Rational approaches to antithrombotic therapy in patients with acute coronary syndromes and non-valvular atrial fibrillation (adapted from the European Congress of Cardiology 2014)

Full Text

Острый коронарный синдром (ОКС) продолжает оставаться основной причиной заболеваемости, инвалидизации и смертности в Российской Федерации [1]. Всего в России ежегодно регистрируется более 500 тыс. новых случаев ОКС, включая до 190 тыс. инфарктов миокарда [2]. Большая часть социально-экономических затрат на данную нозологию связана с высокой частотой повторных госпитализаций и смертностью в отдаленном периоде [3]. Современные клинические рекомендации по ведению пациентов с ОКС предполагают назначение двойной дезагрегантной терапии (ДАТ), включая ацетилсалициловую кислоту (АСК) и второй дезагрегант (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел) [4]. Результаты многочисленных клинических исследований показали, что строгое соблюдение клинических рекомендаций по антитромбоцитарной терапии у пациентов с ОКС в условиях реальной клинической практики имеет приоритетное значение для снижения частоты повторных сердечно-сосудистых событий, госпитализации и смертности. В настоящее время в условиях реальной клинической практики России не приходится говорить о соблюдении рекомендаций в полной мере ни врачами, ни пациентами. Результаты ряда регистровых исследований (РЕКОРД-1, РЕКОРД-2) подтверждают низкий процент назначения двойной ДАТ у больных с ОКС. При этом в целевой группе пациентов высокого сердечно-сосудистого риска (пожилого возраста, с фибрилляцией предсердий - ФП, сахарным диабетом) о втором компоненте ДАТ врачи предпочитают «не вспоминать» более чем в 70% случаев [5]. К сожалению, достаточно низкой является частота приема второго компонента двойной ДАТ и в течение 12 мес после ОКС, частота снижается на 23% к концу первого года. Одной из причин настороженности врачей при назначении ДАТ является переоценка риска развития кровотечений. Известно, что применение ДАТ может повышать риск развития геморрагических осложнений у пациентов с ОКС до 7% [6]. При этом развитие больших кровотечений с постгеморрагической анемией даже в случае своевременной компенсации с помощью гемотрансфузий может повышать риск госпитальной летальности до 11% по сравнению с больными с ОКС без геморрагических осложнений [7]. Механизмы такого влияния геморрагических осложнений на госпитальную летальность при ОКС активно дискутируются и включают ухудшение гемодинамики на фоне кровотечения, необходимость отмены дезагрегантов и антикоагулянтов, что провоцирует рецидив коронарной недостаточности, активацию провоспалительного статуса на фоне гемотрансфузии и резорбции крови и др. [8]. Для оценки риска кровотечений у пациентов с разными типами ОКС можно использовать ряд шкал (CRUSADE, ACTION), не являющихся, однако, общепринятыми [9] и потому в практической деятельности врача в России используемыми довольно редко. Определение риска развития кровотечений у пациентов с ОКС необходимо для применения разных подходов к профилактике геморрагических осложнений. Так, при наличии у пациентов в анамнезе желудочно-кишечных кровотечений возможно применение с целью профилактики ингибиторов протонной помпы [10]. Еще одним подходом к минимизации риска кровотечений является и уменьшение времени применения ДАТ с 1 года приема до 1-6 мес [4] в зависимости от типа стента (обычный металлический или с лекарственным покрытием), а также снижение дозировок применяемых в стационаре антикоагулянтов (гепаринов, бивалирудина, фондапаринукса). Активное применение радиального доступа при проведении экстренной коронарографии, эффективность и безопасность которого при ОКС показана в исследовании RIVAL, также позволит снизить риск кровотечений [11]. Рациональный выбор врачом антитромботических препаратов и продолжительность терапии особо важны у пациентов с ОКС и неклапанной ФП, когда возникает необходимость сочетания ДАТ с непрямыми антикоагулянтами. В связи с этим особую актуальность приобретает адекватная оценка риска кровотечений у таких пациентов, что в случае ФП несколько облегчает задачу практикующего врача, поскольку шкала HAS-BLED является общепринятой и не вызывает проблем при практическом использовании. По данным регистровых исследований, распространенность ФП у пациентов с ОКС составляет от 6 до 21% [12]. При этом наличие ФП у пациента с ОКС в 5 раз повышает риск госпитальной летальности по сравнению с больными ОКС без ФП [13]. По данным исследования HORISONS-AMI [14], у пациентов с ФП, развившейся как осложнение ОКС, частота повторных сердечно-сосудистых событий в течение 36 мес наблюдения в 1,8 раза превышала таковую у пациентов без ФП. Это, безусловно, диктует необходимость применения так называемой тройной антитромботической терапии, которая включает непрямые антикоагулянты, АСК и второй дезагрегант. Улучшение выживаемости пациентов с ишемической болезнью сердца и ФП, принимающих АСК и варфарин