Possibilities of increasing the effectiveness of Helicobacter pylorieradication

Cover Page

Cite item

Abstract

Article type overview, dedicated one of the leading problems of gastroenterology - improve the effectiveness of eradication therapy (ET). Based on the analysis of the results of randomized clinical trials, meta-analyses of these works, expert advice of Maastricht IV and Russian gastroenterological community the authors have identified a number of ways to optimize the ET, including: accounting resistant Helicobacter pylori to antibiotics in a particular region, extension ET administration of drugs bismuth fourth component in the standard scheme ET, using sequential circuit ET, ET levofloxacin triple, double doses of more potent proton pump inhibitors, probiotics and in particular, Saccharomyces boulardii during ET allows not only significantly reduce the incidence of adverse events, but also to increase the efficiency of standard circuits.

Full Text

С момента открытия B.Marshall и J.Warren этиопатогене- тической роли Helicobacter pylori прошло более 30 лет, это привело к новому взгляду на теоретические вопросы и способствовало разработке и внедрению новых алгорит- мов диагностики и лечения заболеваний гастродуоденаль- ной зоны. Распространенность H. pylori достигает 50-80%, причем в развивающихся странах Африки и Азии она со- ставляет 80-90%, среди жителей Восточной Европы, Юж- ной Америки - 40-80%, в развитых странах Европы и Се- верной Америки - 25-40% [1-4]. Россия, к сожалению, от- носится к странам с высокой распространенностью Н. py- lori. В Москве этот показатель составляет, по данным раз- ных исследований, от 60,7 [5] до 88% [6], в Санкт-Петербурге - 63,6% [7], в Восточной Сибири - около 90% [8]. У 70-80% инфицированных Н. pylori длительно проте- кает как латентная инфекция и не сопровождается каки- ми-либо симптомами [9]. В то же время в настоящее вре- мя инфицированность H. pylori рассматривается в каче- стве этиологического фактора у 90-100% больных с ат- рофическим гастритом, 70-80% пациентов с язвенной болезнью желудка и 90-100% - двенадцатиперстной кишки, 80% лиц с аденокарциномой, 40-75% - мальто- мой желудка, 50% пациентов с функциональной диспеп- сией [5, 10-12]. В настоящее время постулируется, что то или иное заболевание развивается при сочетании ряда факторов организма человека и Н. рylori, влияющих на ад- гезию бактерии к эпителию слизистой оболочки ант- рального отдела желудка, ответ организма на инфекцию и развитие воспаления. При этом существенную роль иг- рают общее состояние иммунитета, состав желудочной слизи, количество рецепторов адгезии, вирулентность штамма микроорганизма. Наиболее важными факторами организма человека называют полиморфизм кластера ге- на интерлейкина (ИЛ)-1, способствующего гиперпродук- ции провоспалительного цитокина ИЛ-1, рецепторы адгезии Н. pylori (антигены группы крови Lewis b и др.). Наи- большей адгезивностью характеризуются CagA+- и VacA+- штаммы Н. pylori, наряду с этим придается значение адге- зинам Ice A, Bab A, SabA, OipA. Мутации молекул адгезии AlpA и AlpB ассоциируются с более выраженным воспале- нием [12, 13]. Кроме того, на основании многочисленных исследова- ний показано, что значимость данного инфекта не ограничена только заболеваниями гастродуоденальной зоны, ему придается более существенное значение в кли- нической медицине [2, 14]. Соответственно, противовоспалительная и антихелико- бактерная терапия является обоснованной при любом за- болевании, ассоциированном с H. pylori, причем посто- янно ведется поиск наиболее эффективных схем эрадика- ции, направленный на повышение показателей эрадика- ции при уменьшении частоты нежелательных явлений. Данной проблемой занимаются многочисленные га- строэнтерологические сообщества, наиболее известным является Маастрихтский консенсус Европейской исследо- вательской группы по изучению H. pylori, созданной в 1987 г. Последний консенсусный документ - Маастрихт- ское IV/Флорентийское соглашение - было опубликовано в 2012 г [15]. В то же время выбор лечебного режима опре- деляется рядом региональных особенностей, включаю- щих показатели резистентности Н. pylori к кларитромици- ну и нитроимидазольным препаратам, наличие в регионе конкретного препарата [14], вследствие этого в ряде стран разрабатываются региональные рекомендации. В России такими документами являются Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по диагности- ке и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых [16] и Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (пятое Московское соглашение) [17]. Diseases of the upper digestive tract Согласно данным рекомендациям показаниями для обя- зательного проведения эрадикационной терапии (ЭТ) Н. pylori служат: язвенная болезнь желудка и двенадцати- перстной кишки в стадии обострения и ремиссии заболе- вания; MALT-лимфома желудка; гастропатия, индуцирован- ная приемом нестероидных противовоспалительных пре- паратов; состояние после операции по поводу рака желудка и эндоскопической резекции ранних злокачественных но- вообразований. Назначение ЭТ рекомендовано при сле- дующих заболеваниях и состояниях: хронический гастрит, вызванный инфекцией Н. pylori, в том числе атрофический; необходимость длительного приема ингибиторов протон- ной помпы (ИПП); аутоиммунная тромбоцитопения; желе- зодефицитная анемия (при отсутствии других причин); же- лание пациента, в том числе имеющего близких родствен- ников, которые страдают раком желудка (после консульта- ции врача и при отсутствии противопоказаний). Схемы проведения эрадикационной терапии Схема тройной терапии 1-й линии ЭТ (ИПП + кларитро- мицин + амоксициллин/метронидазол) остается одной из самых востребованных в мире. Однако высокий уровень устойчивости к метронидазолу делает необоснованным ши- рокое применение препарата в схемах тройной терапии в России. В последнее время отмечено, что эффективность схемы ИПП + кларитромицин + амоксициллин снизилась до 70-85% [18]. В недавнем анализе результатов использования данного режима в ряде стран показано, что в среднем эф- фективность ее составляет около 70% [19]. В исследовании, которое проведено на нашей кафедре, эффективность схе- мы, назначаемой в течение 7 дней, составила 71,8% [20]. В другом российском исследовании 10-дневное назначение данной тройной схемы было эффективным в 73,3% случаев [21]. Необходимо отметить, что в ряде работ последних лет сохраняется достаточно высокий уровень эрадикации при использовании данной тройной схемы. Так, по данным мета- анализа 32 исследований в Испании, включивших 4727 па- циентов, при использовании схемы ИПП + кларитроми- цин + амоксициллин в течение 14 дней эффективность эра- дикации составляла 83% (81-86%) [22]. Естественно, выявление причин снижения эффективно- сти, оптимизация ЭТ остается одной из ведущих проблем современной гастроэнтерологии. Считается, что успеш- ность эрадикации на 30% зависит от антибактериальной ре- зистентности [14]. Доказано, что резистентность к кларит- ромицину является существенным фактором к недостаточ- ной эффективности ЭТ. Эксперты Маастрихт IV рекомендо- вали не применять кларитромицин, если порог резистент- ности H. pylori к этому антибиотику достигает 15-20% [15]. Вместе с тем накоплен опыт исследований из разных регио- нов России, которые свидетельствуют о том, что устойчи- вость к кларитромицину не достигла тех значений, которые могут оказать влияние на эффективность стандартной тройной терапии. Показатели антибиотикорезистености к кларитромицину составили от 5 до 11% [23]. Пролонгация ЭТ является самым распространенным и изученным способом повышения эффективности лече- ния, однако растущая антибиотикорезистентность снижа- ет актуальность данного пути. Так, если ранее в соответ- ствии с мнением экспертов консенсуса Маастрихт III (2005 г.) пролонгация ЭТ с 7 до 10-14 дней повышала уро- вень эффективности на 12%, то, согласно с рекомендациям Маастрихт IV, этот прием обеспечивает всего 5-6% пре- имущества при увеличении стоимости лечения [15]. Одна- ко в российских условиях при исключении из схем 1-й ли- нии ЭТ метронидазола и отсутствии превышения критиче- ского уровня резистентности к кларитромицину данный путь может дать большую степень преимущества. С учетом положений консенсуса Маастрихт IV РГА и На- учное общество гастроэнтерологов России [16, 17] предлагают в качестве модификации ЭТ 1-й линии с кларитроми- цином введение препаратов висмута четвертым компонен- том. Эти рекомендации основаны на рандомизированных исследованиях, в частности, работы Q.Sun [24], выявившей повышение эффективности ЭТ на 15,4% и потенциальное преодоление резистентности Н. pylori к кларитромицину при увеличении длительности стандартной тройной ЭТ с 7 до 14 дней с дополнительным включением препарата висмута. В то же время в специально спланированном не- давнем исследовании висмутсодержащая классическая квадротерапия не привела к приросту эффективности эра- дикации при увеличении длительности с 7 до 14 дней [83,5 и 87,7% соответственно (ITT; p>0,05)]. Это предполагает специфическое повышение эффективности лечения именно за счет преодоления резистентности H. pylori к кларитромицину путем введения препарата висмута в схе- му ЭТ [25]. В отечественных исследованиях, в том числе проведенных на нашей кафедре, введение висмута трика- лия дицитрата способствует увеличению эффективности ЭТ на 20,0% [2, 20, 26]. Соответственно, назначение данной квадросхемы при 14-дневном режиме лечения позволяет достичь эрадикации у 93,7% пациентов, а при наличии ре- зистентных к кларитромицину штаммов - у 84,6%, что приближается к оптимальному результату [2, 20]. Результа- ты Кохрановского обзора, включившего 75 исследований эффективности тройной ЭТ, свидетельствуют, что незави- симо от типа и дозы антибиотиков рост продолжительно- сти ЭТ с 7 до 14 дней увеличил уровень эрадикации (45 исследований) с 72,9 до 81,9%, эффективность эради- кации при длительности ЭТ 7 и 10 дней (24 исследования) составила 75,7% против 79,9% [27]. Последовательная ЭТ (первые 5 дней - ИПП + амокси- циллин, последующие 5 дней - ИПП + кларитромицин + тинидазол/метронидазол) является одной из наиболее изучаемых схем. Введение данной схемы объясняется сле- дующими рассуждениями. В популяции преобладают микст-штаммы. В течение первых 5 дней уничтожаются кларитромицин-резистентные штаммы, в течение после- дующих 5 дней - прочие, с учетом действия кларитроми- цина на биопленки. В рамках консенсуса Маастрихт IV данный протокол ЭТ регламентируется в качестве альтер- нативной схемы 1-й линии в регионах с высокой рези- стентностью