увеличении объема жировой массы в ней может возрас- тать суммарная концентрация стероидов. Увеличение ко- личества жировой ткани ведет к повышению количества ароматазы - фермента, участвующего в превращении анд- рогенов (тестостерона и андростендиона) в эстрогены (E2 и Е1 соответственно) в жировой ткани [19, 20]. Клиниче- ское течение ожирения у мужчин имеет определенные от- личия от женщин, что связано с характером обмена в жи- ровой ткани мужчин и ее распределением в организмах мужчины и женщины. Если у женщин до менопаузы боль- шая часть жира откладывается в периферических депо жи- ра - молочных железах, бедрах, ягодицах, то у мужчин рас- пределение жира носит центральный характер (область живота, висцерально) [10]. Распределение жира при абдо- минальном и подкожном ожирении совершенно различ- но, поскольку при абдоминальном ожирении речь идет о тотальном распространении жировой ткани. До настоя- щего времени нет единого мнения насчет того, какие именно факторы приводят к развитию ожирения. Есть мнение, что наследственная предрасположенность к нему и ИР в сочетании с низкой физической активностью и из- быточным питанием определяют развитие ожирения, ИР и гиперинсулинемии [21]. Гиперинсулинемия снижает чув- ствительность рецепторов к инсулину, а также частично их блокирует, вследствие чего поступающие с пищей глю- коза и жиры депонируются жировой тканью. С другой сто- роны, гиперинсулинемия подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения. Образуется порочный круг. Поэтому сегодня понятно, что одним из ключевых компонентов метаболического синдрома (МС) является ожирение, патогенетически тесно связанное с ИР. В классическом понимании ИР - это состояние, которое сопровождается снижением потребления глюкозы тканя- ми организма под влиянием инсулина, т.е. нарушение чув- ствительности клеток разных органов и тканей к сахарос- нижающему действию инсулина. Но, поскольку биологи- ческое действие инсулина является гораздо более обшир- ным, современное понятие ИР не сводится к параметрам, характеризующим только обмен углеводов, а включает также негативное воздействие на метаболизм жиров и бел- ков, нарушение функции клеток эндотелия, изменение экспрессии генов, процессов роста и дифференцировки тканей. Исчерпывающее определение ИР было дано Аме- риканской диабетологической ассоциацией и с тех пор остается неизменным и общепризнанным, отражая гло- бальность и сложность происходящих в организме изме- нений. Согласно этому определению ИР - это нарушение биологического ответа (метаболического и молекулярно- генетического) на инсулин (экзогенный и эндогенный); Вещества, секретируемые жировой тканью [12, 13] Групповая принадлежность и функции Вещества Провоспалительные цитокины и цитокинопо- добные протеины ИЛ-1, 6, 8, 10, ФНО- и ФНО-, С-реактивный белок, протеин Агути, фактор роста фибробла- стов, лептин, резистин, адипонектин, адипсин Ферменты Ароматаза (конвертирует переход тестостерона в эстрадиол), 17-гидроксистероиддегидро- геназа, 11-гидроксистероиддегидрогеназа 1-го типа, ангиотензинконвертирующий фер- мент, липопротеинлипаза Белки острой фазы воспаления С-реактивный белок, амилоид сыворотки А Факторы, участвующие в процессе фибрино- лиза и сосудистого гомеостаза Ингибитор активатора плазминогена 1, тканевые факторы фибринолиза, сосудистый эндоте- лиальный фактор роста Белки системы комплемента Адипонектин, адипсин, резистин Системы регуляции артериального давления Ангиотензинпревращающий фермент, ангиотензин I, ангиотензин II, ренин Другие вещества Жирные кислоты, лактат, лизофосфолипиды, ретинол, глицерол, простагландины, глутамин нарушение метаболизма углеводов, жиров, белков; измене- ния в синтезе ДНК, регуляции транскрипции генов, про- цессов дифференцировки и роста клеток и тканей орга- низма [22]. Сегодня известно, что ИР имеет место во всех случаях избыточной массы тела, часто развивается в слу- чае хронической соматической патологии (приобретен- ная ИР), а также - при острых патологических состояниях (транзиторная ИР) [23, 24]. Кроме того, ИР всегда сопут- ствует процессам старения. Ключевыми механизмами раз- вития и запуска ИР при этом называют снижение продук- ции гормона роста и дегидроэпиандростерона сульфата, половых гормонов, мелатонина, тиреоидных гормонов, гормона