в течение нескольких лет наблюдения, по сравнению с пациентами на фоне монотерапии АСК или варфарином показано в клиническом исследовании WARIS-2 [15]. В качестве второго дезагреганта у таких пациентов с доказательных позиций не вызывает сомнение использование клопидогрела [16]. Позиции «новых» дезагрегантов (тикагрелор и прасугрел) у пациентов с ОКС и ФП в настоящее время не определены из-за отсутствия результатов многоцентровых исследований. По результатам наблюдательного исследования Danish Registry [17] меньшая частота ишемических событий после инфаркта миокарда на фоне ФП выявлена в группах пациентов, принимающих тройную антитромботическую терапию и терапию варфарином с одним из дезагрегантов (20,1% и 19,4%), по сравнению с пациентами на фоне приема одного антитромбоцитарного препарата (38%). Однако в группе пациентов с тройной антитромбоцитарной терапией была выявлена максимальная частота фатальных и нефатальных кровотечений (14,2%). Еще одной попыткой показать эффективность тройной антитромботической терапии в течение 12 мес после ОКС на фоне ФП было исследование WOEST (What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing) [6]. Результаты его были озвучены на Европейском конгрессе кардиологов в 2013 г. в Амстердаме и признаны «провальными». Показано, что в группе пациентов на фоне приема варфарина, клопидогрела и АСК по сравнению с больными, принимающими варфарин и клопидогрел, было выявлено значимое повышение числа повторных ишемических событий в течение 12 мес наблюдения (17,7 и 11,3% соответственно, р=0,025), а также катастрофическое повышение общего числа кровотечений (44,9 и 19,5% соответственно, р<0,001) у пациентов с тройной терапией. Результаты клинического исследования WOEST поставили точку в попытках длительного применения тройной схемы антитромботической терапии для профилактики повторных ишемических сердечно-сосудистых событий. Это, однако, вызвало явное непонимание большинством практикующих врачей состава комбинации тройной антитромботической терапии, а также ее необходимой продолжительности для профилактики повторных ишемических событий без фатального повышения риска кровотечений. Результаты регистрового исследования EHRA Survey 2014 [18] только подтвердили, что врачи назначают разные схемы тройной антитромботической терапии разной продолжительности по своему усмотрению. Еще больше вариантов ведения больных с ОКС и ФП сформировалось среди практикующих кардиологов после появления результатов рандомизированных клинических исследований, показавших преимущества новых оральных антикоагулянтов (дабигатрана, ривароксабана, апиксабана, эдоксабана) над варфарином по безопасности и ряда препаратов (дабигатран в дозировке 150 мг 2 раза в день) - по эффективности в профилактике ишемических событий у пациентов с неклапанной ФП [19]. Сложилась парадоксальная ситуация, когда практикующие врачи в отсутствие клинических рекомендаций были предоставлены собственному опыту для подбора по составу и продолжительности оптимальных на их взгляд схем антитромботической терапии при ОКС и ФП. Все сказанное инициировало выпуск объединенного консенсуса Рабочей группы по тромбозам Европейского общества кардиологов (ESC), Европейской ассоциации по нарушениям сердечного ритма (EHRA), Европейской ассоциации по чрескожным кардиоваскулярным вмешательствам (EAPCI) и Европейской ассоциации по неотложной помощи при заболеваниях сердца (ACCA) при поддержке Общества по нарушениям сердечного ритма (HRS) и Азиатско-тихоокеанского общества по нарушениям сердечного ритма (APHRS), который получил название «Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions» [20]. Позиции этого документа являются мнением экспертного сообщества, основанным на косвенных данных ряда клинических исследований, регистровых исследований и некоторых метаанализов, выделявших группу пациентов с показаниями для тройной антитромботической терапии. По своей сути представленный документ не является клиническими рекомендациями, однако даже зафиксированное на бумаге мнение ведущих экспертов лучше, чем самостоятельность практикующего врача при принятии решений. С этой позиции значимость консенсусного документа трудно переоценить, поскольку направлен он на поддержку принятия врачебных решений практикующими специалистами. В документе представлен достаточно понятный алгоритм принятия решения о начале у пациента с ОКС и ФП тройной схемы антитромботической терапии. Первый шаг предполагает индивидуальную оценку риска инсульта у пациента с ОКС и неклапанной ФП с помощью шкалы CHA2DS2-VASc. В случае, если пациент набирает 1 балл по шкале CHA2DS2-VASc, его индивидуальный риск развития ишемического инсульта оценивается как промежуточный, если он набирает от 2 и более баллов - риск оценивается как высокий. Второй шаг предусматривает оценку риска развития кровотечений по шкале HAS-BLED. Риск может быть низким, если пациент набирает от 0 до 2 баллов, либо высоким (от 3 и более