Н. pylori к кларитромицину [15]. Анализ ре- зультатов современных исследований доказывает высокую эффективность данной схемы ЭТ, что подтверждается ре- зультатами недавнего систематического обзора, целью ко- торого был анализ данных 17 рандомизированных контро- лируемых исследований (РКИ), опубликованных за период с 2008 по 2012 г., посвященных сравнению последователь- ной и тройной схем ЭТ. Более высокая эффективность последовательной терапии была отмечена в 12 исследова- ниях, в 4 - существенной разницы выявлено не было, и только в 1 исследовании тройная терапия была эффектив- ней последовательной [28]. Преимущества последователь- ной схемы ЭТ над 10-дневной тройной доказано в метаана- лизе, включившем 46 РКИ. По его результатам эффек тивность последовательной терапии составила 84,3% (79,8-88,4%) у 5666 пациентов против 75,3 (69,6-77,9%) при использовании тройной 10-дневной схемы у 7866 больных [29]. Использование тройной ЭТ с левофлоксацином в каче- стве схемы 2-й линии является крайне перспективным. Так, данные метаанализа свидетельствуют, что этот прото- кол обеспечивает более высокий уровень эрадикации, чем квадротерапия на основе препаратов висмута (81 и 70% со- ответственно), после неудачи режима классической трой- ной терапии [30]. Анализируя пути оптимизации ЭТ, необходимо учиты- вать, что внутренняя среда желудка влияет на успешность эрадикации H. pylori, так как бактерия находится в нереплицирующемся, но жизнеспособном состоянии (т.е. становится фенотипически резистентной), когда окру- жающая ее среда имеет pH от 3 до 6 [31, 32]. Повышение pH более 6 дает бактериям возможность перейти в реплика- тивное состояние, когда они становятся чувствительными к амоксициллину и кларитромицину, причем на данном уровне рН отмечается наибольшая устойчивость амокси- циллина и кларитромицина [32]. Соответственно, при уровне внутрижелудочного рН<4,0 менее 10% продолжи- тельности суток и/или при среднесуточном рН>6,0 эра- дикация H. pylori отмечается практически облигатно вне за- висимости от резистентности к антибактериальным пре- паратам [33]. Это подтверждается результатами монитори- рования рН в желудке лиц на 6-й день эффективной и не- эффективной тройной ЭТ. Так, средняя величина рН у па- циентов с эффективной ЭТ была 6,4 (5,0-7,6), что досто- верно выше, чем у пациентов с отсутствием эрадикации - 5,2 (2,2-6,2), p=0,0131, при этом доля времени с внутриже- лудочным pH<4,0 у пациентов с успешной эрадикацией бы- ла существенно ниже - 0,5% (0,0-31,6%) против 26,7% (6,0-72,2%), p=0,0017, у лиц с неэффективной ЭТ (M.Sugi- moto, 2007). Эти данные подтверждают, что эффективность ЭТ напрямую зависит от подавления рН в желудке [31]. Результаты значительного числа контролируемых ис- следований, которые продемонстрировали, что использо- вание двойных доз ИПП в 7-дневных тройных схемах дает до 25% преимущества относительно обычных доз [34]. Данные эффекты стали теоретическим обоснованием для введения в практику ЭТ с использованием двойных доз ИПП (омепразол, эзомепразол и рабепразол 20 мг, лансо- празол 30 мг и пантопразол 40 мг 2 раза в день), что стало базой для всех эрадикационных схем, а это является про- стым, безопасным и эффективным решением проблемы снижающейся эффективности стандартной терапии 1-й линии. Перспективность данного пути подтверждалась и результатами метаанализа 6 исследований (с участием 1703 больных), в которых изучалась эффективность ЭТ при применении 7-дневной тройной терапии 1-й линии с кларитромицином и амоксициллином (5 исследований) и кларитромицином и тинидазолом (1 исследование) в со- четании со стандартными и двойными дозами ИПП. Мета- анализ доказал, что двойные дозы ИПП дают в среднем 8% преимущества над стандартными дозами ИПП (отноше- ние шансов - ОШ 1,09; 95% доверительный интервал - ДИ 1,01-1,17) [35]. Причем в преддверии появления в мае 2012 г. официального документа Маастрихт IV, имеющего и постулат о преимуществе двойных доз ИПП в пределах 8% (P.Malfertheiner, 2012), данный путь модификации ЭТ был отражен РГА [15] и нашей кафедрой [36]. Обоснованность концепции о необходимости более мощ- ной кислотосупрессивной терапии для повышения уровня эрадикации нашла свое отражение и в последнем метаана- лизе (35 исследований, 5998 пациентов), показавшем досто- верные преимущества более мощных ИПП (эзомепразола и рабепразола) перед ИПП первых генераций в эрадикацион- ных схемах. Анализ 20 исследований, включивших 1795 па- циентов группы рабепразола и 1969 пациентов групп других ИПП, показал 80,5% успешной эрадикации в группах рабе- празола и 76,2% успешной эрадикации в группах других ИПП. ОШ эффективной эрадикации - 1,21 (95% ДИ 1,02-1,42) в пользу рабепразола. Анализ 12 исследова- ний, включивших 1240 пациентов группы эзомепразола и 1358 пациентов групп других ИПП, выявил 82,3% успешной эрадикации в группах эзомепразола и 77,6% успешной эра- дикации в группах других ИПП. ОШ эффективной эрадика- ции - 1,32 (95% ДИ 1,01-1,73) в пользу эзомепразола [37]. Огромное количество бактерий в желудке человека, дли- тельный период персистирования инфекции H. pylori при- водят к тому, что формируется микст-бактериальная по- пуляция бактерий, когда часть субпопуляций, даже весьма малочисленных, может иметь резистентность к разным ан- тибиотикам. Поэтому при использовании