Original'nyy atorvastatin v kompleksnoy terapii bol'nykh s ateroskleroticheskim porazheniem brakhiotsefal'nykh arteriy

Abstract

Гиполипидемическая терапия занимает центральное звено в комплексной медикаментозной профилактике атеросклероза и его осложнений. Один из наиболее известных и широко применяемых препаратов этой группы оригинальный аторвастатин - Липримар® доказал свою высокую эффективность как для первичной профилактики ишемической болезни сердца - ИБС (когда у пациента имеются только факторы риска ее развития), так и для вторичной (замедление прогрессирования сердечно-сосудистой патологии и снижение риска осложнений). Целью настоящей работы является анализ роли и места статинов (и, в частности, аторвастатина) в профилактике инсульта у больных с атеросклеротическим поражением брахиоцефальных артерий.

Full Text

Г иполипидемическая терапия занимает централь- ное звено в комплексной медикаментозной про- филактике атеросклероза и его осложнений. Один из наиболее известных и широко применяемых препа- ратов этой группы оригинальный аторвастатин - Липримар® (Pfizer) доказал свою высокую эффектив- ность как для первичной профилактики ишемической болезни сердца - ИБС (когда у пациента имеются толь- ко факторы риска ее развития), так и для вторичной (замедление прогрессирования сердечно-сосудистой патологии и снижение риска осложнений). Такие круп- ные рандомизированные исследования, как ASCOT-LLA, TNT, CARDS, убедительно доказали, что благодаря эф- фективному достижению целевых значений холесте- рина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на те- рапии оригинальным аторвастатином в дозе 80 мг до- стоверно снижаются риск развития ИБС и частота воз- никновения осложнений при этой патологии [1-3]. У больных очень высокого риска (например, при нали- чии коморбидной патологии - сахарного диабета) до- стоверное улучшение прогноза наблюдалось даже при изначально невысоком уровне холестерина ЛПНП - 2 ммоль/л. Это имеет важное клиническое значение, поскольку наглядно иллюстрирует, что положительное влияние препарата Липримар® на отдаленный прогноз не исчерпывается достижением целевых значений ЛПНП. Когда мы говорим об эффективности примене- ния оригинального аторвастатина с целью снижения риска возникновения сердечно-сосудистых осложне- ний, то не меньшую, а, может быть, даже большую роль отводим его плейотропным - нелипидным механиз- мам действия. Эти свойства Липримара позволяют пре- пятствовать атерогенезу, стабилизировать состояние атеросклеротической бляшки и в конечном счете - снижать риск развития серьезных осложнений у паци- ента [4-7]. Внимание исследователей к плейотропным эффек- там препарата Липримар® еще более возросло в по- следнее время в связи с бурным развитием эндоваску- лярных технологий лечения ИБС и появившимися дан- ными об улучшении результатов ангиопластики и стентирования на фоне лечения большими дозами этого средства. Так, целый ряд исследований проде- монстрировал положительный эффект высоких доз аторвастатина при имплантации стентов в коронар- ные артерии: ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty), ARMYDA-ACS (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty - Acute Coronary Syndrome), ARMYDA- RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty), STATIN STEMI (Efficacy of High Dose atorvaSTATIN Loading Before Primary Percuta- neous Coronary Intervention in ST Elevation Myocardial Infarction) [8-12]. Метаанализ 13 рандомизированных исследований по применению высоких доз статинов перед проведением коронарной ангиопластики пока- зал 44% снижение частоты периоперационных ин- фарктов миокарда и серьезных сердечно-сосудистых осложнений после вмешательства [13]. Безусловно, уменьшение частоты осложнений у пациентов, полу- чивших высокие дозы Липримара перед проведением ангиопластики со стентированием, обусловлено не столько гиполипидемическим эффектом препарата, сколько его плейотропными свойствами. Таким образом, на сегодняшний день убедительно доказана способность препарата Липримар® снижать риск возникновения ИБС, улучшать прогноз при уже имеющейся ИБС, а также улучшать результаты эндо- васкулярного лечения этого заболевания. В то же вре- мя эффективность гиполипидемической терапии (и, в частности, терапии аторвастатином) в профилак- тике цереброваскулярных осложнений у больных с атеросклеротическим поражением брахиоцефальных артерий является менее изученной областью. Совре- менные рекомендации по тактике ведения больных с транзиторной ишемической атакой (ТИА) или ише- мическим инсультом указывают на важность назначе- ния агрессивной гиполипидемической терапии [14]. К сожалению, в реальной клинической практике при лечении этой категории пациентов в нашей стране не уделяется должного внимания, т.