Lornoksikam v terapii bolevogo sindroma‌‌ pri osteoartroze

Full Text

О стеоартроз (ОА) - одно из наиболее распро- страненных заболеваний суставов, сопровож- дающихся нарушением их функции, болевым синдромом (БС) и снижением качества жизни паци- ентов. Заболевание поражает преимущественно лиц среднего и пожилого возраста, имеющих широкий спектр сопутствующей патологии. В связи с этим по- мощь таким пациентам является сложной медицин- ской задачей. Несмотря на большой ассортимент обезболивающих и нестероидных противовоспали- тельных препаратов (НПВП), проблема рациональ- ной терапии хронического БС остается до конца нерешенной. Механизм действия НПВП При БС, связанном с воспалением, нервная проводимость не нарушается, однако по мере увеличения по- вреждения тканей происходят выделение провоспали- тельных медиаторов, снижение порогов восприятия боли и сенситизация центральных ноцицептивных нейронов [1]. Именно поэтому в терапии БС, вызванного воспалени- ем, наиболее целесообразным является применение НПВП, обладающих анальгетическим и противовоспа- лительным действием. Основной механизм действия НПВП заключается в ингибировании фермента цикло- оксигеназы (ЦОГ), посредством которого осуществляет- ся превращение арахидоновой кислоты в простагланди- ны и тромбоксаны. Существует несколько изоферментов ЦОГ. ЦОГ-1 постоянно экспрессируется во многих тка- нях и участвует в регуляции защиты клеток желудка от действия повреждающих факторов, ауторегуляции по- чечного кровотока, агрегации тромбоцитов и сосуди- стого гомеостаза. ЦОГ-2 постоянно экспрессируется только в некоторых тканях, включая центральную нерв- ную систему, кости и почки, однако действие этого изо- фермента проявляется преимущественно при воспали- тельных процессах. Третий изофермент, ЦОГ-3, является результатом перестройки РНК, кодирующей образова- ние ЦОГ-1, и локализуется преимущественно в централь- ной нервной системе и сердце. Клиническое значение этого изофермента остается неизвестным. НПВП препятствуют развитию боли при помощи двух механизмов. Во-первых, за счет снижения сенси- тизации периферических ноцицепторов (афферент- ных чувствительных нервных волокон, которые сигна- лизируют о появлении боли) вследствие торможения синтеза медиаторов воспаления. Например, при воспа- лении «молчащие» (неактивные) в норме перифериче- ские волокна типа С становятся чувствительными к действию повреждающих стимулов, что способствует усилению болевого ответа. В свою очередь, активиро- ванные ноцицепторы способствуют дополнительному высвобождению медиаторов воспаления и усиливают воспалительный процесс. Уменьшая воспаление, НПВП снижают периферическую сенситизацию и по- давляют нейрональные процессы, поддерживающие его. Во-вторых, ЦОГ присутствует в спинном мозге и участвует в процессах, способствующих формирова- нию центральной сенситизации. Примером проявле- ния центральной сенситизации в эксперименте слу- жит феномен «взвинчивания» (windup): прогресси- Таблица 1. Фармакокинетика разных форм препарата лорноксикам (Ксефокам®) [4-6] Показатели Время достижения максимальной концентрации в плазме Ксефокам® - 90 минКсефокам® для инъекций - 20 мин Ксефокам® Рапид - 30 мин Биодоступность 99-100%С приемом пищи ≥70% Связывание протеинами плазмы 99% T1/2 из плазмы 3-4 ч Выведение 1/3 с мочой 2/3 с калом Метаболизм CYP4502C9 в печени рующее усиление ответов ноцицептивных нейронов при повторной стимуляции периферических ноци- цептивных афферентов, способствует развитию ги- пералгезии и аллодинии. Гипералгезия - это состоя- ние, при котором усилено восприятие болевого раз- дражителя. Аллодинией называют состояние, при ко- тором неболевые стимулы (например, слабое прикос- новение) воспринимаются как боль. В условиях экспе- римента было доказано, что НПВП предотвращают развитие центральной сенситизации и усиление боли. Наиболее распространенные побочные эффекты НПВП напрямую связаны с основным механизмом действия НПВП, а именно с подавлением ЦОГ-1-зави- симого синтеза простагландинов, т.