баллов). Следующим, третьим шагом оценивается конкретная клиническая ситуация: наличие у пациента с неклапанной ФП стабильной ишемической болезни сердца или ОКС, а также необходимости в проведении чрескожного коронарного вмешательства. Четвертый, завершающий шаг предусматривает подбор препаратов для антитромботической терапии и продолжительности непосредственно трехкомпонентной ее части. Пациенты с неклапанной ФП и ОКС с высоким риском ишемического инсульта и низким риском кровотеченийдолжны получать трехкомпонентную терапию (АСК в дозе до 100 мг + клопидогрел 75 мг + непрямой антикоагулянт) в течение 6 мес; затем до 12 мес назначается комбинация непрямого орального антикоагулянта и АСК или клопидогрела; затем пожизненно пациент оставляется на непрямых оральных антикоагулянтах. В случае наличия у пациента снеклапанной ФП и ОКС высокого риска ишемического инсульта и высокого риска кровотечений продолжительность трехкомпонентной комбинации сокращается до 1 мес (4 нед). Если пациент с неклапанной ФП и ОКС по шкале CHA2DS2-VASc имеет 1 балл и характеризуется низким риском кровотечений, то тройная схема назначается на 6 мес, двойная - до 12 мес и непрямой оральный антикоагулянт - пожизненно. В случае же наличия у обозначенного пациента высокого риска кровотечений, оцененного по шкале HAS-BLED, продолжительность трехкомпонентной терапии сокращается до 4 нед, при этом на усмотрение врача остается назначение АСК в дозе от 75 до 100 мг, таким образом, врач может предпочесть у таких пациентов с самого начала и двухкомпонентную антитромботическую терапию. В согласительном документе Европейского кардиологического общества обозначается и то, что в качестве перорального антикоагулянта для лечения пациентов с потребностью в тройной антитромботической терапии могут быть выбраны не только варфарин (с условием, что МНО будет находиться в пределах рекомендованных значений более 70% времени терапии), но и новые прямые оральные антикоагулянты в низких дозах (дабигатран 110 мг 2 раза в сутки, ривароксабан 15 мг 1 раз в сутки, апиксабан 2,5 мг 2 раза в cутки). Такая либерализация экспертов в отношении расширения показаний для новых оральных антикоагулянтов в условиях отсутствия результатов крупных рандомизированных или регистровых исследований вполне понятна. Результаты всех ранее проведенных рандомизированных исследований с участием новых оральных антикоагулянтов однозначно показывают большую их безопасность в плане риска развития кровотечений. Тем более что в согласительном документе предлагается использовать их низкодозовые варианты. Отсутствие итогов специально проведенных исследований условно может компенсироваться результатами субанализов подгрупп в уже проведенных трайлах. Так, в исследовании RE-LY 17% пациентов имели в анамнезе указания на инфаркт миокарда, и у них была потребность в приеме АСК; 40% пациентов на исходном этапе до включения в исследование принимали АСК; 38,4% пациентов получали в качестве сопутствующих препаратов АСК или клопидогрел, правда, применение других антиагрегантов на фоне терапии препаратом по исследованию было незначительным [21]. В этом смысле дабигатран характеризуется наличием хотя бы косвенных данных, позволяющих использовать его в дозировке 110 мг 2 раза в день с большей обоснованностью в такой клинически непростой ситуации, как неклапанная ФП и ОКС. Таким образом, применение новых пероральных антикоагулянтов при ОКС и ФП в составе тройной терапии позволит повысить эффективность профилактики ишемических событий в этой группе пациентов высокого сердечно-сосудистого риска и снизить риск развития жизнеугорожающих кровотечений. При этом новые оральные антикоагулянты характеризуются большим удобством в использовании за счет отсутствия необходимости лабораторного контроля, контроля пищевого и лекарственного взаимодействия, что позволит повысить приверженность пациентов назначаемой антитромботической терапии. СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ Барбараш Ольга Леонидовна - д-р мед. наук, проф., дир. ФГБНУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, зав. каф. кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО КемГМА. E-mail: Olb61@mail.ru Кашталап Василий Васильевич - канд. мед. наук, зав. лаб. патофизиологии мультифокального атеросклероза ФГБНУ НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, доц. каф. кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО КемГМА. E-mail: v_kash@mail.ru

About the authors

O. L Barbarash

Scientific-Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Disease; Kemerovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Olb61@mail.ru
650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi bul., d. 6

V. V Kashtalap

Scientific-Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Disease; Kemerovo State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: v_kash@mail.ru
650002, Russian Federation, Kemerovo, Sosnovyi bul., d. 6

References

Supplementary files