D, а также прогрессирование гиперкортизолемии и лептинорезистентности, способствующих накоплению жировой ткани [25]. Что касается механизмов развития ИР на клеточном и молекулярном уровне, то они достаточно сложны и не до конца изучены. Однако уже сейчас понят- но, что рассматривать развитие ИР как некоего самостоя- тельного процесса невозможно, потому что она так или иначе сопровождается вовлечением в процесс всех звень- ев патогенеза нарушений, характерных для МС. Ожире- ние, ИР, дислипидемия, эндотелиальная дисфункция и атеросклероз патогенетически тесно связаны между собой [25] (рис. 1). Понимание ключевой роли ожирения и ИР в современ- ном мультифакторном патогенезе всех метаболических нарушений, составляющих сущность МС, привело к тому, что в последнее время предложен новый научный термин «diabesity», который на русский язык можно перевести как Рис. 2. Сочетанное влияние ожирения и других компонентов МС на мужскую фертильность [41-47]. МС Ожирение Повышение уровня эстрогенов Нарушение соотношения андрогены/эстрогены «диабетоожирение», или «жиродиабет» [26-29]. Таким об- разом, сегодня практически уже сформирована внуши- тельная доказательная база для утверждения, что ожире- ние является ключевым пусковым механизмом развития ИР и СД типа 2, которые при дальнейшем прогрессирова- нии способствуют только взаимоотягощению друг друга. Поэтому патогенетическая терапия ИР и СД типа 2 невоз- можна без ликвидации ожирения, а ликвидация ожирения и поддержание нормальной массы тела являются самыми эффективными патогенетическими опциями профилак- тики ИР и СД типа 2, в том числе при мужском бесплодии. Ожирение, ИР и мужская репродукция: патофизиологические механизмы и корреляции Мужское бесплодие Гипергликемия Андрогенный дефицит Эректильная дисфункция Эякуляторная дисфункция Липотоксичность и повреждение ДНК сперматозоидов Клиническая значимость ожирения у мужчин значи- тельно выше, чем у женщин: оно гораздо труднее подда- ется лечению традиционными методами, ведет к ускоре- нию развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, приводя к уменьшению средней продолжи- тельности жизни у мужчин по сравнению с женщинами на 8-12 лет. Механизмы негативного влияния избыточ- ной массы тела и ожирения на мужскую репродукцию до- статочно разнообразны. Современные литературные ис- точники связывают снижение репродуктивного потен- циала у мужчин с ожирением с такими патофизиологиче- скими феноменами, как дефицит половых гормонов (прежде всего тестостерона), гормона D, эндотелиальная дисфункция и дефицит регионарного кровообращения, в том числе тестикулярного кровотока, на фоне выражен- ной вазоконстрикции вследствие развивающегося при гипогонадизме дефицита оксида азота (NO); избыточная активность прооксидантной системы крови; избыток триглицеридов и свободных жирных кислот, которые в конечном итоге, действуя синергически, приводят к тя- желому системному окислительному стрессу, вызываю- щему окислительный стресс сперматозоидов с поврежде- нием и дестабилизацией мембран и митохондрий спер- матозоидов, нарушением упаковки и целостности ДНК в хромосомах половых клеток, инициацией апоптоза сперматозоидов, что закономерно заканчивается нару- шениями морфологии и подвижности половых клеток, снижением их количества и оплодотворяющей способ- ности [30-34]. Согласно общепринятой точке зрения оксидативный стресс сперматозоидов развивается при нарушении дина- мического равновесия между окислителями и антиокси- дантами в семенной плазме, а его частота при мужском бесплодии, по данным разных авторов, достигает 30-80% [35-37]. Гиперпродукция активных форм кислорода - сво- бодных радикалов - может быть обнаружена при многих патологических состояниях, как связанных с репродуктив- ной системой (местные факторы - воспаление половых придаточных желез, варикоцеле, урогенитальные инфек- ции), так и не связанных с ней непосредственно, которые играют роль системных механизмов оксидативного стрес- са сперматозоидов (любой психоэмоциональный стресс, СД типа 2): ожирении, системном хроническом воспале- нии, курении, плохой экологии, особенностях образа жиз- ни и питания [38-40]. Таким образом, в настоящее время объяснение влияния многих негативных патофизиологических механизмов ожирения (системного хронического