е. являются класс- специфическими [2]. К этим побочным эффектам от- носятся поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообраще- ния. Другие побочные эффекты встречаются значи- тельно реже и, вероятно, не связаны с ингибицией синтеза простагландинов. Лорноксикам: фармакокинетика и фармакодинамика Ксефокам® (лорноксикам) является НПВП и принадлежит классу оксикамов. Лорноксикам отличается от других оксикамов наличием хлорного заместителя в 6- й позиции [3]. Внедрение хлорного заместителя позво- ляет снизить время полувыведения (Т1/2) препарата из плазмы, типично продолжительного у оксикамов (на- пример, у пироксикама Т1/2=24-50 ч; у теноксикама Т1/2=60-75 ч, а у лорноксикама - около 4 ч) [4]. Ксефокам® представлен в трех разных формах: Ксефокам® - таблетки, покрытые оболочкой (содержа- щие 4 или 8 мг лорноксикама в 1 таблетке); Ксефокам® для инъекций - лиофилизат для приготовления раство- ра для инъекций, предназначенный для введения как внутривенно, так и внутримышечно (в 1 флаконе со- держится 8 мг лорноксикама) и Ксефокам® Рапид - быстровысвобождаемые таблетки, покрытые оболоч- кой (в 1 таблетке содержится 8 мг лорноксикама). В быстровысвобождаемой форме Ксефокам® Рапид лор- ноксикам заключен в гранулы, содержащие бикарбонат натрия, которые создают слабощелочное микроокруже- ние в желудке, способствуя скорейшему растворению. О б м е н о п ы т о м Оценка эффективности терапии лорноксикамом (Ксефокам®) 12 и 16 мг/сут и диклофенаком 150 мг по мнению врача и пациента с ОА через 12 нед наблюдения (n=135) [10]. Препарат Число пациен- тов (n) Число и продолжительность исследований(двойная слепая фаза) ≤1 мес 1-2 мес 3-4 мес Ксефокам® 5887 41 1 7 Диклофенак 584 6 1 4 Напроксен 438 4 1 Ибупрофен 168 3 Ацетилсалици- ловая кислота 148 3 Морфин 134 4 Индометацин 103 2 3 Пироксикам 71 1 Трамадол 66 3 Рофекоксиб 61 1 Кеторолак 56 2 Петидин 20 1 Теноксикам 8 1 Пиритрамид 3 1 Таблица 2. Характеристика исследований, включенных в метаанализ переносимости лорноксикама [12] Эта форма была разработана с целью обеспечения до- полнительного преимущества в экстренных ситуациях для быстрого купирования боли. Ксефокам® обладает относительно простой фарма- кокинетикой (табл. 1). Большой интерес вызывает способность Ксефокама при хронической воспалительной артропатии быстро проникать в периваскулярное пространство, включая синовиальную жидкость, в то время как другие НПВП действуют главным образом в области воспаленной синовиальной оболочки. Как было сказано выше, T1/2 Ксефокама из плазмы составляет 4 ч, что достоверно короче, чем у других представителей класса оксикамов [4-6]. Короткий период T1/2 и быстрое выведение сни- жают риск аккумуляции [7], что играет положительную роль в переносимости препарата. Как известно, время выведения из организма многих лекарственных средств с возрастом увеличивается, поэтому длительное применение препарата может приводить к увеличению его концентрации в плазме у пожилых людей. Фармакокинетика стандартных таб- леток Ксефокама была изучена у 12 здоровых добро- вольцев в возрасте от 66 до 79 лет. Исследование про- водили после введения однократной дозы 4 мг и после многократных ежедневных доз по 4 мг, вводимых в течение 9 сут. Значительных различий фармакокине- тических параметров после 1 и 9 сут применения лор- ноксикама обнаружено не было, что свидетельствова- ло об отсутствии аккумуляции лорноксикама у пожи- лых людей [7]. Что касается фармакодинамики, Ксефокам® является сбалансированным ингибитором ЦОГ-1/ЦОГ-2. В се- рии исследований in vitro, изучавших ингибирующее действие разных классов НПВП на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, бы- ло показано, что Ксефокам® - наиболее мощный инги- битор обоих изоферментов [8]. Сбалансированное ин- гибирование в отношении ЦОГ-1/ЦОГ-2, продемон- стрированное Ксефокамом, дополняется заметным ингибированием интерлейкина-6 и оксида азота, кото- рые, как известно, способствуют развитию воспаления. В отличие от некоторых НПВП подавление лорнокси- камом ЦОГ не приводит к переключению метаболизма арахидоновой кислоты на 5-липоксигеназный путь и по- вышению образования лейкотриенов, что минимизирует риск возникновения