Primenenie ingibitorov fosfodiesterazy 5-go tipa v lechenii patsientov s raznymi somaticheskimi zabolevaniyami: pozitsiya klinitsista (lektsiya)

Full Text

А ктуальность проблемы эректильной дисфункции (ЭД) достаточно велика. Важно понимать, что ЭД возможна и как самостоятельное расстройство, но, конечно, и как синдром, сопровождающий наруше- ние функции при многих соматических, эндокриноло- гических заболеваниях, сосудистых нарушениях. ЭД очень часто сопровождает сахарный диабет (СД), сер- дечно-сосудистые заболевания, нарушения метаболиз- ма. Сама по себе ЭД может быть не только проявлением дисфункции эндотелия, но и предвестником каких-то дальнейших событий - последствий этой дисфункции. ЭД может быть первым грозным «звоночком», предве- щающим те или иные сердечно-сосудистые осложне- ния (ССО). Так, известна работа I.Thomson, показавшая последовательное развитие событий: в течение первых 5 лет после возникновения первичной ЭД у каждого де- сятого пациента развивается какое-то серьезное ССО, а в течение 10 лет развитие тяжелых форм ишемической болезни сердца (ИБС) увеличивается уже на 65%, ин- сульта - на 43% по сравнению с мужчинами этого же возраста без ЭД (рис. 1). Как уже отмечалось, риск ЭД увеличивается при раз- витии ожирения и СД (рис. 2). Для такого развития со- бытий есть очень много причин, так или иначе, мета- болические нарушения, сопровождающие развитие СД, приводят к тому, что ЭД у таких пациентов развива- ется почти в 2,5 раза чаще, нежели у пациентов, имею- щих нормальную массу тела и не страдающих СД. Все, что является бичом современности - метаболи- ческие расстройства в виде гипергликемии и дислипи- демии, артериальная гипертензия (АГ), ментальный стресс, - приводит к тому, что сначала развивается дис- функция эндотелия, а ее следствием становятся ЭД, атеросклероз, атеротромбоз. Это взаимосвязанные процессы, которые являются проявлением одного и того же патологического состояния - дисфункции эн- дотелия (рис. 3). Рис. 1. Развитие кардиологических осложнений после появления ЭД. Доля больных с развившимися ССО, % Prostate Cancer Prevention Trial (n=9457) Относительный риск 11% за первые 5 лет В целом ряде работ показано, что ликвидация симп- томов ЭД приводит к улучшению качества жизни. При этом следует понимать, что ЭД обычно сочетается с другими патологическими состояниями, заболевания- ми и, соответственно, препараты, которые исполь- зуются для лечения ЭД, должны быть высокоэффек- тивны, просты в употреблении, удобны для пациента, а также безопасны. Препараты, используемые для лечения ЭД, не должны вступать во взаимодействие с другими лекарственными средствами (ЛС), изменять их эффективность, а их применение не должно нега- тивно сказываться на течении АГ, ИБС, СД. Пациенты, страдающие соматическими заболеваниями и ЭД, обычно относятся к группам среднего и пожилого возраста, как следствие - количество препаратов, при- меняемых у них, может быть значительно. Так, по дан- ным эпидемиологических исследований, проведен- ных в Великобритании, пациенты пожилого возраста в 1/2 случаев в течение дня для компенсации хрониче- ских заболеваний получают 5 и более лекарственных препаратов (рис. 4). Для клинического фармаколога чрезвычайно важ- ными, узловыми являются оценка возможных взаимо- действий лекарственных препаратов и профилактика неблагоприятных взаимодействий тех ЛС, которые получает пациент в течение дня. В соответствии с классификацией Всемирной организации здраво- охранения все лекарственные взаимодействия (ЛВ) делятся на 4 группы: А, B, C, D. Для клинического фар- маколога представляет интерес профилактика ЛВ ти- пов C и D. Тип C - ЛВ, сопровождающиеся либо уменьшением эффективности лекарственных препа- ратов, использующихся в комбинации, либо нейтра- лизацией их действия. Тип D - это опасное взаимо- действие, которое может сопровождаться