Clinical observation of patient with obesity and non-alcoholic fatty liver disease case study

Full Text

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - хроническое заболевание, основным признаком которого является накопление жира в гепатоцитах, не связанное со злоупотреблением алкоголем и объединяющее разные клинико-морфологические изменения в печени: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и фиброз с возможным исходом в цирроз. НАЖБП тесно ассоциирована с ожирением, особенно абдоминальным, метаболическим синдромом и разными кардиометаболическими маркерами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2 (СД 2), что, естественно, отражается на заболеваемости, прогнозе и продолжительности жизни лиц с ожирением [1-3]. НАЖБП, особенно на стадии стеатоза, характеризуется относительно доброкачественным и медленно прогрессирующим течением, однако НАСГ при отсутствии своевременной терапии может прогрессировать и приводить к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [4, 5]. По данным исследований, ожирение, гипертриглицеридемия и инсулинорезистентность (ИР) - наиболее значимые факторы, способствующие развитию НАЖБП и ее прогрессированию [2, 6]. При ожирении распространенность разных клинических форм НАЖБП значительно выше, чем в общей популяции, и колеблется от 75 до 93% [5, 7]. В связи с высокой распространенностью ожирения, СД 2, кардиоваскулярных заболеваний и их осложнений особую актуальность в настоящее время приобретают вопросы терапии НАЖБП. В настоящее время не разработано строгих алгоритмов лечения пациентов с НАЖБП. Терапия НАЖБП должна быть направлена в первую очередь на факторы, способствующие ее развитию и прогрессированию, а также коррекцию ассоциированных с ней кардиометаболических нарушений. Учитывая тот факт, что ключевым механизмом в развитии НАЖБП и ее осложнений при висцеральном ожирении становится ИР, обосновано применение фармакологических средств, оказывающих положительное воздействие на чувствительность тканей к инсулину - инсулиносенситайзеров. Наиболее изученным из этих препаратов является метформин. Данные некоторых зарубежных и отечественных исследований свидетельствуют о положительном влиянии метформина на течение НАЖБП [8-10]. Метформин не только напрямую воздействует на ИР, но и обладает целым рядом благоприятных метаболических эффектов, оказывая выраженное антиатерогенное, кардиопротективное и провоспалительное действие. Влияние метформина на гистологическую картину печени, по данным литературы, неоднозначно. Некоторые исследования показали, что на фоне терапии метформином у пациентов с НАЖБП уменьшается выраженность стеатоза, воспаления и, по некоторым данным, фиброза печени [9, 10]. Согласно результатам метаанализа, проведенного G.Vernon и соавт., метформин не оказывает существенного эффекта на гистологическую картину в печени и не рекомендуется в качестве специфической гепатотропной терапии у взрослых пациентов с НАСГ [11]. По данным рекомендаций Американской ассоциации по изучению болезней печени, терапия метформином снижает ИР и уровень трансаминаз, но не оказывает существенного влияния на улучшение гистологической картины в печени и в связи с этим не рекомендована для лечения НАЖБП [12]. Таким образом, использование метформина для терапии НАСГ в настоящее время рассматривается в качестве экспериментального. Однако улучшение углеводного обмена у пациентов с НАЖБП - крайне важный компонент в комплексном лечении данной категории больных, поскольку имеет превентивное значение в отношении развития СД 2 и его осложнений, более того, в литературе доказано применение метформина для профилактики развития СД 2 у лиц высокого риска, в связи с чем использование метформина у пациентов с ожирением и НАЖБП обосновано с целью коррекции имеющихся нарушений углеводного обмена. Учитывая актуальность изучения данной проблемы, приводим наблюдение пациента с ожирением и НАЖБП, ассоциированных с характерным комплексом