Mineralocorticoid receptor antagonists: a dubious past and advanced future

Full Text

На протяжении десятилетий использование антагонистов альдостерона было связано с достаточно узкой клинической ситуацией, а именно первичным гиперальдостеронизмом (ПГ). И только много лет спустя открытие альдостероновых рецепторов других локализаций вовлекло данную группу препаратов в современные схемы лечения таких состояний, как артериальная гипертензия (АГ), сердечная недостаточность (СН), хроническая болезнь почек (ХБП) и даже метаболический синдром [1]. Еще в 1953 г. альдостерон был выделен из коры надпочечников, и к середине 1990-х сложилось четкое понимание того, что он действует на эпителиальные клетки дистальных почечных канальцев. Это приводит к задержке в организме натрия и воды и усиленному выведению калия. Все подобные эффекты опосредуются связыванием альдостерона с минералокортикоидными рецепторами почек, но, как выяснилось позднее, данные рецепторы обнаруживаются также в эндотелии и гладкой мускулатуре сосудов, сердечной мышце и головном мозге [2-5]. В результате многочисленных исследований in vitro было показано, что альдостерон вследствие опосредованных минералокортикоидными рецепторами и альтернативных механизмов не только влияет на электролитный и водный обмен, но и также играет ключевую роль в поражении органов-мишеней при разных сердечно-сосудистых заболеваниях (см. рисунок). В настоящее время на фармацевтическом рынке Российской Федерации представлены 2 антагониста минералокортикоидных рецепторов (АМР) - спиронолактон и эплеренон (препарат Инспра® компании «Пфайзер»), которые по-разному взаимодействуют с рецепторами. Спиронолактон ведет себя как «пассивный» антагонист, связываясь с рецепторами и меняя их активную конформацию на неактивную [6, 7]. Эплеренон действует как антагонист на уже активированные альдостероном минералокортикоидные рецепторы и в дозозависимой манере блокирует взаимодействие между альдостероном и коактиваторными пептидами [8]. Фармакокинетические свойства Спиронолактон быстро всасывается, но имеет короткий период полувыведения - T1/2 (1,4 ч), поскольку он быстро метаболизируется с образованием 3 активных метаболитов (7-a-тиометилспиронолактон, 6-b-гидрокси-7-a-тиометилспиронолактон и канренон с T1/2 12-35 ч). Именно наличие этих метаболитов обусловливает замедленное начало действия - пиковая концентрация в крови накапливается через 48 ч, а устойчивая концентрация - через 6 нед терапии. У пациентов с СН и асцитом на фоне цирроза T1/2 спиронолактона может увеличиваться до 24-58 ч. Эплеренон имеет меньший T1/2, поскольку он быстро метаболизируется через печень и у него отсутствуют активные метаболиты, с чем связывают более мягкий калийуретический эффект данного препарата [9, 10]. Спиронолактон и его метаболиты имеют высокую (>90%) связь с белками плазмы, в то время как эплеренон только на 50% связывается a1-ацидгликопротеином. Именно поэтому концентрация несвязанного препарата в крови получается довольно высокой, так что даже меньшая аффинность эплеренона в сравнении со спиронолактоном к рецепторам не влияет на суммирующее более мощное действие. Кроме того, доза эплеренона не требует коррекции у пожилых пациентов и лиц с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, поскольку его метаболиты сбалансированно выводятся с желчью и мочой. А теперь давайте рассмотрим имеющиеся данные по сравнительной эффективности и переносимости терапии спиронолактоном и эплереноном в разных когортах пациентов. Первичный гиперальдостеронизм ПГ, проявляющийся у ряда пациентов гипокалиемией, в настоящее время считается одной из частых причин развития резистентной АГ. У лиц с ПГ имеются высокие риски сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирующего поражения почек, сопровождающиеся значительным уровнем сердечно-сосудистой смертности [11]. Сравнение спиронолактона и эплеренона привело к противоречивым результатам. В одном открытом исследовании спиронолактон (50-400 мг/сут) и эплеренон (50-200 мг/сут) приводили к аналогичному снижению уровня артериального давления (АД) у пациентов с ПГ [12], в то время как в другом двойном слепом исследовании антигипертензивный эффект спиронолактона 75-225 мг/сут оказался более выраженным, чем у эплеренона 100-300 мг/сут [13]. При этом достоверно у большего числа больных на спиронолактоне было отмечено развитие гинекомастии. Таким образом, и спиронолактон, и эплеренон могут успешно применяться у лиц с ПГ, при этом переносимость эплеренона оказалась лучше. Артериальная гипертензия Включение АМР в рекомендации по лечению АГ в качестве препаратов резерва связано с их способностью оказывать ингибирующий эффект по принципу обратной связи на начальное звено ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В ряде работ уже была продемонстрирована связь между повышенной концентрацией альдостерона в плазме, низким уровнем ренина и