нежелательных явлений. Результаты исследований В нескольких зарубежных исследованиях была показана эффективность лорноксикама (Ксефокам®) в от- ношении БС у пациентов c ОА. Так, в 4-недельном двой- ном слепом плацебо-контролируемом многоцентро- вом исследовании при участии 160 пациентов с ОА та- зобедренного и коленного сустава [9] было показано, Таблица 3. Относительный риск развития побочных эффектов при приеме лорноксикама в зависимости от возраста (<65 лет против ≥65) [12] Побочные эффекты Относительный риск 95% довери- тельный интервал p Все выявленные 0,961 0,826-1,118 0,6052 Гастроинте- стинальные 1,039 0,855-1,261 0,7013 что лорноксикам в суточной дозе 8 и 12 мг достоверно уменьшал боль и улучшал суставную функцию по сравнению с плацебо (по 5-балльной шкале Ликерта) - доза 12 мг была значительно эффективнее, чем 8 мг. В сравнительном исследовании эффективность лор- ноксикама в суточной дозе 12 и 16 мг и диклофенака в дозе 150 мг/сут через 12 нед оценивали у 135 пациен- тов, страдающих ОА тазобедренного или коленного сустава [10]. Во всех трех группах сравнения после про- ведения терапии функциональный статус пациентов с ОА достоверно улучшился (p<0,05 при парной оценке эффективности). В целом 46% пациентов во всех тера- певтических группах отметили улучшение течения за- болевания, а степень облегчения боли составила 42-48%. После 12 нед применения лорноксикама в до- зе 16 мг/сут достоверно большее число пациентов и врачей оценивали его действие как «хорошее», «очень хорошее» и «отличное» по сравнению с диклофенаком 150 мг/сут и лорноксикамом 12 мг/сут (см. рисунок). В другом сравнительном исследовании оценивалась эффективность лорноксикама 16 мг/сут и рофекокси- ба 25 мг/сут. Было проведено 25-дневное многоцент- ровое исследование 2520 пациентов с ОА [11]. На фоне терапии лорноксикамом отмечалось достоверное уменьшение боли в ночное время, при движении и в покое по сравнению с рофекоксибом (p<0,01 во всех случаях). Хотя это было нерандомизированное двой- ное слепое клиническое исследование, его результаты вызывают высокий интерес благодаря большому числу пациентов, включенных в исследование. В целом 40,9% испытуемых оценили эффективность терапии лорнок- сикамом как «отличную», в то время как в группе рофе- коксиба об отличном результате сообщили только 20,1% пациентов с ОА. Таким образом, терапия лорно- ксикамом была достоверно более эффективной в от- ношении БС у пациентов с ОА по сравнению с рофе- коксибом. 130 | CONSILIUM MEDICUM | 2014 | ТОМ 16 | № 9 | www.con-med.ru | О б м е н о п ы т о м Безопасность и профиль переносимости лорнокси- кама (Ксефокам®) были исследованы в метаанализе 50 рандомизированных клинических исследований, в ходе которых изучалось применение препарата для купирования острой и хронической боли при ревма- тических заболеваниях [12]. Данные о количестве клинических исследований, их продолжительности и числе включенных пациентов представлены в табл. 2. Обзор всех трех форм препарата лорноксикам (Ксефокам®) проводился вместе, поскольку все они имели равную биодоступность [4]. Безопасность и пе- реносимость лорноксикама сравнивались с обезбо- ливающими препаратами, НПВП и плацебо как вме- сте, так и в отдельности между группами препаратов. Первичной целью метаанализа было определить от- носительный риск неблагоприятных явлений, особенно со стороны ЖКТ. Данные статистического анализа показывают, что у пациентов, получавших лорноксикам (Ксефокам®), риск возникновения любого побочного эффекта был достоверно ниже, чем у пациентов из группы сравне- ния (p<0,01). Риск развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) и ЖКТ также был достоверно ниже у пациентов, получавших лорноксикам, по отношению к таковым в группе всех активных препаратов сравнения (p<0,01). Полученный результат мог явиться следствием включения в группу сравнения опиоидов, известных своими свойствами вызывать тошноту и рвоту. Этим может объясняться достоверно более низкий риск развития побочных эф- фектов при приеме лорноксикама по сравнению с группой остальных препаратов. На фоне терапии лорноксикамом, в