развитием Рис. 2. Увеличение риска ЭД при ожирении и СД. 1605 человек, 50-78 лет Число лет после возникновения ЭД <25 25-30 >30 СД Thomson IM et al. JAMA 2005. Blanker et al. J Am Geriatr Soc 2001. Индекс массы тела Рис. 3. Факторы риска развития ЭД и проявления дисфункции эндотелия. Химические повреждения Рис. 5. При увеличении числа препаратов увеличивается риск развития взаимодействий. Зависимость ЛВ типа С от количества выписанных препаратов Гипертензия Ментальный стресс Механическое повреждение Ишемия Диабет ЛВ (тип С), % Дислипидемия Старение Ангиоспазм Воспаление ЭД Атеросклероз и атеротромбоз тяжелых неблагоприятных побочных реакций. Инте- ресны данные Нового шведского регистра. Исследо- вание было проведено в 2005 г., а данные опубликова- ны в 2006 г. В регистре были сведены данные о на- значении лекарственных препаратов более чем 600 тыс. пациентов в возрасте старше 75 лет. Была предпринята попытка оценить, опасно/безопасно ли использование лекарственных препаратов в этой воз- растной группе, как происходит ЛВ и какие сочета- ния приводят к развитию нежелательных явлений. Было показано, что количество ЛВ типа C (сопровож- дающихся либо уменьшением, либо нейтрализацией эффекта) прямо пропорционально количеству выпи- санных и употребляемых пациентом препаратов. Так, если пациенту одновременно назначили 5 ЛС, то у каждого пятого пациента развивалось ЛВ типа С. Если пациент получал 10 ЛС, то вероятность развития ЛВ типа С была выше 45%. Та же зависимость, только с чуть меньшей частотой, проявляется при изучении ЛВ типа D (сопровождающиеся развитием опасных, неблагоприятных побочных реакций). По данным шведского регистра, если пациент одновременно по- лучает 10 ЛС (для России это достаточно обыденная ситуация - когда пациент пожилого возраста в сутки получает до 10 ЛС), частота ЛВ типа D может дости- гать 8-10%. Иными словами, у каждого десятого по- жилого пациента, получающего около 10 лекарствен- ных препаратов, мы можем ожидать развития каких- то тяжелых, опасных для жизни неблагоприятных по- бочных реакций (рис. 5, 6). Виды ЛВ: фармацевтическое; фармакодинамическое; физиологическое; фармакокинетическое. Рис. 4. Потребление ЛС в зависимости от возраста. Число лиц, получающих лечение Количество выписанных препаратов Новый шведский регистр, октябрь-декабрь 2005 г., 630 743 пациента 75 лет и старше. ЛВ происходит на разных уровнях. Оно может про- исходить непосредственно в ротовой полости, напри- мер, когда пациент выпивает одновременно два ле- карственных препарата, один из которых имеет кис- лотную структуру, а другой - щелочную. Взаимодей- ствуя, эти препараты химически нейтрализуют друг друга. Этот процесс называется «фармацевтическим взаимодействием». Препараты могут вступать во взаимодействие в организме пациента, конфликтуя в отношении точки при- ложения, например, α-адреномиметики и a-адренобло- каторы в отношении a-адренорецепторов или β2-аго- нисты и β-адреноблокаторы в отношении β-адренорецепторов. Такое взаимодействие приводит к нивелированию эффектов двух препаратов. Такое взаимодей- ствие называется «фармакодинамическим». Фармацев- тический и фармакодинамический типы взаимодей- ствий наиболее известны докторам. И врачи понимают, что нельзя назначать препараты, являющиеся антаго- нистами по механизму действия. Гораздо менее изученным практикующими врачами является фармакокинетическое взаимодействие. Это взаимодействие на этапе всасывания, распределения, метаболизма и выведения. Фармакокинетика - движе- ние препарата в организме. Взаимодействие на этих этапах зачастую для практикующего врача terra incog- nita, и, когда читаешь лекции по фармакокинетическо- му взаимодействию, врачи часто спрашивают: «А в ин- струкции это написано?». Написано, но общими слова- ми. После объяснения тонких механизмов взаимодей- ствия все становится более понятным и приобретает