только одного препарата небольшая устойчивая к нему популяция бакте- рий может выжить и реколонизировать желудок. Однако ве- роятность двойной резистентности у одного штамма H. py- lori очень низка. К числу методов, позволяющих решать эту проблему, относится одновременное использование не- скольких антибиотиков (один из которых, скорее всего, уничтожит резистентный штамм) [36], что и нашло свое от- ражение во всех имеющихся рекомендациях. Одновременное применение двух антибактериальных препаратов продолжительностью до 14 дней не может не оказывать влияния на микробиоценоз кишечника, особен- но если он был исходно нарушен. Побочные эффекты, воз- никающие при применении антибиотиков, такие как тош- нота, извращение вкуса, неустойчивый стул и антибиоти- коассоциированная диарея (ААД), являются важными фак- торами, уменьшающими комплаенс пациентов и приводя- щими к досрочному прекращению терапии, что закономер- но ведет к снижению эффективности ЭТ [38, 39]. Так, по дан- ным, полученным на нашей кафедре, частота ААД у 75 паци- ентов, получавших антибиотикотерапию, в том числе и при проведении ЭТ, составила 12% (ДИ 95% 4,5-19,5) [40]. Место пробиотиков при проведении ЭТ Данные эффекты делают логичным использование про- биотиков при проведении ЭТ. Согласно определению Все- мирной организации здравоохранения пробиотики - это живые микроорганизмы, которые при применении в адек- ватных количествах вызывают улучшение здоровья организ- ма хозяина. К пробиотикам относят многие штаммы обли- гатных бифидобактерий и лактобацилл, а также не свой- ственные человеку виды, доказавшие in vivo свое пробиоти- ческое действие, эффективность и безопасность (Saccharo- myces boulardii). Пробиотики конкурируют с патогенной микрофлорой, обладая адгезией к слизистой оболочке желу- дочно-кишечного тракта и взаимодействуя с эпителиоцита- ми, но также обладают иммуномодулирующим эффектом [39]. Метаанализ, включивший 22 исследования, выявил су- щественное снижение риска ААД и клостридиальной инфек- ции (относительный риск - ОР 0,3966; 95% ДИ 0,27-0,57, р<0,05) [41]. При метаанализе 25 рандомизированных кли- нических исследований по использованию пробиотиков для профилактики ААД выявлено, что только S. boulardii и Lactobacillus rhamnosus GG достоверно снижали частоту ААД, при этом S. boulardii показали эффективность и для профи- лактики диареи, связанной с Clostridium difficile [42]. По дан- ным, полученным на нашей кафедре, назначение пробиоти- ков снижает риск ААД с 12 до 0,7%, р<0,05 [43]. При условии кислотоустойчивости штамма, которая до- казана для S. boulardii, L. rhamnosus GG, L. reuteri, L. plantarum, L. acidophilus, пробиотики могут оказывать и прямое анта- гонистическое действие в отношении Н. pylori. Они могут конкурировать с Н. pylori за питательные вещества и рецеп- торы адгезии, вырабатывать метаболиты, подавляющие его рост (летучие жирные кислоты, молочную кислоту, пе- рекись водорода, пироглютамат). Многие штаммы выраба- тывают антибактериальные субстанции, которые ингиби- руют рост других микроорганизмов. Кроме того, пробио- тики играют важную роль в стабилизации барьерной функции желудка и уменьшают воспаление слизистой оболочки. Соответственно, пробиотики оказывают в отно- шении Н. pylori бактериостатическое и бактерицидное действие, они снижают адгезию Н. pylori к слизистой обо- лочке антрального отдела желудка, снижают активность уреазы, двигательную активность Н. pylori [44, 45]. Данные многочисленных исследований вошли в четвер- тую редакцию Маастрихтских соглашений, где указано, что некоторые пробиотики продемонстрировали много- обещающие результаты при использовании в качестве адъювантной терапии (снижают частоту побочных эффектов). Это положение нашло свое отражение в прак- тических рекомендациях Всемирной гастроэнтерологи- ческой организации, в которых отдельно отмечена роль пробиотиков в снижении риска ААД и уменьшении воспа- лительных изменений, вызванных H. pylori [46]. В тексте комментариев Маастрихтского соглашения упо- минается положительный эффект лактоферрина и отдельно выделен метаанализ, с помощью которого выявлено суще- ственное снижение побочных эффектов на фоне проведе- нии ЭТ при адъювантном назначении S. boulardii (ОР 0,46; 95% ДИ 0,3-0,7) [47]. В клинических рекомендациях РГА в числе методов, позволяющих увеличить эффективность стандартной тройной терапии, имеется и целесообразность добавления к данной терапии пробиотика S. boulardii [16]. S. boulardii - тропический штамм дрожжевых грибов, выделенный впервые из сока личи и мангостана француз- ским исследователем Генри Буларди в 1923 г, который об- ратил внимание, что выходцы из Юго-Восточной Азии жуют кожуру личи в попытке контролировать симптомы холеры. S. boulardii не является патогеном, не оказывает системного воздействия на организм человека и прохо- дит транзитом через желудочно-кишечный тракт и пол- ностью выводится в течение 2-5 дней. Род S. boulardii, яв- ляясь сахаромицетами, относится к эукариотам - высшим одноклеточным организмам, так как обладает истинными ядрами, окруженными ядерными мембранами. Они отли- чаются от бактерий-прокариотов, имеющих более про- стое строение, так как устойчивы к действию антибиоти- ков, сульфаниламидов и других антимикробных агентов. Подобная устойчивость проявляется ко всем группам