воспаления, дисли- пидемии, нарушений углеводного обмена, андрогенного дефицита, жировой липотоксичности и др.) на спермато- генез прямо или косвенно ассоциируется с теорией окси- дативного стресса сперматозоидов, который они индуци- руют в течение всего времени, пока у мужчины имеется ожирение, персистенции и развитию которого они спо- собствуют при прогрессировании ожирения у бесплодно- го мужчины [41-47] (рис. 2). Наличие ожирения у мужчин с бесплодием вносит суще- ственный и независимый от урологических причин вклад в индукцию оксидативного стресса сперматозоидов, что сопровождается прогрессирующим ухудшением качества эякулята, которое доказано в нескольких исследованиях, показавших, что увеличение индекса массы тела (ИМТ) до- стоверно связано с уменьшением объема эякулята и низ- кой оплодотворяющей способностью спермы [48-50]. Кроме того, негативный эффект жировой ткани у муж- чин связан с ее основным гормоном лептином («голосом» жировой ткани) - белком с молекулярной массой 16 kDa, синтезируемым и секретируемым главным образом клетостаются неясными, предполагается, что лептин, рези- стин и грелин (гормоны жировой ткани) играют важную роль во взаимодействии между ожирением и тестикуляр- ной дисфункцией [55]. С другой стороны, возникающий при ожирении андрогенный дефицит усугубляет ИР, кото- рая является главным, наряду с ожирением, патофизиоло- гическим механизмом, запускающим системный оксида- тивный стресс, ведущий к патозооспермии [45, 47]. P.Mah и G.Wittert (2010 г.) приводят аналогичные данные о том, что ожирение у мужчин достоверно ассоциируется с низ- ким уровнем общего и свободного тестостерона крови, которые, в свою очередь, повышают риск развития ИР и СД типа 2 [46]. Гипогонадизм у мужчин с ожирением мо- жет быть также следствием системного хронического воспаления, которое закономерно развивается на фоне ожирения, и часто сопутствующего ожирению дефицита гормона D, крайне необходимого для синтеза тестостеро- на и поддержания репродуктивной функции у мужчин [56-59]. При ожирении в клетках Лейдига наблюдается нарушение цепи трансформации холестерина под влия- нием цитохрома Р450 за счет способности ФНО- и ИЛ-1 ингибировать стероидогенез, что ведет к уменьшению синтеза тестостерона [60]. Нарушения синтеза тестосте- рона при ожирении у мужчин составляют сегодня «эндо- кринологическую аксиому» андрологии, так как, с одной стороны, несмотря на то что тестостерон не является не- посредственным индуктором сперматогенеза, он абсо- лютно необходим для его поддержания, с другой стороны, патогенетическая связь андрогенного дефицита и ожире- ния у мужчин сегодня достоверно доказана. Это чрезвы- чайно важно для понимания патофизиологических си- стемных эффектов ожирения, которые в настоящее время описываются термином «липотоксичность жировой тка- ни» и которые принимают самое активное участие в ин- дукции и прогрессировании системного оксидативного стресса с негативным влиянием на сперматогенную и сте- роидогенную функции яичек [61, 62]. Избыток свободных жирных кислот и триглицеридов в крови при ожирении обусловливает запуск системного окислительного стрес- са, который приводит к избыточному накоплению сво- бодных радикалов в клетках и тканях разных органов, плодие было достоверно связано с СД типа 2 (ОШ 1,958) и артериальной гипертонией (ОШ 2,558), а мультивариа- ционный анализ в ходе данного исследования достоверно показал, что у мужчин с ожирением (ИМТ>30) и СД типа 2 частота бесплодия была более чем в 3 раза выше, чем у мужчин с нормальной массой тела (ИМТ<25) [68]. Степень выраженности ожирения положительно коррелирует с высокой частотой повреждения ДНК хромосом спермато- зоидов при оценке целостности хроматина (ДНК-индекс) [69]. Одновременно с этим ожирение обратно пропорцио- нально коррелирует с объемом эякулята, индексом спер- мы и ее плодовитостью [70, 71]. Кроме того, ожирение за- кономерно приводит к жировому перерождению мышеч- ной ткани, в том числе мышц семявыносящих путей, что может оказывать негативное влияние на выведение эяку- лята (эякулятодинамику), которые рассматриваются как сексуальные причины мужского бесплодия [72-75]. Локальное ожирение мошонки при системном ожире- нии способно дополнительно увеличивать скротальную температуру, которая стимулирует синтез