значимость для доктора. Пациент, страдающий комплексом патологических состояний, обычно получает целый список лекарст- венных препаратов. Если к этому списку добавить еще препарат для компенсации проявлений ЭД, всегда есть Рис. 6. При увеличении числа препаратов увеличивается риск развития взаимодействий. Зависимость ЛВ типа D от количества выписанных препаратов 1 ЛС 5 и более ЛС Молодые 47,2% единицы Пожилые 2,6% 50% ЛВ (тип D), % Пожилых чаще лечат несколькими препаратами Национальное руководство «Клиническая фармакология». М., 2010. Количество выписанных препаратов Новый шведский регистр, октябрь-декабрь 2005 г., 630 743 пациента 75 лет и старше. Рис. 7. Силденафил показывает прекрасный результат при лечении ЭД у пациентов с сопутствующей патологией. Частота прекращения лечения вследствие побочных реакций была низка и сравнима с частотой в группе плацебо. Price 1999. риск взаимодействия и нивелирования эффектов ле- карств. Поэтому делать выбор препарата, титровать до- зу следует с особой осторожностью. Наиболее изученной группой препаратов, используе- мых для лечения ЭД и доказавших свою эффективность и безопасность, являются ингибиторы фосфодиэстера- зы 5-го типа (ИФДЭ-5). Их эффективность и безопас- ность на сегодняшний день не вызывают сомнения. Эти препараты составляют основную группу средств для лечения ЭД. Первый препарат этой группы - силдена- фил, изменивший в свое время подходы к лечению дан- ного состояния. На сегодняшний день он является са- мым изученным препаратом, который применяется для лечения ЭД: по состоянию на август 2013 г. было прове- дено 421 исследование силденафила. Причем обращает на себя внимание, что был не просто изучен эффект силденафила при ЭД, - тщательному анализу было под- вергнуто применение силденафила именно у пациен- тов с ЭД и разными сопутствующими заболеваниями, изучались опасные в отношении возможных нежела- тельных взаимодействий комбинации у пациентов с СД, АГ, депрессией и т.д. Почему важно подчеркивать эффективность силде- нафила не только при состояниях, сопровождающихся дисфункцией эндотелия, но и при депрессии? Теперь мы знаем и понимаем, что силденафил будет эффекти- вен не только при сосудистом варианте развития ЭД, но доказана эффективность силденафила и при де- прессии, сопровождающейся психогенной и смешан- ной формой ЭД (рис. 7). Кроме того, к настоящему времени известно, что применение силденафила эффективно и безопасно у больных с эпилепсией, рассеянным склерозом, гипер- Рис. 8. Более 1/2 пациентов продолжают принимать силденафил спустя 6 мес после назначения. липидемией, у больных после радикальной простатэк- томии, находящихся на гемодиализе, у пациентов после травм спинного мозга и т.д. Доказанные эффек- тивность и безопасность препарата объясняют по- пулярность и приверженность пациентов лечению, ко- торые действительно имеют место в отношении при- менения силденафила. В частности, исследование 2005 г. показало, что если сравнивать приверженность пациентов разным ИФДЭ (сравнивали силденафил, варденафил и тадалафил), то приверженность силде- нафилу была значительно более высокой в сравнении с двумя другими исследуемыми ИФДЭ (рис. 8). Это при- водит к тому, что пациенты, начавшие применять дан- ный препарат, гораздо реже ищут ему замену и гораздо реже переключаются на другой ИФДЭ, нежели те, кто использует варденафил или тадалафил (рис. 9). Почему все-таки важно подробно говорить о ЛВ, по- чему силденафил будет препаратом выбора для лече- ния пациентов с сопутствующими соматическими за- болеваниями? Попробуем разобраться на примере фармацевтического взаимодействия, которое может возникнуть при употреблении каких-то лекарствен- ных препаратов, использующихся при лечении АГ, ИБС, эпилепсии, язвенной болезни желудка и для лече- ния ЭД. Для практикующих врачей наибольшей про- блемой является именно фармацевтическое