метаболических нарушений. Клинический случай Больной С. 38 лет поступил в отделение терапии с группой ожирения ФГБУ ЭНЦ в связи с прогрессирующим нарастанием массы тела. Жалобы: на прогрессирующую прибавку массы тела. Анамнез заболевания: избыточная масса тела с 18-летнего возраста, в настоящее время максимальная (105 кг). Периодически пациенту давались общие рекомендации по питанию, которые практически им не выполнялись, либо соблюдались короткие промежутки времени и не оказывали эффекта. В течение последних лет несколько раз фиксировались повышенные цифры артериального давления (АД) с максимальным повышением до 160/90 мм рт. ст. Пациент ведет малоподвижный образ жизни. Питание нерегулярное, с частыми перекусами. Нарушений пищевого поведения не выявлено. Алкоголь употребляет редко (не чаще 1 раза в месяц в умеренных количествах). Наследственность отягощена по ожирению со стороны отца и матери. Результаты обследования: данные клинического обследования: рост - 177 см, масса тела - 105 кг, объем талии - 114 см, индекс массы тела - 33,5 кг/м2. Подкожная клетчатка развита избыточно, распределена преимущественно по абдоминальному типу. АД 160/100 мм рт. ст.; частота сердечных сокращений - 92 уд/мин. Периферических отеков нет, имеются мелкие розовые стрии в области внутренних поверхностей плеч, бедер, на животе. При пальпации печень не увеличена. Результаты гормонального обследования - был исключен гипотиреоз: уровень тиреотропного гормона в сыворотке крови в пределах референсных значений (3,24 мкЕд/мл). Учитывая наличие ожирения, стрий на теле, артериальной гипертензии, с целью исключения эндогенного гиперкортицизма проведен подавляющий тест с дексаметазоном, который оказался положительным: кортизол на фоне приема 1 мг дексаметазона - 31,4 нмоль/л. Уровни тестостерона и пролактина - в норме. Показатели липидного и углеводного обмена: в биохимическом анализе крови обнаружено повышение общего холестерина (ОХС) до 5,92 ммоль/л и ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) до 4,08 ммоль/л, снижение ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) до 0,72 ммоль/л и гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов - 3,97 ммоль/л). У пациента впервые было выявлено повышение глюкозы плазмы натощак до 6,8 ммоль/л, в связи с чем проведены повторное исследование глюкозы, которая составила 6,3 ммоль/л; пероральный глюкозотолерантный тест, по результатам которого диагностирована нарушенная толерантность к глюкозе (глюкоза плазмы натощак через 2 ч после приема 75 г водного раствора глюкозы - 9,8 ммоль/л). Инсулин в сыворотке крови натощак - 40,5 Ед/л (референсный интервал 2,3-26,4). Рассчитан косвенный показатель ИР - индекс НОМА-IR (индекс ИР) - по формуле: глюкоза натощак (ммоль/л) ¥ инсулин натощак (Ед/л)/22,5 = 12,24, что свидетельствовало о выраженной ИР. Показатели аминотрансфераз: у больного обнаружено повышение печеночных трансаминаз: аланинаминотрансфераза (АЛТ) до 137,5 Ед/л (2,5 нормы), аспартатаминотрансфераза (АСТ) до 71,4 Ед/л (2,1 нормы) и g-глутамилтранспептидаза (ГГТП) до 120,8 (2 нормы). Анализы на маркеры гепатитов В и С - отрицательные. Результаты инструментального обследования Электрокардиограмма: ритм синусовый, частота сердечных сокращений 90 уд/мин, признаки гипертрофии левого желудочка. АД у пациента во время нахождения в стационаре колебалось от 130/70 до 160/100 мм рт. ст. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) печени - выявлена гепатомегалия (правая доля - 14 см - норма до 12 см; левая доля - 7,8 см - норма до 6 см), структура однородная, эхогенность равномерно повышена, звукопроводимость снижена, без дополнительных объемных образований, внутрипеченочные протоки, холедох и воротная вена не расширены, желчный пузырь перегнут, стенки не утолщены, конкрементов нет. Заключение: эхографические признаки гепатомегалии, стеатоза печени. Учитывая наличие жирового гепатоза по данным УЗИ, выраженность синдрома цитолиза, у пациента заподозрен НАСГ, в связи с чем проведена консультация гепатолога. С целью диагностики НАЖБП, ее стадии и выраженности стеатогепатита больному проведена чрескожная пункционная биопсия печени под ультразвуковым контролем. Пункционная биопсия печени является в настоящее время «золотым стандартом» диагностики НАЖБП, поскольку позволяет объективно диагностировать форму НАЖБП, оценить степень активности НАСГ, стадию фиброза и прогнозировать течение заболевания [13]. Визуальные методы диагностики НАЖБП, такие как УЗИ, компьютерная или магнитно-резонансная томография печени, обладают определенной диагностической информативностью в качественном определении стеатоза, однако ни один из этих методов не позволяет достоверно определить стадию процесса, выявить стеатогепатит и определить степень его активности. По данным исследований, практическая значимость диагностики до проведения биопсии с использованием неинвазивных методов составляет всего 50%. Биопсия печени сопровождается относительно малым риском развития осложнений (0,06-0,32%) и проводится в амбулаторных условиях. Заключение гепатобиопсии (комплексная оценка морфологических изменений в печени при НАЖБП включала оценку выраженности стеатоза, внутридольковой воспалительной инфильтрации, баллонной дистрофии гепатоцитов и фиброзных изменений): распространенная крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов до 33%; портальные тракты расширены за счет фиброза и умеренно выраженной воспалительной инфильтрации, частично разрушающей пограничную пластинку; в дольках слабовыраженная инфильтрация; индекс гистологической активности по шкале Knodell: 8 баллов; индекс гистологической активности по шкале Brunt: стеатоз до 33%, баллонная дистрофия гепатоцитов минимальная, воспаление - умеренно выраженное, фиброз - слабо выраженный; индекс фиброза по Knodell - 1 балл, Ishak - 1 балл. Таким образом, данные изменения соответствуют НАСГ умеренной степени активности. На основании клинических, лабораторных, инструментальных и гистологических данных обследования пациенту поставлен диагноз. Клинический диагноз: экзогенно-конституциональное ожирение 1-й степени (индекс массы тела 33,5 кг/м2). Нарушенная толерантность к глюкозе. Артериальная гипертензия 2-й степени, риск 3. Дислипидемия 2b. НАСГ умеренной степени активности. Лечение Поскольку ожирение - наиболее значимый фактор, способствующий развитию НАЖБП, в первую очередь терапевтические мероприятия были направлены на снижение массы тела. Доказано, что уменьшение массы тела и особенно массы висцерального жира оказывает благоприятное воздействие на большинство метаболических нарушений, ассоциированных с ожирением. Основу терапии пациентов с ожирением и НАЖБП составляют немедикаментозные методы: сбалансированное антиатерогенное питание с ограничением жиров до 25-30% от суточной калорийности, гипокалорийное (с умеренным дефицитом калорийности суточного рациона в 500-600 ккал) на этапе снижения массы тела и эукалорийное на этапе его поддержания, а также увеличение физической активности. Физическая активность также является обязательной составляющей терапии. По данным исследований, при сочетании физических нагрузок с рациональным питанием, наиболее значимо улучшаются показатели биохимических реакций и гистологических изменений при НАЖБП [3, 8, 13]. Проведен анализ дневника питания пациента, заполненного в течение 7 дней. Подсчет калорийности потребляемой пищи показал, что исходная калорийность суточного рациона составляет 3500-4500 ккал, в отдельные дни превышает 4500 ккал, доля жиров составляет 45-50% суточной калорийности. Пациент прошел мотивационное обучение по структурированной программе для лиц с ожирением. Было разработано индивидуальное дробное антиатерогенное питание с исключением легкоусвояемых углеводов, постепенным (не более 500 ккал) снижением калорийности в индивидуальном режиме. В течение 4 мес была достигнута целевая калорийность рациона 2800 ккал с содержанием жира 30% от