ан- тибиотиков в концентрациях, намного более высоких, чем обычно применяются в терапевтической практике. Эта стойкость является генетически детерминированной, не подвергается модификации или передаче другим мик- роорганизмам. Данное положение весьма важно в усло- виях растущей резистентности H. pylori к антибиотикам, поскольку проблема ее формирования из-за возможного переноса плазмид при использовании бактериальных пробиотиков весьма актуальна. Впервые зарегистриро- ванные в качестве препарата в 1961 г. [48-50], на сего- дняшний день известны более чем в 100 странах мира под разными названиями, в России S. boulardii знают как пре- парат Энтерол. Эффект S. boulardii осуществляется за счет 3 механизмов: люминальное действие (в просвете кишки), трофическое и противовоспалительное действие. В пределах кишечно- го просвета S. boulardii действует на патогенные токсины, осуществляет протекцию физиологии клеток, взаимодей- ствует с нормальной микробиотой, восстанавливает уров- ни короткоцепочечных жирных кислот. S. boulardii являет- ся иммунным регулятором как в просвете кишки, так и в организме в целом [51]. Большинство исследователей рас- сматривают S. boulardii как агент, потенциально влияющий на колонизацию слизистой оболочки желудка H. pylori [48]. В недавнем исследовании установлено, что S. boulardii сни- жают адгезию H. pylori к эпителию желудка и двенадцати- перстной кишки за счет действия нейраминидазы S. boulardii, которая уменьшает концентрацию 2,3-связанной сиаловой кислоты на поверхности эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки, связывающей H. pylori с эпи- телием [52]. Есть мнение, что антихеликобактерное дей- ствие S. boulardii реализуется за счет морфологических из- менений в клетках H. pylori [53]. Кроме того, как было указа- но выше, короткоцепочечные жирные кислоты и молоч- ная кислота, образующиеся в результате метаболизма угле- водов пробиотиками, способствуют снижению рН, оказы- вают важную роль в уменьшении рН [54], что сопровожда- ется разрушением уреазы H. pylori и гибелью микроорга- низма [55]. Очевидно, что данный механизм в условиях приема ИПП действует в отношении резидентной флоры кишечника в качестве фактора профилактики ААД и кло- стридиальной инфекции. Кроме того, пробиотики укрепляют защитный барьер слизи, усиливая синтез муцина, и могут оказывать модули- рующее действие на продукцию противовоспалительных цитокинов, что сопровождается уменьшением активности воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка. S. boulardii воздействует на сигнальный путь NF-B, стимулирующего экспрессию провоспалительных цитокинов [51]. S. boulardii может препятствовать прикреплению пато- генных микроорганизмов к кишечному эпителию и ин- терферировать патогенные токсины за счет синтеза про- теаз и фосфатаз, тем самым ингибировать рост многих па- тогенов. Возможно, на этом отрезке кишки S. boulardii раз- рушает жизнеспособные H. pylori, которые выделяются с калом и фекально-оральным путем вызывают реинфек- цию, поддерживая высокую колонизацию H. pylori в слизи- стой оболочке желудка [48]. S. boulardii совместно с нормальной микрофлорой, а иногда в качестве «суррогата» нормальной микрофлоры, пока последняя не восстановилась, способствует повыше- нию уровня короткоцепочечных жирных кислот (особен- но бутирата), которые являются важным фактором коло- низационной резистентности, обеспечивающей стабиль- ность состава кишечной микрофлоры, одного из механиз- мов поддержания оптимальных значений рН в просвете толстой кишки. Повышение концентрации короткоцепо- чечных жирных кислот сочетается со снижением осмоти- ческого давления в толстой кишке и ведет к уменьшению диареи [48, 51]. Трофическое и противовоспалительное действие S. boulardii осуществляется за счет выработки по- лиаминов (спермина и спермидина), которые увеличи- вают всасывание глюкозы энтероцитами, повышают ак- тивность дисахаридаз кишечного эпителия, что улучшает всасывание углеводов, способствуют созреванию энтеро- цитов [48, 51]. Также повышается местный иммунитет пу- тем активации комплемента и повышения секреции имму- ноглобулина A в криптах и на поверхности кишечного эпителия, уменьшается продукция провоспалительных цитокинов путем блокады ERK1/2 и МАР-киназы, которые стимулируют синтез ИЛ-8, пролиферацию и апоптоз [48, 51]. S. boulardii может уменьшать выраженность муко- зита, восстанавливать транспорт жидкости, стимулировать продукцию протеинов и энергии [51]. В настоящее время опубликовано значительное число рандомизированных клинических исследований и мета- анализов, результаты которых свидетельствуют о том, что S. boulardii существенно улучшает переносимость ЭТ и ча- стоту побочных лекарственных воздействий, увеличивает эффективность разных схем ЭТ. Первенство в этом вопро- се принадлежит F.Cremonini и соавт., которые впервые из- учили действие дрожжевых грибов и пробиотиков на эра- дикацию H. pylori. В тройном слепом плацебо-контроли- руемом исследовании на параллельных группах 85 бес- симптомных носителей H. pylori были рандомизированы на 3 группы для проведения 14-дневных режимов терапии: S. boulardii, L. acidophilus + Bifidobacterium lactis, плацебо. Все пациенты получали 7-дневную тройную ЭТ (рабепра- зол 20 мг, кларитромицин 500 мг и тинидазол 500 мг дваж- ды в день). В конце 