развитием АГ у лиц белой расы среднего возраста [14, 15]. АМР показали себя достаточно эффективными в комплексной терапии АГ, но наибольший гипотензивный эффект при их применении был отмечен у пациентов с резистентной АГ, сопровождающейся низким уровнем ренина. Метаанализ 5 исследований продемонстрировал антигипертензивную эффективность спиронолактона у пациентов с АГ в дозе 100-500 мг/сут: систолическое АД снижалось в среднем на 20 мм рт. ст., диастолическое АД - на 6,7 мм рт. ст. Гораздо больший антигипертензивный эффект при назначении спиронолактона в существенно меньших дозах (12,5-25 мг/сут) был отмечен у лиц с резистентной АГ: при его добавлении к комбинированной терапии, включавшей диуретик и блокатор РААС (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ или сартан), через 6 нед было отмечено дополнительное снижение АД на 21/10 мм рт. ст., а через 6 мес - на 25/12 мм рт. ст. [16]. В хорошо известном исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) спиронолактон в средней дозе 25 мг/сут уменьшал уровень АД у пациентов с неконтролируемой АГ на дополнительные 21,9/9,5 мм рт. ст. вне зависимости от возраста, пола и наличия/отсутствия сахарного диабета. В то же время 6% больных, получавших спиронолактон, досрочно прервали свое участие в исследовании вследствие развития побочных эффектов - гиперкалиемии и гинекомастии [17]. Эплеренон также оказался эффективным антигипертензивным препаратом. Так, он оказался эффективнее лозартана у больных низкорениновой формой АГ: достоверно меньшему числу пациентов на эплереноне (32,5% vs 55,6%) потребовалось для усиления терапии добавлять гидрохлоротиазид [18]. В исследовании 4Е эплеренон 200 мг/сут оказался сопоставим с эналаприлом 40 мг/сут по антигипертензивному действию и влиянию на обратное развитие гипертрофии левого желудочка [19]. Эплеренон также изучался у пациентов с резистентной АГ, снижая в дозе 50-100 мг/сут уровень офисного АД на 17,6/7,9 мм рт. ст., а среднесуточного АД - на 12,2/6,0 мм рт. ст. [20]. Таким образом, эплеренон и спиронолактон могут применяться в качестве дополнительного компонента антигипертензивной терапии у пациентов с резистентной АГ. При этом следует отметить, что, во-первых, у эплеренона в России не зарегистрировано показание к применению «резистентная АГ», а во-вторых, и по эплеренону, и по спиронолактону отсутствуют данные по их влиянию на прогноз у данной группы пациентов. Сердечная недостаточность и инфаркт миокарда Доклинические исследования убедительно показали, что гиперактивация минералокортикоидных рецепторов играет ключевую роль в патогенезе ремоделирования сердца у пациентов с хронической СН (ХСН) и после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). При ХСН уровень альдостерона плазмы и биосинтез альдостерона в сердечной мышце увеличиваются вследствие повышения экспрессии альдостеронсинтазы; при этом отмечается четкая взаимосвязь между уровнем альдостерона плазмы и смертностью у лиц с СН, а также ремоделированием левого желудочка у больных, перенесших ИМ [21, 22]. В последних обновленных американских рекомендациях по СН АМР присутствуют в качестве обязательной терапии у следующих категорий пациентов (см. таблицу) [23]. АМР должны назначать в дополнение к терапии ИАПФ/сартанами в сочетании с b-адреноблокаторами. При этом если у пациентов с ХСН изучались как спиронолактон, так и эплеренон, показавшие сходные позитивные результаты, то рекомендация по их применению в ближайший период после перенесенного ИМ основана лишь на одном исследовании EPHESUS (Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Trial), в котором изучался эплеренон. Нарушения ритма сердца Повышенные концентрации альдостерона плазмы приводят к замедлению проводимости нервных волокон, а также ремоделированию сердца (гипертрофия, дилатация, развитие фиброза), следствием чего становится возникновение разных аритмий. Было показано, что фибрилляция предсердий (ФП) чаще встречается у пациентов с АГ и ПГ, чем у лиц с АГ и нормальным уровнем альдостерона плазмы (7,3% vs 0,6%) [24]. Кроме того, у лиц с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST при высоком уровне альдостерона отмечалась достоверно большая частота серьезных внутрибольничных событий, включая смерть, внезапную остановку сердца, возникновение жизнеугрожающих аритмий и декомпенсации СН [25]. АМР могут обладать опосредованным антиаритмическим действием. Так, в исследовании EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) добавление к терапии ИАПФ или сартанами эплеренона у пациентов с ХСН приводило к достоверному снижению количества случаев впервые выявленной ФП (2,7% vs 4,5% в группе плацебо) [26]. Хроническая болезнь почек Вплоть до недавнего времени АМР редко использовались у лиц с ХБП из-за высокого риска возникновения гиперкалиемии. Спиронолактон и эплеренон уменьшают альдостерониндуцированное повреждение почек и выраженность протеинурии