е., несмотря на то, что цереброваскулярные осложнения занимают одну из лидирующих позиций среди причин смертности и инвалидизации от сердечно-сосудистых заболеваний, профилактические меры задействуются недостаточ- но. Целью настоящей работы является анализ роли и места статинов (и, в частности, аторвастатина) в про- филактике инсульта у больных с атеросклеротиче- ским поражением брахиоцефальных артерий. Атеросклероз экстракраниального отдела бра- хиоцефальных артерий является причиной 25% случаев ишемических инсультов, что в структуре всех причин этой патологии занимает второе место после тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии. Распространенность атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий достаточно вы- сока. Около 5% людей в возрасте старше 65 лет имеют атеросклеротическое поражение экстракраниального отдела сонных артерий со стенозированием просвета на 50% и более. У мужчин эта патология встречается практически в 2 раза чаще, чем у женщин [15-17]. Со- гласно результатам большого количества наблюдений, риск инсульта при стенозе более 50% составляет в среднем 5% в течение года наблюдения [17, 18]. При этом состоявшиеся ишемические эпизоды (ТИА или инсульт) увеличивают риск повторных цереброваску- лярных осложнений до 15% в год. Частота развития церебральных ишемических осложнений при стенозах брахиоцефальных артерий менее 50% составляет около 1% в год [17]. Тем не менее кроме величины бляшки на частоту развития неблаго- приятных исходов влияют ее анатомо-морфологиче- ские особенности. Так, согласно консенсусу специали- стов Американского общества по эхокардиографии, даже утолщение комплекса интима-медиа или нали- чие гемодинамически незначимой бляшки в сонной артерии сопряжено с повышенным риском развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смерти или комбинации этих событий [19]. Богатые липидами структуры, некротизированные, имеющие повреждения фиброзного покрытия или признаки ге- моррагий, повышают риск развития осложнений [20]. Таким образом, бляшки, не стенозирующие просвет ка- ротидной артерии более 50%, при наличии эмбологен- ной структуры также могут иметь высокий риск разви- тия ишемических церебральных событий. Существую- щие рекомендации профильных научных ассоциаций как в Европе, так и в Америке считают нецелесообраз- ным проведение реваскуляризации при каротидных стенозах менее 50% [21-23]. И в этой ситуации суще- ственная роль для профилактики церебральных осложнений отводится сбалансированной, оптималь- ной медикаментозной терапии. Несомненно, что для улучшения прогноза краеугольным камнем в этой те- рапии является лечение статинами. Как было отмечено, статины проявляют свои поло- жительные влияния на состояние бляшки посредством ЛПНП-независимого, плейотропного действия. Сни- жение выраженности дисфункции эндотелия, тормо- жение миграции и пролиферации гладкомышечных клеток, уменьшение агрегации тромбоцитов на по- верхности бляшки - все эти механизмы препятствуют прогрессированию атеросклероза и в конечном счете противостоят риску развития сердечно-сосудистых осложнений [24-29]. Один из наиболее значимых эф- фектов - противовоспалительное действие статинов, которое было продемонстрировано в ряде исследова- ний на примере уменьшения уровня маркеров систем- ного воспаления [30-34]. В исследовании ATHEROMA (Effects of Atorvastatin on Macrophage Activity and Plaque Inflammation Using Mag- netic Resonance Imaging) оценивалось влияние низко- и высокодозовой терапии Липримаром на воспалитель- ный процесс в атеросклеротической бляшке, диагно- стированный с помощью определения степени накоп- ления в ней сверхмалых суперпарамагнитных частиц оксида железа (ССОЖ) [35]. Повреждение и дисфункция эндотелия вызывают и поддерживают реакцию воспа- ления в артериальной стенке и позволяют накапливать- ся в субэндотелиальном пространстве ЛПНП. Окислен- ные частицы ЛПНП поглощаются макрофагами, в ре- зультате чего образуются «пенистые» клетки. Частицы ССОЖ, близкие по размеру к ЛПНП, проникают в атеро- склеротические бляшки с повышенной эндотелиаль- ной проницаемостью. Макрофаги поглощают инород- ные структуры, что позволяет визуализировать эти кле- точные медиаторы воспаления при проведении маг- нитно-резонансной томографии (МРТ). В исследование ATHEROMA были включены 47 паци- ентов с выявленной методом ультрасонографии степе- нью стеноза сонных артерий более 40% и накоплени- ем ССОЖ внутри бляшки. В группе терапии 80 мг пре- парата Липримар® было выявлено выраженное сниже- ние уровня воспаления внутри бляшки. Изменений в группе терапии 10 мг аторвастатина выявлено не было. Помимо этого количество микроэмболий, оцененное с помощью транскраниального допплера, на фоне приема 80 мг Липримара было значительно меньше, чем при приеме 10 мг. Разница составила 79% по ис- течении 6 нед и 94% - по окончании 12 нед наблюде- ния. Эти результаты наглядно демонстрируют, что