2-й недели частота эрадикации H. pylori была практически одинакова во всех группах. Однако ча- стота ААД была существенно ниже в группе S. boulardii (5%), чем в группах пациентов, получавших другие про- биотики и плацебо (30%) [56]. В мультицентровом проспективном исследовании 376 пациентов с язвенной болезнью и неязвенной диспеп- сией, получавших 14 дней ЭТ омепразолом, кларитроми- цином и амоксициллином, были рандомизированы в груп- пу для получения S. boulardii 500 мг 2 раза в день к ЭТ и контрольную, пациенты которой пробиотика не получали. Во время проведения ЭТ частота диареи в основной груп- пе составила 5,9%, в то время как у больных контрольной группы она отмечалась в 11,5% случаев (р=0,049). В после- дующем диарея наблюдалась в 1,0 и 3,8% случаев (р=0,09). В данном исследовании также не были выявлены суще- ственные различия в эффективности ЭТ [57]. В проспективном рандомизированном плацебо-контро- лируемом двойном слепом исследовании под наблюдени- ем находились 124 пациента с H. pylori-ассоциированной диспепсией, которые получали 14-дневную тройную тера- пию (лансопразол 30 мг, кларитромицин 500 мг и амокси- циллин 1000 мг дважды в день). Они были рандомизирова- ны для получения дополнительно 1000 мг S. boulardii в течение 14 дней или плацебо. Эффективность ЭТ была вы- ше в основной группе по сравнению с плацебо-группой (71,0% против 59,7%), однако, несмотря на различие в 11,3%, оно было статистически недостоверным (p>0,05). Диарея регистрировалась у 14,5 и 30,6% соответственно (p<0,05). Чувство дискомфорта в эпигастральной области сохранялось у 14,5 и 43,5% соответственно (p<0,01)]. Выра- женность диспепсии по шкале Glasgow Dyspepsia Question- naire после лечения была 1,38±1,25 (0-5) и 2,22±1,44 (0-6) соответственно (p<0,01) [58]. По данным метаанализа, проведенного H.Szajewska и со- авт. и опубликованного в 2010 г., который включал резуль- таты 14 РКИ, было доказано, что дополнительное назначе- ние S. boulardii способствует повышению эффективности ЭТ [47]. Все больные получали стандартную тройную тера- пию на основе кларитромицина. В целом 460 человек до- полнительно принимали S. boulardii в суточной дозе 500, 750, 1000 мг. Пациенты, отнесенные к контрольной группе (n=455), получали плацебо. Частота эрадикации H. pylori у участников основной группы в среднем составила 80%, в то время как в контрольной группе ее уровень был 71%, т.е. разница составила 9%. Различия были статистически до- стоверны, для основной группы ОР=1,13 (95% ДИ 1,05-1,21; р=0,001). Нежелательные лекарственные реак- ции отмечены в 12,9 и 24,3% случаев соответственно, та- ким образом, добавление S. boulardii к схеме тройной ЭТ способствовало снижению данных реакций приблизи- тельно в 2 раза (ОР 0,46; 95% ДИ 0,3-0,7). Диарея регистри- ровалась в 5,6 и 12,2% случаев соответственно. Необходи- мо отметить, что на результаты именно этого метаанализа ссылались эксперты консенсуса Маастрихт IV в рекомен- дации использования пробиотиков при проведении ЭТ (P.Malfertheiner, 2010). В 2015 г. H.Szajewska и соавт. опубликовали результаты нового метаанализа, включившего 11 рандомизированных клинических исследований, посвященных данной пробле- ме. Всего в этих исследованиях наблюдались 2200 пациен- тов, получавших стандартную тройную терапию. Среди 853 больных, дополнительно получавших S. boulardii, эф- фективность ЭТ составляла 80% (95% ДИ 77-82), в то время как в контрольной группе она была на уровне 71% (95% ДИ 68-74), т.е. и в данном анализе использование S. boulardii увеличило эффективность ЭТ на 9%. Для основной груп- пы ОР=1,11; 95% ДИ 1,06-1,17. Прием S. boulardii суще- ственно снижал риск нежелательных лекарственных ре- акций (ОР=0,44; 95% ДИ 0,31-0,64), в частности диареи (ОР=0,51; 95% ДИ 0,42-0,62) и тошноты (ОР=0,6; 95% ДИ 0,44-0,83) [59]. С 1984 г. около 250 млрд человек прошли лечение S. boulardii, а их эффективность, безопасность и хорошая переносимость на сегодняшний день подтверждены мно- гочисленными клиническими исследованиями. Изло- женное обусловливает широту спектра клинического применения препарата, содержащего S. boulardii, про- изводства Biocodex (Франция), в том числе и в качестве средства, обеспечивающего повышение эффективности ЭТ, которая подтверждена, как было показано ранее, на самом высоком уровне. Суммируя сказанное, можно сделать вывод, что процесс повышения эффективности ЭТ является многофакторным и включает в себя, наряду с несомненной целесообраз- ностью следования рекомендациям международных и на- циональных гастроэнтерологических сообществ, разрабо- танных на основании многочисленных клинических ис- следований, выполненных с позиций доказательной меди- цины и региональных особенностей, ряд других путей. В качестве данных мер можно назвать учет резистентности Н. pylori к антибиотикам в конкретном регионе, пролонга- цию ЭТ, введение препаратов висмута четвертым компо- нентом в стандартную схему ЭТ, использование последова- тельной схемы ЭТ, а также тройной ЭТ с левофлоксацином, двойных доз более мощных ИПП. Новым прорывом можно назвать доказательство высокой эффективности использо- вания пробиотиков и, в частности, S. boulardii при проведе- нии ЭТ, позволяющее не только существенно уменьшить частоту нежелательных явлений, но и увеличить эффектив- ность стандартных схем ЭТ.