суточной калорийности. Рекомендованная гиполипидемическая диета проводилась с последующим динамическим контролем показателей липидного спектра крови и решением вопроса о необходимости назначения гиполипидемических препаратов. Пациент постоянно вел дневник питания. В течение первых 3 мес каждые 2 нед проводились беседы по питанию и анализ дневника питания. Также больной расширил уровень физической активности - ежедневно занимался на беговой дорожке по 30-40 мин. Большое значение в лечении лиц с ожирением и НАЖБП придается коррекции ассоциированных с ними метаболических нарушений, являющихся факторами риска сердечно-сосудистых осложнений и СД 2. Учитывая повышение АД у пациента, начата антигипертензивная терапия препаратами периндоприл 4 мг и индапамид 1,25 мг в день под динамическим контролем уровня АД и пульса. С целью коррекции обнаруженных нарушений углеводного обмена (нарушенной толерантности к глюкозе, ИР) и профилактики развития СД 2 пациенту была назначена терапия препаратами метформина, воздействующими на чувствительность периферических тканей к инсулину, с постепенной титрацией дозы с 500 до 2000 мг/сут. При назначении метформина часто существуют опасения, связанные с повышением уровней печеночных трансаминаз на фоне лечения, однако в исследованиях показано отсутствие влияния метформина на их уровень, кроме того, трансаминазы нормализуются более чем у 50% больных, получающих метформин в течение года [8-10]. При значимом повышении трансаминаз более 2-2,5 нормы дополнительно может назначаться терапия препаратами урсодезоксихолевой кислоты. Учитывая выраженное повышение аминотрансфераз печени у нашего пациента, свидетельствующее о синдроме цитолиза на фоне НАСГ, временно была назначена терапия препаратами урсодезоксихолевой кислоты, обладающими противовоспалительным, антиоксидантным, антиапоптотическим и антифибротическим эффектами, в суточной дозе 1000 мг в день под контролем уровней аминотрансфераз через 4 нед. Динамический контроль За 1-й месяц лечения масса тела снизилась на 4 кг, уменьшилась окружность талии на 3 см, стабилизировалось АД в пределах целевых значений (130-120/85 мм рт. ст.). Через месяц проведен повторный биохимический анализ крови, по данным которого отмечалось выраженное снижение уровней печеночных трансаминаз: АСТ - 52,0 Ед/л, АЛТ - 38,0 Ед/л, ГГТП - 90 Ед/л. Через 6 мес: масса тела снизилась на 18 кг. Уровень ОХС - 5,0 ммоль/л; ХС ЛПВП - 0,9; ХС ЛПНП - 3,2; триглицеридов - 1,9. Исследованы показатели углеводного обмена на фоне отмены метформина на 7 дней: глюкоза плазмы крови натощак - 5,2 ммоль/л; на 120-й минуте орального глюкозотолерантного теста - 7,0 ммоль/л. АСТ - 32,0 Ед/л, АЛТ - 48,0 Ед/л, ГГТП - 40 Ед/л. Заключение Приведенный клинический случай отражает характерный спектр ассоциированных с ожирением и НАЖБП метаболических осложнений: нарушенная толерантность к глюкозе, артериальная гипертензия, дислипидемия, что объективно указывает на важность ранней диагностики НАЖБП у лиц с ожирением и проведения терапевтических мероприятий, направленных на предотвращение прогрессирования заболевания и, таким образом, развития нарушений углеводного и липидного обмена. Клинический пример наглядно демонстрирует, что комбинированная терапия, включающая модификацию образа жизни и прием метформина, у пациентов с ожирением и НАЖБП, является безопасной и эффективной, приводит к значимому снижению массы тела и позволяет воздействовать на важнейшие звенья патогенеза НАЖБП -- ИР и висцеральное ожирение, а также способствует значимому улучшению параметров липидного, углеводного обмена и уровня трансаминаз.

About the authors

K. A Komshilova

Endocrinology Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: komshilovaksenia@rambler.ru
117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitriia Ul'ianova, d. 11

E. A Troshina

Endocrinology Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitriia Ul'ianova, d. 11

References

Supplementary files