взаимо- действие. И особенным видом такого взаимодействия является взаимодействие на уровне метаболизма в си- стеме цитохрома P-450. Это система, отвечающая в организме за метаболизм любых ксенобиотиков - чу- жеродных веществ, поступающих в организм пациен- та. Лекарственные препараты - это тоже ксенобиоти- ки, соответственно, цитохром Р-450 активно участву- ет в метаболизме лекарств. Важно понимать, что часть лекарственных препаратов не просто метаболизиру- ется через систему цитохрома Р-450, а еще и изменяет при этом его активность. Есть препараты, которые по- вышают активность системы цитохрома (они отно- сятся к группе индукторов системы цитохрома), и есть препараты, замедляющие активность этой системы, - они называются «ингибиторы системы цитохрома P-450». Классическими индукторами системы цито- хрома являются барбитураты, а также известные про- тивосудорожные препараты карбамазепина (фени- тоин) и противотуберкулезный антибиотик рифампи- цин. К классическим ингибиторам относятся проти- вогрибковые препараты из группы триазолов (кетоко- назол, флуконазол), Н2-блокаторы (в большей степени способность ингибировать систему цитохрома отме- чается у циметидина), а также антиаритмические пре- параты (амиодарон) и макролидный антибиотик кла- ритромицин (рис. 10). Каким образом совместное назначение препаратов, влияющих на активность системы цитохрома Р-450 и ИФДЭ, может повлиять на лечение пациента с ЭД и со- Рис. 9. Мужчины реже переключаются на другой ИФДЭ-5 с силденафила. Силденафил Смена препарата *p<0,001 Варденафил n=30 644 n=19 831 Пациенты n=96 144 10,4%* 9,0%* Тадалафил 6,4% Пациенты, продолжающие лечение спустя 6 мес Силденафил 100 мг Варденафил 20 мг Тадалафил 20 мг Mulhall JP et al. Medication Utilization Behavior in Patients Receiving Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors for ED. J Sex Med 2005; 2: 848-55. Mulhall JP et al. Medication Utilization Behavior in Patients Receiving Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors for ED. J Sex Med 2005; 2: 848-55. Рис. 10. Лекарственные препараты, влияющие на активность цитохрома Р-450. Рис. 12. Уникальная технология деления таблетки. Создана специально для легкого подбора дозы! Индукторы Ингибиторы Барбитураты Карбамазепин Рифампицин Фенитоин Кетоконазол Циметидин Кларитромицин Амиодарон Торнетис® дает мужчинам путствующими соматическими заболеваниями? Это важный вопрос, поскольку ИФДЭ-5 по механизму свое- го действия являются вазодилататорами. И необходимо понимать, что повышение концентрации этих препа- ратов в системном кровотоке при замедлении их мета- болизма может не только сопровождаться вазодилата- цией в кавернозных телах, но и приводить к системной вазодилатации, что будет сопровождаться, например, снижением артериального давления (АД). Отсюда важ- ный вывод: назначение препарата из группы ФДЭ-5 од- новременно с препаратами, оказывающими гипотен- зивный эффект, требует аккуратной титрации дозы. Не- обходима титрация прежде всего препарата, применяе- мого для лечения ЭД. Следует начинать с минимальной дозы и дальше эту дозу повышать определенным обра- зом, чтобы не вызвать развития у пациента снижения АД и/или ортостатической гипотензии. Совместное на- значение препаратов, ингибирующих систему цито- хрома Р-450 (например, макролидного антибиотика при инфекции дыхательных путей или в составе анти- хеликобактерной терапии при язвенной болезни же- лудка), и препарата из группы ФДЭ-5 приведет к замед- лению метаболизма последнего. И, если врач не учтет этот момент, возможно нарастание концентрации пре- парата и, соответственно, значительно возрастает риск развития неблагоприятных побочных реакций, в част- ности артериальной гипотензии, головокружения, кол- лапса. Поэтому при назначении ИФДЭ-5, в частности силденафила, с ингибиторами системы цитохрома Р-450 точно так же важна титрация дозы, и начальная должна составлять минимальную возможную дозу, про- писанную в инструкции, - 25 мг. Аналогична ситуация и при комбинировании препа- ратов для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (это препараты из группы α-адреноблокаторов) и препаратов для лечения ЭД. Все то же самое: целесообразна стартовая дозировка 25 мг. Почему важно это учитывать? Вот простейший клини- ческий пример, который был опубликован относитель- но недавно в специализированном журнале (рис. 11). Клиническое наблюдение пациента, который полу- чал препараты для лечения сердечно-сосудистого за- болевания и решил купировать проявления симптома- тики ЭД. По поводу ИБС пациент лечился дилтиаземом, Рис. 11. Для чего важно понимать фармакокинетику. Дилтиазем ИФДЭ-5 Фуросемид Уровень слуха, % Skeith L, Yamashita C et al. Sildenafil and furosemide associated ototoxicity: consideration of drug- drug interactions, synergy, and broader clinical relevance. J Popul Ther Clin Pharmacol 2013; 20 (2): e128-31. возможность индивидуального дозирования в соответствии с их потребностями1 1Инструкция по применению медицинского препарата периодически принимал фуросемид. На фоне приема двух этих препаратов ему была назначена терапия ИФДЭ-5. Это привело к резкому падению слуха у паци- ента. Слух упал до 20% от нормы. С чем это было связа- но? После того, как была проанализирована терапия, все стало понятно. Комбинация трех препаратов при- вела к тому, что кровоток во внутреннем ухе значитель- но ухудшился, и все это сопровождалось развитием ту- гоухости, проявления которой купировались после то- го, как были отменены фуросемид и силденафил. Эти препараты влияют на сосудистый тонус, и, кроме того, дилтиазем обладает свойством ингибировать систему цитохрома Р-450, замедляет метаболизм силденафила. Концентрация силденафила в кровотоке наросла, и возникла неблагоприятная реакция. Знание механиз- мов взаимодействия позволяет понять причины разви- тия и, соответственно, предпринять мероприятия по профилактике или устранению подобной симптома- тики. Ведь снижение слуха на фоне приема силденафи- ла не говорит о том, что силденафил ототоксичен, - он не влияет на слух. Он изменяет кровоток совместно с другими препаратами, в частности кровоток в кортие- вом органе, что и стало причиной преходящей туго- ухости. Через 30 дней после отмены фуросемида и ИФДЭ-5 состояние слуха вернулось к исходному значению. Новая технология, которая позволила нам вновь за- говорить о силденафиле и его значимости, связана не столько с самой молекулой, сколько с новой лекарст- венной формой препарата, появившейся на фармацев- тическом рынке. Силденафил швейцарской компании «Сандоз» при- влекателен своей лекарственной формой - легко дели- мой на 4 части таблеткой (рис. 12). Клиническим фар- макологам хорошо известно и понятно, что доза ле- карственного препарата, назначаемого, например, при АГ, может варьировать в зависимости от состояния пациента, от назначаемого ему сопутствующего меди- камента, его текущего АД и погоды. То же можно ска- зать и в отношении силденафила: сегодня может пона- добиться доза 25 мг, завтра пациент перестал прини- мать какой-то препарат (например, кларитромицин), и он перейдет на дозу 50 или 100 мг. На практике это очень удобно - иметь возможность самостоятельно легко подбирать дозировку. В противном случае паци- ент вынужден был бы приобретать таблетки трех доз: 25, 50 и 100 мг. Появление новой легко делящейся таблетки со сплит-системой действительно облегчает жизнь и па- циенту, и врачу. Пациенту легко изменить дозировку с помощью таких технологичных таблеток. Появление этой лекарственной формы достаточно интересно и перспективно не только в отношении силденафила, но и для других лекарственных препаратов. Но это пока вопрос будущего.

About the authors

S. K Zyryanov

References

Supplementary files