активных форм кислорода и вызывает повреждение свободными радика- лами сперматозоидов с преобладанием явлений их апоп- тоза [76, 77]. Это, вероятно, непосредственно не связано с варикоцеле, при котором основным негативным факто- ром бесплодия является именно повышение скротальной температуры, однако, по данным некоторых авторов, ва- рикоцеле менее распространено у мужчин с ожирением [78]. Тем не менее ожирение мошонки (липоматоз) может быть, по мнению некоторых исследователей, важной при- чиной нарушения сперматогенеза у мужчин с ожирением. Так, А.Shafik и S.Olfat (1981 г.) выполняли исследование мо- шонки у мужчин с идиопатическим бесплодием и отмети- ли, что у тучных субъектов имеет место экстра- и интрава- гинальное отложение жира в мошонке (липоматоз мо- шонки). Они предположили, что скротальный липоматоз ведет к повышению температуры мошонки посредством избыточной жировой изоляции, венозного застоя и высо- кого расположения яичка в мошонке на фоне ожирения [79]. Эти исследователи выполняли скротальную липэктомию у бесплодных мужчин, при этом у большинства из них получены положительные результаты в виде улучше- ния морфологии и оплодотворяющей способности эяку- лята [80]. Как было сказано ранее, закономерным развитием мета- болического сценария при нелеченом ожирении является формирование ИР. Основная физиологическая функция инсулина сводится к поддержанию важной гомеостатиче- ской константы метаболизма человека - обеспечению нормального уровня глюкозы в крови и поддержанию адекватного обмена глюкозы как основного источника энергии внутри клетки [81, 82]. ИР, или гиперинсулинемия, являясь ключевым патогенетическим фактором МС, есть комплекс компенсаторно-приспособительных реакций, развивающихся на фоне ожирения, часто ассоциирован- ного с андрогенным дефицитом у мужчин. При развитии и прогрессировании ожирения резко снижается экспрессия гена рецептора инсулина, что ведет к уменьшению плотно- сти рецепторов на поверхности клеток и возникновению резистентности к инсулину, а одновременное повышение уровня основного гормона жировой ткани - лептина - разрушает функциональную связь между гипофизом и го- надами, что является патогенетической основой формиро- вания и прогрессирования андрогенного дефицита у муж- чин одновременно с прогрессированием ожирения и ИР [81, 82]. Развивающаяся ИР сопровождается гиперинсули- немией, которая в данном случае способствует поддержа- нию эффективности углеводного обмена и обеспечению адекватной митогенной активности жизнеспособности и деления клеток [81, 82]. При этом отмечается нарушение дифференцировки андрогенозависимых клеток репродук- тивной системы мужчины, морфологически проявляющее- ся атрофией данных клеток [83]. По данным N.Palmer и со- авт. (2012 г.), параметры эякулята у мужчин достоверно кор- релируют с уровнями гликемии, инсулина и холестерина крови (р<0,05) [84]. Поэтому ранняя диагностика ИР пока- зана в обязательном порядке всем бесплодным мужчинам с ожирением, так как мужское бесплодие (особенно так на- зываемое идиопатическое) может быть патогенетически ками жировой ткани (адипоцитами) [51]. Лептин регули- рует потребление и расход энергии, действует преимуще- ственно через гипоталамус: воздействуя на гипоталамиче- ский центр насыщения, лептин повышает тонус симпати- ческой нервной системы (симпатическая гиперактивность), усиливает термогенез в адипоцитах, подавляет включая скелетные мышцы, миоциты сердца, гепатоциты, -клетки поджелудочной железы, ренальный и тестику- лярный эпителий, что приводит к хронической дисфунк- ции клеток вследствие их повреждения [61, 62]. Триглице- риды обладают токсичностью, обусловленной неэстери- фицированными жирными кислотами с длинной цепью и Рис. 3. Взаимосвязь ИР и других компонентов МС в патогенезе мужского бесплодия [47, 85-88]. Инсулинорезистентность Ожирение Центральная (системная) синтез инсулина, снижает транспорт глюкозы в клетку [51]. При ожирении наблюдается повышение уровня леп- тина в крови (маркер объема жировой ткани и активно- сти адипоцитов), что получило название «лептинорези- стентность», при этом лептин индуцирует клинический андрогенный дефицит за счет снижения чувствительно- сти андрогеновых рецепторов к тестостерону и блокады синтеза лютеинизирующего гормона в гипофизе, с