при- ем высоких доз аторвастатина оказывает реальное бла- гоприятное действие на стабилизацию бляшки. Атеросклеротическое поражение брахиоцефальных артерий, стенозирующее просвет сосуда более 50% по диаметру, является общепринятым показанием к про- ведению реваскуляризации. Согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца и Американской ас- социации инсульта, проведение реваскуляризации целесообразно при наличии стеноза 50-70% и невроло- гической симптоматики (так называемый симптом- ный стеноз). При выявлении стеноза более 70% нали- чие неврологической симптоматики уже не имеет определяющего значения и таких пациентов рекомен- дуется направлять на реваскуляризацию независимо от клинических проявлений атеросклероза [21]. Длитель- ное время хирургическая операция эндартерэктомии оставалась «золотым стандартом» лечения у больных со стенозами брахиоцефальных артерий более 50%. Такая тактика во многом была основана на результатах крупных рандомизированных исследований NASCET и ACAS, проведенных в середине 1990-х годов. В исследо- вании NASCET (North American Sypmtomatic Carotid Endarterectomy Trial) хирургическая эндартерэктомия достоверно снижала риск развития инсульта на 15% по сравнению с оптимальной медикаментозной терапией у больных с симптомными каротидными стенозами, в исследовании ACAS (Asymptomatic Carotid Atheroscle- rosis Study) выполнение эндартерэктомии также со- провождалось достоверным снижением риска инсуль- та (5%) у бессимптомных пациентов [36, 37]. Тем не ме- нее необходимо отметить, что понятие «оптимальная медикаментозная терапия» во время проведения этих исследований не подразумевало не только высокие до- зы статинов, но и назначение этих препаратов вообще. В упомянутых исследованиях в группах с консерватив- ным лечением обязательным являлось только назначе- ние препаратов антиагрегантного типа действия. Современная концепция первичной и вторичной профилактики атеросклероза подразумевает не про- тивопоставление разных методов лечения, а исполь- зование их как взаимодополняющие в комплексном воздействии на данную патологию. Бурное развитие эндоваскулярных технологий и широкое внедрение метода в лечение атеросклероза брахиоцефальных артерий, с одной стороны, позволяют снизить травма- тичность инвазивного лечения, а с другой - откры- вают новые возможности для применения статинов, что убедительно доказано в нескольких последних ис- следованиях. Длительное время стентирование сонных артерий не могло составить какую-либо конкуренцию хирурги- ческому методу. Отсутствие унифицированных крите- риев по технике процедуры, виду стентов, примене- нию дистальной защиты, требованиям к опыту опери- рующего персонала и так далее делали результаты эн- доваскулярного лечения непредсказуемыми. Рандоми- зированные исследования EVA-3S, SPACE вообще были преждевременно остановлены из-за явных различий в частоте осложнений между двумя методами [38, 39]. Тем не менее совершенствование технологий, накоп- ление опыта и обязательное применение противо- эмболических устройств привели к тому, что непо- средственные результаты эндоваскулярного лечения в настоящее время сопоставимы с открытой операцией эндартерэктомии и достоверно не различаются по ча- стоте развития острого нарушения мозгового крово- обращения со стойкой неврологической симптомати- кой. Более того, у пациентов с тяжелой коморбидной патологией каротидное стентирование демонстрирует явные преимущества. В исследовании SAPPHIRE (Stenting and Angioplasty With Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy) сравнивались результаты стентирования и эндартерэктомии у пациентов с вы- соким хирургическим риском [40]. В результате годич- ного наблюдения за больными после проведенного вмешательства отмечена сопоставимая частота воз- никновения серьезных сердечно-сосудистых ослож- нений среди тех, кто исходно имел неврологическую симптоматику. У «бессимптомных» больных общее число осложнений к моменту окончания исследования было значительно меньше при проведении малоинвазивного вмешательства, чем при эндартерэктомии (9,9% vs 21,5%; p=0,02). По данным рандомизированного исследования CREST, частота выявления послеоперационных ише- мических микроочагов на МРТ (как бессимптомных, так и с преходящим неврологическим дефицитом) вы- ше после имплантации стента (4,1%) по сравнению с операцией эндартерэктомии (2,3%; p<0,05) [41]. Подоб- ные находки могут быть обусловлены большей часто- той микроэмболизации, связанной с эндоваскулярны- ми манипуляциями в атеросклеротически измененных сосудах. В то же время исследование CREST показало более высокую частоту развития инфаркта миокарда в пе- риоперационном периоде после эндартекэктомии (2,3%) в сравнении со стентированием (1,1%; p<0,05). Согласно отдаленным результатам исследования CREST, смертность от любых причин в течение 