отличие от дру- гих НПВП, не было выявлено достоверных различий в риске возникновения побочных эффектов (сердечно- сосудистых, почечных, гастроинтестинальных). Это могло быть следствием того, что пациенты с высоким риском развития побочных эффектов при приеме НПВП не были включены в исследование. Кроме того, исследования главным образом проводились по пока- занию «острая боль» и, следовательно, предполагали краткосрочное лечение в минимальных дозах, таким образом снижая вероятность возникновения побоч- ных эффектов, связанных с приемом НПВП. Также необходимо отметить, что существенных раз- личий в риске развития побочных эффектов (со сто- роны ССС, ЖКТ, мочевыделительной системы) в зави- симости от возраста больных, получавших лорнокси- кам, выявлено не было (табл. 3) В отечественных исследованиях также были вы- явлены эффективность и хорошая переносимость лорноксикама у пациентов с ОА. Так, Ш.А.Темиркуло- вой и соавт. [13] были обследованы 38 женщин с ОА (давность заболевания от 5 до 15 лет) и сопутствую- щей артериальной гипертензией стажем более 5 лет. Двадцать больных получали Ксефокам® 16 мг/сут в течение 30 дней, остальные 18 получали среднесуточ- ные дозы диклофенака. Согласно полученным резуль- татам, интенсивность БС по шкале ВАШ в покое у больных в 1-й группе снизилась с 4,3 до 3,7; во 2-й - с 4,5 до 3,8; индекс Лекена - в 1-й группе уменьшился с 12,9 до 11,2 балла; во 2-й - с 13,2 до 11,4 балла. Наря- ду с этим отмечалась положительная динамика пока- зателей СОЭ и С-реактивного белка. В 1-й группе па- циентов суточное мониторирование не выявило по- вышения уровня артериального давления, в то время как испытуемые 2-й группы нуждались в его дополни- тельной коррекции. В работе И.Г.Хрипунова и соавт. [14] при 3-недельном наблюдении 30 пациентов с ОА (21 женщина и 9 муж- чин) в возрасте от 40 до 70 лет, принимавших до поступ- ления в стационар разные НПВП без особого эффекта, БС по визуальной аналоговой шкале - (ВАШ) превышал 60 мм; с признаками вторичного синовита (у 75% боль- ных) назначался Ксефокам® в дозе 16 мг/сут. На фоне данной терапии 60% пациентов отметили уменьшение всех проявлений БС через 7 дней от начала лечения. У остальных пациентов улучшение самочувствия наблю- далось к концу периода наблюдения: сила боли в покое и при движении уменьшилась до 30-40 мм по ВАШ. Проявления синовита были купированы у всех больных. Нежелательных явлений, требующих отмены препарата, у испытуемых отмечено не было. В исследовании А.Л.Верткина и соавт. [15] при сравнении эффективности и безопасности лорнокси- кама и диклофенака натрия в течение годичного на- блюдения 60 пациентов пожилого возраста с гонарт- розом и сопутствующими сердечно-сосудистыми за- болеваниями было показано, что лорноксикам оказы- вал более интенсивное анальгетическое действие по сравнению с диклофенаком и при этом реже вызывал диспепсию, артериальную гипертензию, отек и пастоз- ность голеней, а также не оказывал влияния на толщи- ну внутрисуставного хряща. Таким образом, по данным отечественных и зарубеж- ных исследований, лорноксикам (Ксефокам®) оказыва- ет выраженный обезболивающий и противовоспали- тельный эффект, сопоставимый с таковым у классиче- ских НПВП и анальгетиков, и может быть использован для купирования острых и хронических БС, улучшать функциональную активность и качество жизни пациен- тов с ОА. При этом лорноксикам обладает лучшим про- филем безопасности по сравнению со стандартными НПВП и анальгетиками. Хотя лорноксикам не повышает риск развития побочных эффектов у пациентов старше 65 лет, препарат тем не менее следует назначать с осто- рожностью, принимая во внимание тот факт, что в дан- ной возрастной группе побочные эффекты со стороны ЖКТ переносятся особенно тяжело. Благоприятный профиль безопасности лорноксикама (Ксефокам®) яв- ляется следствием того, что препарат представляет со- бой сбалансированный ингибитор ЦОГ-1/ЦОГ-2 и обладает относительно коротким Т1/2 по сравнению с прочими НПВП, что снижает риск его аккумуляции.

About the authors

E. Yu Pogozheva

V. N Amirdzhanova

References

Supplementary files