одной стороны, и усиления ароматизации тестостерона на пе- риферии в эстрадиол под влиянием ароматазы жировой ткани - с другой [52]. Синергизм эффектов обоих патоло- гических процессов ведет к глубоким нарушениям репро- дуктивной системы мужчин с ожирением, связанных не только с окислительным стрессом на фоне избытка сво- бодных жирных кислот и триглицеридов в крови, но и за счет дефицита тестостерона - ключевого полового сте- роида, необходимого для нормального сперматогенеза [53, 54]. D.Goulis и B.Tarlatzis (2008 г.) считают, что ожире- ние приводит к уменьшению уровня общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды, которое становится проявлением негативного влияния жировой ткани на тестикулярную функцию [55]. Хотя точные пато- физиологические механизмы такого взаимодействия их продуктами (керамиды и диацилглицеролы). Индуци- рованная неэстерифицированными жирными кислотами с длинной цепью митохондриальная дисфункция тести- кулярного эпителия является основным механизмом на- рушений структуры и функции яичек у мужчин при ожи- рении, а одновременное уменьшение содержания анти- оксидантов в системном кровотоке усугубляет дальней- шее прогрессирование оксидативного стресса и способ- ствует ему [63-65]. Ретроспективные исследования пока- зали, что излишек массы тела (ИМТ=25-29) и ожирение (ИМТ>30) у мужчин достоверно повышают частоту бес- плодия (отношение шансов - ОШ 1,19 и 1,36 соответ- ственно) по сравнению с мужчинами, у которых нет ожи- рения (ИМТ<20), и эти ассоциации между более высоким ИМТ и увеличивающейся частотой бесплодия сохраня- лись даже после многочисленных ранжировок по возрас- ту, ИМТ партнера и частоте половых актов [66]. По данным японского ретроспективного исследования, у мужчин с высоким ИМТ было меньше возможностей для зачатия ре- бенка по сравнению с мужчинами с более низким ИМТ даже после ранжировок по возрасту, липидному спектру и уровню гликированного гемоглобина крови [67]. По дан- ным перекрестного исследования QATAR, мужское бессимпатическая гиперактивность Периферическая (локаль- ная) симпатическая гипер- активность Качественные и количественные нарушения сперматогенеза Нарушения структуры ДНК сперматозоидов Нарушения эякулятодинамики (транс- порта сперматозоидов) Мужское бесплодие Локальное аутоиммунное воспаление в органах репродуктивной системы Гликолизный стресс нейронов Нейропатия мочеполового тракта Нарушения энергетического обмена и метаболизма сперматозоидов Оксидативный стресс сперматозоидов Андрогенный дефицит Системный оксидативный стресс Дефицит NO в органах репродуктивной системы связано с ИР, механизмы которой в данном случае доста- точно разнообразны, но их финал один и тот же - не кор- ректируемый традиционными антиоксидантами спер- мальный окислительный стресс [47, 85-88] (рис. 3). Кроме того, гиперинсулинемия ведет к повышению си- стемной симпатической активности через нарушение ме- таболизма глюкозы в вентромедиальных гипоталамиче- ских нейронах, что сопровождается повышенной актив- ностью -адренорецепторов урогенитального тракта (ав- тономной симпатической гиперактивностью, или нейропатией) и запускает системный окислительный стресс [89]. M.Sankhla и соавт. (2012 г.) при обследовании 120 мужчин в возрасте 17-26 лет с ожирением и бесплодием выявили достоверное повышение уровня малонового диальдегида (маркера системного окислительного стресса) с увеличе- нием ИМТ (р<0,05), а также достоверные корреляции меж- ду уровнями малонового диальдегида и адипонектина у бесплодных мужчин с ожирением [90]. Среди механизмов нарушения фертильности у больных с нарушениями угле- водного обмена некоторые авторы называют характерное для этой группы пациентов поражение придатков яичек, что способно привести к нарушениям транспорта сперма- тозоидов, а также урогенитальную нейропатию (гликолиз- ный стресс нейронов), оксидативный стресс, приводящий к повреждению ядерной и митохондриальной ДНК спер- матозоидов и их повышенной иммобилизации, а также де- фицит NO вследствие андрогенной недостаточности и нейропатии, так как 90% NO, синтезируемого в сосудистой стенке, имеет нейрональное происхождение. Все это ассо- циируется с анатомо-функциональными дефектами кле- ток Лейдига и Сертоли, ведущими к нарушениям сперма- тогенеза и/или стероидогенеза у мужчин [91-93]. Как ме- ханизм нарушения сперматогенеза при повреждениях уг- леводного обмена выступает локальное аутоиммунное воспаление в ткани яичек (аутоиммунный асептический орхит), который индуцируется цитокинами и другими провоспалительными метаболическими агрессорами на фоне ИР и СД типа 2 [93]. Современные возможности патогенетической терапии ожирения и ИР при мужском бесплодии Говоря о многообразии обменных нарушений, сопут- ствующих процессу ожирения, очевидно, что их лечение и профилактика должны основываться на комплексном под- ходе. Отражением такого подхода является применение так называемого квартета здоровья, включающего в себя коррекцию гипогонадизма (возрастного дефицита поло- вых гормонов) препаратами половых гормонов, примене- ние тиоктовой (-липоевой) кислоты (универсального ан- тиоксиданта, необходимого кофермента энергетического обмена), омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (обеспечивающих электрическую стабильность миокарда, регуляцию липидного обмена (антиатеросклеротическое действие) и перекисного окисления липидов, эластич- ность (мембран, процессов деления-апоптоза и репара- ции эпителиальных тканей, активность стволовых клеток, синтез ИЛ, лейкотриенов и простагландинов), а также устранение дефицита витамина D, являющегося «недооце- ненной» причиной развития и поддержания ожирения и ИР [94-96]. Ввиду того что при ожирении в условиях ИР/гиперинсулинемии развивается повышенное чувство голода, целесообразной фармакотерапевтической опцией является применение препаратов, позволяющих воздей- ствовать на пищевое поведение. При нарушенном пище- вом поведении пациентам сложно самостоятельно спра- виться с привычкой неумеренного приема пищи. В на- стоящее время снизить массу тела таким пациентам помогает препарат сибутрамин [97]. Сибутрамин ускоряет наступление чувства насыщения, снижает чувство голода, увеличивает скорость метаболизма и терморегуляцию. Фармакологическое действие си- бутрамина состоит в селективном торможении обратного захвата серотонина и норадреналина из синаптической щели в нейронах головного мозга. Вследствие такого двойного механизма действия препарат оказывает влия- ние на обе стороны энергетического баланса, т.е., усиливая и пролонгируя чувство насыщения, уменьшает поступле- ние энергии за счет снижения количества потребляемой пищи и увеличивает ее расход вследствие усиления термо- генеза. Сибутрамин отличается по механизму действия от других препаратов центрального действия тем, что не влияет на дофаминергическую систему и потому не вызы- вает привыкания (лекарственной зависимости). Разрешен- ный для длительного применения сибутрамин (а сегодня показана безопасность непрерывного приема препарата в течение года) помогает больным с ожирением в формиро- вании правильных привычек питания [98]. Терапия сибут- рамином помимо снижения массы тела приводит к уни- кальным терапевтическим эффектам, касающимся сниже- ния ИР, уменьшения выраженности артериальной гипер- тензии и способствующим профилактике развития и про- грессирования заболеваний, ассоциированных с ожире- нием. В настоящее время в РФ самую широкую доказатель- ную базу по эффективности и безопасности применения имеет именно препарат Редуксин®, содержащий два актив- ных компонента в составе: сибутрамин и микрокристалли- ческую целлюлозу (МКЦ) [99]. МКЦ, входящая в состав Ре- дуксина, является энтеросорбентом, обладает сорбцион- ными свойствами и неспецифическим дезинтоксикацион- ным действием, что повышает профиль безопасности пре- парата и улучшает его переносимость [97]. Показано, что применение препарата, содержащего комбинацию сибут- рамина с МКЦ, в сочетании с диетическими рекоменда- циями позволяет уже в течение 3 мес снизить массу тела на 7,5±2,82 кг. Более длительная терапия в течение 6 мес позволяет добиться целевого снижения массы тела на 10-14% (14,2±5,81 кг), а также приводит к уменьшению окружности талии на 10,35±6,94 см (что говорит об умень- шении количества висцерального жира) и снижению рис- ка развития СД типа 2 [100]. Особенно важно, что выраженное снижение массы тела на фоне Редуксина происходит преимущественно за счет жировой ткани, в частности, висцеральной локализации. Предиктором эффективности долгосрочного лечения яв- ляется потеря массы тела более 