4-лет- него периода наблюдения после каротидного стенти- рования составляет 13,3%, после каротидной эндарте- рэктомии - 15% (p<0,05). Одно из главных преимуществ эндоваскулярного лечения - малотравматичность, что может иметь боль- шое значение в вопросах качества жизни после прове- денного лечения. После операции эндартерэктомии происходит обширное повреждение интимы и более часто по сравнению со стентированием возникает ре- стеноз в области вмешательства (что требует повтор- ных госпитализации и дополнительных вмешательств). Специфическое осложнение после каротидной эндар- терэктомии - парез гортанного нерва, частота разви- тия которого и его влияние на качество жизни недоста- точно изучены. Дополнительное преимущество эндо- васкулярной имплантации стента, которое игнориру- ется и не изучается должным образом - стойкое сниже- ние артериального давления (АД) после процедуры вследствие воздействия на барорецепторы каротидно- го сплетения. При выполнении дилатации и импланта- ции стента во внутреннюю сонную артерию происхо- дит ремоделирование стенки сосуда с расширением внешнего диаметра, что приводит к активации бароре- цепторов и рефлекторному снижению АД. Многие па- циенты отмечают стабильное снижение АД после каро- тидного стентирования, тем не менее эти данные не си- стематизированы и не опубликованы в литературе. В настоящее время накоплены данные, свидетель- ствующие о благоприятном влиянии терапии статина- ми на прогноз пациентов, перенесших малоинвазив- ное лечение сонных артерий. K.Gröschel и соавт. про- вели ретроспективный анализ осложнений, развив- шихся при проведении стентирования у пациентов с выраженной неврологической симптоматикой [42]. У больных, получавших статины, сердечно-сосуди- стые осложнения возникали в 4% случаев, в то время как в группе без терапии этот показатель составил 15%. При этом частота развития инсульта составила соответственно, - 4 и 12%. Показатель развития ин- фаркта миокарда при выполнении каротидного стен- тирования у больных, не получавших статины, соста- вил 2%, в то время как в группе терапии ни одного слу- чая отмечено не было. Перспектива улучшения прогноза пациентов, пере- несших стентирование сонных артерий, на фоне при- менения терапии статинами требует более детального изучения проблемы. В исследовании ARMYDA-9 CAROTID (Clopidogrel and Atorvastatin Treatment Du- ring Carotid Artery Stenting) [43] оценивалась эффектив- ность применения высоких доз оригинального аторва- статина у пациентов перед проведением каротидного стентирования. В исследование были включены 156 человек, в течение длительного времени принимав- ших статины. 76 больных стали получать Липримар® 80 мг за 12 ч до процедуры и 40 мг - за 2 ч до вмешательства, 80 пациентов составили контрольную группу. После вмешательства больные обеих групп получали оригинальный аторвастатин в дозе 40 мг. По истече- нии 30 дней наблюдения после проведения процедуры частота развития инсульта или ТИА в группе терапии составила 18,4%, а в группе контроля - 35%. Таким об- разом, назначение 80 мг препарата Липримар® перед проведением стентирования сонных артерий сопро- вождается снижением частоты церебральных ослож- нений даже у пациентов, длительно получавших ранее терапию статинами. В исследовании ARMYDA-9 CAROTID положительный эффект нагрузочной дозы Липримара не может быть обусловлен его гиполипиде- мическим действием, так как 12 ч, прошедшие между приемом препарата и процедурой, совершенно недо- статочны для развития ЛПНП-зависимого действия. Вероятные пути нейропротекции - это уменьшение микроэмболизации и объема травматизации во время вмешательства. Предыдущие исследования продемон- стрировали также, что статины снижают проницае- мость гематоэнцефалического барьера [44] с после- дующим уменьшением отечности мозга [45] и его ин- фильтрации лейкоцитами [46]. Улучшение функции эндотелия и увеличение мозгового кровотока за счет увеличения выработки оксида азота способствуют снижению ишемического стресса клеток мозга [47]. Результаты исследования ARMYDA-9 CAROTID позво- ляют рекомендовать пациентам перед проведением ка- ротидной ангиопластики со стентированием терапию Липримаром в дозе 80 мг с целью снижения риска раз- вития церебральных осложнений. Результаты, продемонстрированные в рассмотрен- ных нами исследованиях, получены при применении оригинального препарата Липримар®. На сегодняш- ний день нет оснований полагать, что аналогичные эффекты стабилизации атеросклеротических бляшек будут получены при использовании генерических препаратов аторвастатина, даже если использовать их в высоких дозах. Мы можем отследить гиполипи- демическое действие «неоригинального» препарата. Но для оценки эффекта стабилизации бляшки, влия- ния на частоту сердечно-сосудистых осложнений не- обходимо проведение крупных рандомизированных исследований.