у пациентов с ХБП. По данному эффекту эплеренон превосходит амлодипин, эналаприл и лозартан [27, 28]. Таким образом, можно говорить о наличии у АМР нефропротективных свойств. Их добавление к ИАПФ или сартанам приводит к большему антиальбуминурическому эффекту у больных с ХБП, диабетической нефропатией и нефропатиями иной этиологии [28, 29]. Побочные эффекты Основными побочными эффектами АМР становятся гиперкалиемия и ухудшение почечной функции. Кроме того, спиронолактон обладает также прогестогенными и антиандрогенными свойствами, вызывая гинекомастию, импотенцию, снижение либидо, дисменорею и боли в грудной (молочной) железе [9, 30]. Здесь препараты существенным образом расходятся по такому показателю, как переносимость. Гинекомастия на фоне приема спиронолактона возникает у 6,9% мужчин при приеме дозы 25-50 мг/сут, а при использовании доз, превышающих 150 мг/сут, данный побочный эффект обнаруживается уже в 52,2% (!) случаев [31]. Несмотря на минимальную дозу спиронолактона - 25 мг/сут, назначавшуюся в исследовании RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), у 10% мужчин в ходе исследования была обнаружена гинекомастия или возникли боли в грудной железе [32]. По сравнению с этими данными гораздо более оптимистичной кажется частота регистрации этих нежелательных явлений при назначении эплеренона в исследованиях EPHESUS и EMPHASIS-HF (у 0,5 и 0,7% мужчин соответственно) [33, 34]. Гиперкалиемия (уровень калия более 6 ммоль/л) и как следствие - потенциальный проаритмогенный эффект в рандомизированных клинических исследованиях возникали у 2-5,5% больных, получавших АМР, однако к настоящему времени не существует взаимосвязи между этим побочным эффектом и смертностью. Более того, в исследовании EPHESUS с эплереноном было четко показано отсутствие корреляции уровня калия в крови с общей смертностью [35]. Отслеживание развития гиперкалиемии рекомендуется при добавлении АМР к ИАПФ или сартанам, особенно у пациентов с ХБП III-IV стадии. Еще один значимый побочный эффект - это ухудшение почечной функции. В одном из систематических обзоров, в который было включено 19 рандомизированных клинических исследований (4 - у пациентов с ИМ, 15 - с ХСН), ухудшение функции почек было отмечено у 8,9% лиц, получавших АМР, в сравнении с 1,6% на плацебо [36]. В этом вопросе более убедительны позиции эплеренона, который не теряет своей эффективности в отношении влияния на конечные точки в «уязвимых» когортах больных. Так, в исследовании EMPHASIS-HF у больных 75 лет и старше, а также имеющих сахарный диабет, ХБП III-IV стадии (скорость клубочковой фильтрации - СКФ 30-60 мл/мин; при СКФ<30 мл/мин эплеренон противопоказан) и тенденцию к исходной гипотонии (среднее систолическое АД до начала терапии менее 123 мм рт. ст.), сохранялись все преимущества блокады минералокортикоидных рецепторов, выражающиеся в виде улучшения показателей сердечно-сосудистой смертности и количества повторных госпитализаций по поводу ухудшения ХСН в отсутствие повышения риска развития значимой гиперкалиемии или выраженного прогрессирования почечной функции [37]. Эплеренон vs спиронолактон: эффективность и безопасность При выборе в разных клинических ситуациях того или иного препарата приходится сталкиваться с вопросом: всегда ли дешевый аналогичный препарат (спиронолактон) может быть доступной заменой более дорогого, инновационного (эплеренон)? Пожалуй, с учетом имеющихся данных по эффективности этого класса препаратов нет доказательств того, что какой-либо препарат превзошел по эффективности другой. Единственное отличие - отсутствие исследований по спиронолактону у лиц с систолической дисфункцией левого желудочка, развившейся на фоне перенесенного ИМ, у которых единственным на сегодня изученным препаратом является эплеренон. В то же время с формальной стороны вопроса в рекомендациях не указаны данные различия и допускается применение любого из представителей этого класса. Размышляя на предмет безопасности и переносимости терапии АМР, которая должна проводиться долгие годы, из представленных данных можно выделить следующие группы, которые могут получить преимущество от выбора в пользу эплеренона, в первую очередь, с позиции приверженности терапии: · мужчины (на эплереноне достоверно реже, чем на спиронолактоне, возникают гинекомастия и боли в грудной железе); · возраст 75 лет и старше, сахарный диабет, ХБП (СКФ 30-60 мл/мин) разной этиологии (у этих групп пациентов имеются данные о преимуществах лечения и отсутствии значимых его недостатков именно по эплеренону). СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ Напалков Дмитрий Александрович - д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии №1 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: dminap@mail.ru

About the authors

D. A Napalkov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dminap@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files