2-3 кг за 3 мес лечения. Снижение массы тела на фоне Редуксина может сопровож- даться улучшением липидного спектра крови, показателей гликемии, снижением уровня мочевой кислоты. Таким об- разом, препарат Редуксин® (сибутрамин + МКЦ) служит важным дополнением к «квартету здоровья». В случае наличия ИР для достижения наилучшего эф- фекта терапии ожирения к традиционному «квартету здо- ровья» дополнительно необходимо присоединять препа- раты, повышающие чувствительность клеток и тканей к инсулину [99, 100]. Одновременной способностью сни- жать глюконеогенез в печени, тормозить всасывание глю- козы в тонком кишечнике и снижать таким образом ИР, а также позитивными эффектами в отношении других ком- понентов МС (ожирение, дислипидемия, артериальная ги- пертония) обладают только бигуаниды [99, 100]. В настоя- щее время применяется единственный препарат этого класса - метформин, который является препаратом выбо- ра для лечения пациентов СД типа 2 и ИР. В силу своего ме- ханизма действия метформин не приводит к функцио- нальному истощению поджелудочной железы, так как дей- ствует на инсулиновые рецепторы мышц, способствуя луч- шей утилизации глюкозы и нормализации гиперинсули- немии [101]. Результаты исследования Diabetes Prevention Program с участием 3234 пациентов с высоким риском раз- вития СД типа 2 установили, что прием метформина снижал частоту развития СД типа 2 на 31% по сравнению с плацебо [100]. Недавнее крупномасштабное исследование с участием 78 241 пациента с СД типа 2, получавшего мет- формин, и 12 222 пациента с СД типа 2, получавшего пре- параты сульфонилмочевины, показали, что назначение метформина при установленном диагнозе СД типа 2 не только позволяет добиться лучшей коррекции гликемии, но и достоверно на 38% повышает выживаемость больных СД типа 2 по сравнению с пациентами, принимающими препараты сульфонилмочевины [102]. Повышение чувствительности тканей к инсулину в ре- зультате терапии метформином ведет не только к сниже- нию гиперинсулинемии, но и массы тела (такой эффект из всех сенситайзеров есть только у метформина), уменьше- нию уровня артериального давления и улучшению функ- ции эндотелия сосудов у больных ожирением и артериаль- ной гипертензией. Наряду с действием на углеводный об- мен метформин оказывает и благоприятное влияние на липидный обмен. Восстановление чувствительности гепа- тоцитов к инсулину снижает продукцию в печени наибо- лее атерогенного класса липопротеинов очень низкой плотности, в результате чего уменьшается содержание триглицеридов в крови [93-105]. Для повышения эффективности терапии, направленной на снижение массы тела, ИР и нормализацию показателей метаболического контроля целесообразно использовать комбинацию метформина с сибутрамином. Так, например, эффективность применения сибутрамина для борьбы с ожирением у пациентов с СД типа 2, принимающих мет- формин, была оценена в 12-месячном рандомизирован- ном проспективном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании, проведенном в 21 центре в Англии, Канаде, Франции и Бельгии и включившем в общей слож- ности 195 пациентов. Добавление сибутрамина к терапии метформином вызвало значительные потери массы тела (p<0,001) как при дозировке в 15 мг/сут (5,5±0,6 кг за 12 мес), так и при дозировке 20 мг/сут (8,0±0,9 кг), в то вре- мя как добавление плацебо не привело к подобным резуль- татам (0,2±0,5 кг). Гликемический контроль улучшался па- раллельно с потерей массы тела и, у пациентов, которые потеряли 10% и более массы тела, показатели гликирован- ного гемоглобина (1,2±0,4%; p<0,0001) и уровня глюкозы в плазме натощак (1,8 ммоль/л; p<0,001) снизились [106]. При этом следует учесть важность приверженности комби- нированной терапии пациентов, так как это лечение в боль- шинстве случаев должно быть достаточно длительным, что- бы ликвидировать ожирение. Одновременный прием не- скольких лекарственных препаратов все чаще признается препятствием к эффективному лечению. В настоящее время на российском рынке появился новый препарат - Редуксин® Мет, имеющий в своем составе Редуксин® (10 и 15 мг) и метформин (850 мг) в виде нефиксированной комбинации. Использование этого препарата позволяет врачу, с одной стороны, эффективно воздействовать на раз- ные патофизиологические механизмы развития метаболи- ческих нарушений, при этом корректируя дозы препаратов в зависимости от индивидуальных особенностей пациента, а с другой - повысить приверженность терапии за счет удобства применения. Влияние коррекции ожирения и ИР на исходы лечения мужского бесплодия Метаболическая агрессия на сперматогенный эпителий при ожирении у мужчин приводит либо к первичным на- рушениям сперматогенеза уже у молодых мужчин при по- пытках зачатия первого ребенка, либо к вторичному бес- плодию у пациентов более старшего возраста, уже имею- щих детей и желающих еще получить потомство. Поэтому без снижения массы тела преодолеть репродуктивные проблемы у бесплодных мужчин практически невозможно ни в естественном цикле, ни при подготовке к экстракор- поральному оплодотворению. При наличии ИР обязатель- но должен быть назначен метформин на весь период тера- пии вплоть до зачатия. Наши собственные данные свиде- тельствуют не только об эффективности метформина в от- ношении углеводного обмена, но и его безопасности при назначении как средства патогенетической коррек- ции ИР у мужчин с нарушениями сперматогенеза незави- симо от наличия или отсутствия других причин патозо- оспермии [106-108]. Коррекция ИР метформином приво- дит к достоверному улучшению показателей спермограм- мы (повышению концентрации и подвижности спермато- зоидов), а также увеличению количества морфологиче- ски нормальных форм сперматозоидов, что, очевидно, связано с уменьшением выраженности оксидативного стресса сперматозоидов [109]. Дополнительно к позитив- ному сперматологическому эффекту метформин способ- ствует снижению массы тела у бесплодных мужчин с ожи- рением, что, в свою очередь, приводит у ряда из них к по- вышению уровня общего тестостерона в среднем на 1,0-1,5 нг/мл от исходной без дополнительного назначе- ния соответствующей фармакотерапии препаратами те- стостерона, что связано, по нашему мнению, с уменьше- нием выраженности окислительного стресса, который за- пускает ИР [109]. Это очень важный андрогениндуцирую- щий эффект метформина, так как тестостерон - основ- ной гормон, поддерживающий сперматогенез, а при ожи- рении у бесплодных мужчин практически всегда имеет место индивидуальный андрогенный дефицит, без без- опасной коррекции которого лечение мужского беспло- дия невозможно. Заключение Ожирение и ИР - сложные многофакторные проблемы, находящиеся в тесной патогенетической связи друг с дру- гом и часто приводящие к репродуктивным нарушениям у мужчин независимо от других (в том числе урологиче- ских) причин. При этом решение проблемы сопряжено с определенными трудностями и требует индивидуальных подходов и терпения как врача, так и пациентов. Но эти меры необходимы для достижения успеха терапии основ- ного заболевания - бесплодия. Большинство пациентов способны справиться с избыточной массой тела только при тесном сотрудничестве с врачом-специалистом и ис- пользовании рациональной фармакотерапии. Важно по- нимать и уметь объяснить пациентам, что целью сниже- ния массы тела является не улучшение внешнего вида и эстетика, а улучшение репродуктивного здоровья, пред- отвращение развития осложнений в будущем и улучше- ние качества жизни. А главное, что снизить массу тела и улучшить репродуктивную функцию сегодня - это реаль- но, и существуют эффективные методы, позволяющие сделать решение этой сложной задачи достаточно ком- фортным.

About the authors

S. Yu Kalinchenko

The Peoples' Friendship University of Russia; Clinic of Professor Kalinchenko

Email: info@proandro.ru
123242, Russian Federation, Moscow, ul. Zoologicheskaia, d. 2

I. A Tuzikov

Clinic of Professor Kalinchenko

123242, Russian Federation, Moscow, ul. Zoologicheskaia, d. 2

L. O Vorslov

The Peoples' Friendship University of Russia; Clinic of Professor Kalinchenko

117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 6

Yu. A Tishova

The Peoples' Friendship University of Russia; Clinic of Professor Kalinchenko

117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 6

E. A Grekov

Clinic of Professor Kalinchenko

123242, Russian Federation, Moscow, ul. Zoologicheskaia, d. 2

A. M Fomin

The Peoples' Friendship University of Russia; Clinic of Professor Kalinchenko

117198, Russian Federation, Moscow, ul. Miklukho-Maklaia, d. 6

References

Supplementary files