×

About the authors

A. N Kazyulin

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alexander.kazyulin@yandex.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

  1. Калинин А.В. Хронический гастрит. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. М.: Миклош, 2007; с. 59-92.
  2. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Болезни желудка. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015.
  3. Ford A.C, Axon A.T. Epidemiology of Helicobacter pylori infection and public health implications. Helicobacter 2010; 15 (Suppl. 1): 1-6.
  4. Tonkic A, Tonkic M, Lehours P, Megraud F. Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2012; 17 (Suppl. 1): 1-8.
  5. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Щербаков П.Л. и др. Helicobacter pylori: распространенность, диагностика и лечение. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010; 2: 3-7.
  6. Герман С.В., Зыкова И.Е., Модестова А.В., Ермаков Н.В. Распространенность инфекции H. pylori среди населения Москвы. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2010; 2: 25-30.
  7. Барышникова Н.В., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. Современные аспекты состояния проблемы Helicobacter pylori - ассоциированных заболеваний. В кн.: Гастроэнтерология. Болезни взрослых. Под общ. ред. Л.Б.Лазебника, П.Л.Щербакова. М.: МК, 2011; с. 103.
  8. Цуканов В.В., Хоменко О.В., Ржавичева О.С. и др. Распространенность Helicobacter pylori и ГЭРБ у монголоидов и европеоидов восточной Сибири. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009; 19 (3): 38-41.
  9. Graham D.Y, Fischbach L. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med 2010; 363 (6): 595-6.
  10. Лоранская И.Д., Ракитская Л.Г., Мамедова Л.Д. Проблемы лечения хеликобактерной инфекции. РМЖ. 2013; 31: 1638-41.
  11. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Лапина Т.А. Хронический гастрит, вызванный инфекцией Helicobacter pylori: диагностика, клиническое значение, прогноз. Пособие для врачей. РГА. М., 2009.
  12. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С. и др. Хронический гастрит. Методические рекомендации. М.: ЦНИИГ, 2011.
  13. Delahay R, Rugge M. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2012; 17 (Suppl. 1): 9-15.
  14. Старостин Б.Д. Повышение эффективности эрадикации Helicobacter pylori при Helicobacter pylori - ассоциированных заболеваниях. Практические рекомендации и схемы терапии. Под ред. Е.И.Ткаченко. Спб.: Инфо Ол, 2015.
  15. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C.A et al. The European Helicobacter Study Group (EHSG). Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht IV/Florence Consensus Report. Gut 2012; 61: 646-64.
  16. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Комитет по подготовке проекта рекомендаций: Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А. РЖГГК. 2012; 22 (1): 87-9.
  17. Лазебник Л.Б., Ткаченко Е.И., Абдулхаков Р.А. и др. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (пятое Московское соглашение). Эксперим. и клин. Гастроэнтерология. 2013; 5: 3-11.
  18. Chey W.D, Wong B.C. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2007; 102 (8): 1808-25.
  19. Graham D.Y, Fiscbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. GUT 2010; 59 (8): 1143-53.
  20. Маев И.В., Самсонов А.А., Коровина Т.И. и др. Висмута трикалия дицитрат повышает эффективность антихеликобактерной терапии первой линии. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2012; 8: 92-7.
  21. Lazebnik L.B, Masharova A.A, Bordin D.S, Khomeriki S.G. Influence of Bismuth on Gastritis Healing and Effectiveness of Helicobacter pylori Eradication. Helicobacter 2010; 15: 343.
  22. Gisbert J.P, Calvet X. Review article: the effectiveness of standard triple therapy for Helicobacter pylori has not changed over the last decade, but it is not good enough. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34 (11-12): 1255-68.
  23. Лапина Т.Л., Мутигулина Э.Р., Ивашкин В.Т. Рациональный выбор эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori. РЖГГК. 2013; 23 (5): 74-80.
  24. Sun Q, Liang X, Zheng Q et al. High efficacy of 14-day triple therapy - based, bismuth - containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication. Helicobacter 2010; 15 (3): 233-8.
  25. Yoon J.H, Baik G.H, Kim Y.S et al. Comparison of the Eradication Rate between 1- and 2-Week Bismuth-Containing Quadruple Rescue Therapies for Helicobacter pylori Eradication. Gut Liver 2012; 6 (4): 434-9.
  26. Бордин Д.С., Машарова А.А., Хомерики С.Г. Хронический гастрит: современный взгляд на старую проблему. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2012; 5: 99-106.
  27. Yuan Y, Ford A.C, Khan K.J. Optimum duration of regimens for Helicobacter pylori eradication. Cochrane Database Syst Rev 2013; 12: CD008337.
  28. Kate V, Kalayarasan R, Ananthakrishnan N. Sequential therapy versus standard triple - drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a systematic review of recent evidence. Drugs 2013; 73 (8): 815-24.
  29. Gatta L, Vakil N, Vaira D, Scarpignato C. Global eradication rates for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta - analysis of sequential therapy. BMJ 2013; 7 (347): f4587.
  30. Gisbert J.P, Morena F. Systematic review and meta - analysis: levofloxacin - based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (1): 35-44.
  31. Кучерявый Ю.А., Баркалова Е.В. Выраженность кислотосупрессивного действия ингибиторов протонной помпы и эффективность современных эрадикационных схем. Фарматека. 2013; 10: 11-7.
  32. Scott D, Weeks D, Melchers K et al. The life and death of Helicobacter pylori. Gut 1998; 43 (Suppl. 1): S56-S60.
  33. Sugimoto M, Furuta T, Shirai N et al. Evidence that the degree and duration of acid suppression are related to Helicobacter pylori eradication by triple therapy. Helicobacter 2007; 12 (4): 317-23.
  34. Anagnostopoulos G.K, Tsiakos S, Margantinis G et al. Esomeprazole versus omeprazole for the eradication of Helicobacter pylori infection: results of a randomized controlled study. J Clin Gastroenterol 2004; 38 (6): 503-6.
  35. Villoria A, Garcia P, Calvet X et al. Meta - analysis: high - dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28 (7): 868-77.
  36. Кучерявый Ю.А., Баркалова Е.В. Двойные дозы ингибиторов протонной помпы - путь повышения эффективности тройной антихеликобактерной терапии первой линии. Лечебное дело. 2012; 1: 36-42.
  37. Mc Nicholl A.G, Linares P.M, Nyssen O.P et al. Meta - analysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first - generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36 (5): 414-25.
  38. Саблин О.А., Михайлов Н.В., Юрин М.В. и др. Факторы, определяющие эффективность эрадикационной терапии Helicobacter pylori - ассоциированных заболеваний. Consilium Medicum. Гастроэнтерология (Прил.). 2011; 2: 3-10.
  39. Бордин Д.С., Колбасников С.В., Кононова А.Г. Роль пробиотиков в лечении заболеваний, ассоциированных с Н. pylori. Врач. 2015; 3.
  40. Ивашкина, Н.Ю., Самсонов А.А., Казюлин А.Н. и др. Распространенность антибиотико - ассоциированной диареи. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2008; 5: 58.
  41. Cremonini F, di Caro S, Nista E.C et al. Meta - analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic - associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 (8): 1461-7.
  42. Mc Farland L.V. Metaanalysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2006 (Suppl.); 101 (4): 812-22.
  43. Маев И.В., Ивашкина Н.Ю., Самсонов А.А. и др. Возможности профилактики идиопатической анитибиотикоассоциированной диареи у взрослых. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009; 2: 75-8.
  44. Lesbros-Pantoflickova D, Corthesy-Theulaz I, Blum A.L. Helicobacter pylori and probiotics. J Nutr 2007; 137 (8): 812S-818S.
  45. Ayala G, Escobedo-Hinojosa W.I, de la Cruz-Herrera C.F, Romero I. Exploring alternative treatments for Helicobacter pylori infection. World J Gastroenterol 2014; 20 (6): 1450-69.
  46. Guarner F, Khan A.G, Garisch J et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: probiotics and prebiotics October 2011. J Clin Gastroenterol 2012; 46 (6): 468-81.
  47. Szajewska H, Horvath A, Piwowarczyk A. Meta - analysis: the effects of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32 (9): 1069-79.
  48. Дехнич Н.Н., Бобылев А.А. Saccharomyces boulardii в терапии Helicobacter pylori - ассоциированных заболеваний. Consilium Medicum. Гастроэнтерология (Прил.). 2015; 1: 39-42.
  49. Шифрин О.С. Антибиотикоассоциированные поражения кишечника. Consilium Medicum. 2005; 4.
  50. Goulet O. Saccharomyces boulardii. Arch Pediatr 2009; 16 (Hors serie N 1): 1-14.
  51. Mc Farland L.V. Systematic review and meta - analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J Gastroenterol 2010; 16 (18): 2202-22.
  52. Sakarya S, Gunay N. Saccharomyces boulardii expresses neuraminidase activity selective for a2,3-linked sialic acid that decreases Helicobacter pylori adhesion to host cells. APMIS 2014; 122 (10): 941-50.
  53. Vandenplas Y, Brunser O, Szajewska H. Saccharomyces boulardii in childhood. Eur J Pediatr 2009; 168: 253-65.
  54. Vandenbergh P.A. Lactic acid bacteria, their metabolic products and interference with microbial growth. FEMS Microbiol Rev 1993; 12: 221-38.
  55. Midolo P.D, Lambert J.R, Hull R et al. In vitro inhibition of Helicobacter pylori NCTC 11637 by organic acids and lactic acid bacteria. J Appl Bacteriol 1995; 79: 475-9.
  56. Cremonini F, di Caro S, Covino M et al. Effect of different probiotic preparations on anti-Helicobacter pylori therapy - related side effects: a parallel group, triple blind, placebo - controlled study. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2744-9.
  57. Duman D.G, Bor S, Oztemiz O et al. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in prevention of antibiotic - associated diarrhoea due to Helicobacter pylori eradication. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17 (12): 1357-61.
  58. Cindoruk M, Erkan G, Karakan T et al. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in the 14-day triple anti-Helicobacter pylori therapy: a prospective randomized placebo - controlled double - blind study. Helicobacter 2007; 12: 309-16.
  59. Szaajewska H, Horvat A, Kolodziei M. Systematic review with meta - analysis: Saccharomyces boulardii supplementation and eradication of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41 (12): 1237-45.

Copyright (c) 2015 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies