Possibilities of increasing the effectiveness of Helicobacter pylorieradication

Full Text

С момента открытия B.Marshall и J.Warren этиопатогене- тической роли Helicobacter pylori прошло более 30 лет, это привело к новому взгляду на теоретические вопросы и способствовало разработке и внедрению новых алгорит- мов диагностики и лечения заболеваний гастродуоденаль- ной зоны. Распространенность H. pylori достигает 50-80%, причем в развивающихся странах Африки и Азии она со- ставляет 80-90%, среди жителей Восточной Европы, Юж- ной Америки - 40-80%, в развитых странах Европы и Се- верной Америки - 25-40% [1-4]. Россия, к сожалению, от- носится к странам с высокой распространенностью Н. py- lori. В Москве этот показатель составляет, по данным раз- ных исследований, от 60,7 [5] до 88% [6], в Санкт-Петербурге - 63,6% [7], в Восточной Сибири - около 90% [8]. У 70-80% инфицированных Н. pylori длительно проте- кает как латентная инфекция и не сопровождается каки- ми-либо симптомами [9]. В то же время в настоящее вре- мя инфицированность H. pylori рассматривается в каче- стве этиологического фактора у 90-100% больных с ат- рофическим гастритом, 70-80% пациентов с язвенной болезнью желудка и 90-100% - двенадцатиперстной кишки, 80% лиц с аденокарциномой, 40-75% - мальто- мой желудка, 50% пациентов с функциональной диспеп- сией [5, 10-12]. В настоящее время постулируется, что то или иное заболевание развивается при сочетании ряда факторов организма человека и Н. рylori, влияющих на ад- гезию бактерии к эпителию слизистой оболочки ант- рального отдела желудка, ответ организма на инфекцию и развитие воспаления. При этом существенную роль иг- рают общее состояние иммунитета, состав желудочной слизи, количество рецепторов адгезии, вирулентность штамма микроорганизма. Наиболее важными факторами организма человека называют полиморфизм кластера ге- на интерлейкина (ИЛ)-1, способствующего гиперпродук- ции провоспалительного цитокина ИЛ-1, рецепторы адгезии Н. pylori (антигены группы крови Lewis b и др.). Наи- большей адгезивностью характеризуются CagA+- и VacA+- штаммы Н. pylori, наряду с этим придается значение адге- зинам Ice A, Bab A, SabA, OipA. Мутации молекул адгезии AlpA и AlpB ассоциируются с более выраженным воспале- нием [12, 13]. Кроме того, на основании многочисленных исследова- ний показано, что значимость данного инфекта не ограничена только заболеваниями гастродуоденальной зоны, ему придается более существенное значение в кли- нической медицине [2, 14]. Соответственно, противовоспалительная и антихелико- бактерная терапия является обоснованной при любом за- болевании, ассоциированном с H. pylori, причем посто- янно ведется поиск наиболее эффективных схем эрадика- ции, направленный на повышение показателей эрадика- ции при уменьшении частоты нежелательных явлений. Данной проблемой занимаются многочисленные га- строэнтерологические сообщества, наиболее известным является Маастрихтский консенсус Европейской исследо- вательской группы по изучению H. pylori, созданной в 1987 г. Последний консенсусный документ - Маастрихт- ское IV/Флорентийское соглашение - было опубликовано в 2012 г [15]. В то же время выбор лечебного режима опре- деляется рядом региональных особенностей, включаю- щих показатели резистентности Н. pylori к кларитромици- ну и нитроимидазольным препаратам, наличие в регионе конкретного препарата [14], вследствие этого в ряде стран разрабатываются региональные рекомендации. В России такими документами являются Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по диагности- ке и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых [16] и Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (пятое Московское соглашение) [17]. Diseases of the upper digestive tract Согласно данным рекомендациям показаниями для обя- зательного проведения эрадикационной терапии (ЭТ) Н. pylori служат: язвенная болезнь желудка и двенадцати- перстной кишки в стадии обострения и ремиссии заболе- вания; MALT-лимфома желудка; гастропатия, индуцирован- ная приемом нестероидных противовоспалительных пре- паратов; состояние после операции по поводу рака желудка и эндоскопической резекции ранних злокачественных но- вообразований. Назначение ЭТ рекомендовано при сле- дующих заболеваниях и состояниях: хронический гастрит, вызванный инфекцией Н. pylori, в том числе атрофический; необходимость длительного приема ингибиторов протон- ной помпы (ИПП); аутоиммунная тромбоцитопения; желе- зодефицитная анемия (при отсутствии других причин); же- лание пациента, в том числе имеющего близких родствен- ников, которые страдают раком желудка (после консульта- ции врача и при отсутствии противопоказаний). Схемы проведения эрадикационной терапии Схема тройной терапии 1-й линии ЭТ (ИПП + кларитро- мицин + амоксициллин/метронидазол) остается одной из самых востребованных в мире. Однако высокий уровень устойчивости к метронидазолу делает необоснованным ши- рокое применение препарата в схемах тройной терапии в России. В последнее время отмечено, что эффективность схемы ИПП + кларитромицин + амоксициллин снизилась до 70-85% [18]. В недавнем анализе результатов использования данного режима в ряде стран показано, что в среднем эф- фективность ее составляет около 70% [19]. В исследовании, которое проведено на нашей кафедре, эффективность схе- мы, назначаемой в течение 7 дней, составила 71,8% [20]. В другом российском исследовании 10-дневное назначение данной тройной схемы было эффективным в 73,3% случаев [21]. Необходимо отметить, что в ряде работ последних лет сохраняется достаточно высокий уровень эрадикации при использовании данной тройной схемы. Так, по данным мета- анализа 32 исследований в Испании, включивших 4727 па- циентов, при использовании схемы ИПП + кларитроми- цин + амоксициллин в течение 14 дней эффективность эра- дикации составляла 83% (81-86%) [22]. Естественно, выявление причин снижения эффективно- сти, оптимизация ЭТ остается одной из ведущих проблем современной гастроэнтерологии. Считается, что успеш- ность эрадикации на 30% зависит от антибактериальной ре- зистентности [14]. Доказано, что резистентность к кларит- ромицину является существенным фактором к недостаточ- ной эффективности ЭТ. Эксперты Маастрихт IV рекомендо- вали не применять кларитромицин, если порог резистент- ности H. pylori к этому антибиотику достигает 15-20% [15]. Вместе с тем накоплен опыт исследований из разных регио- нов России, которые свидетельствуют о том, что устойчи- вость к кларитромицину не достигла тех значений, которые могут оказать влияние на эффективность стандартной тройной терапии. Показатели антибиотикорезистености к кларитромицину составили от 5 до 11% [23]. Пролонгация ЭТ является самым распространенным и изученным способом повышения эффективности лече- ния, однако растущая антибиотикорезистентность снижа- ет актуальность данного пути. Так, если ранее в соответ- ствии с мнением экспертов консенсуса Маастрихт III (2005 г.) пролонгация ЭТ с 7 до 10-14 дней повышала уро- вень эффективности на 12%, то, согласно с рекомендациям Маастрихт IV, этот прием обеспечивает всего 5-6% пре- имущества при увеличении стоимости лечения [15]. Одна- ко в российских условиях при исключении из схем 1-й ли- нии ЭТ метронидазола и отсутствии превышения критиче- ского уровня резистентности к кларитромицину данный путь может дать большую степень преимущества. С учетом положений консенсуса Маастрихт IV РГА и На- учное общество гастроэнтерологов России [16, 17] предлагают в качестве модификации ЭТ 1-й линии с кларитроми- цином введение препаратов висмута четвертым компонен- том. Эти рекомендации основаны на рандомизированных исследованиях, в частности, работы Q.Sun [24], выявившей повышение эффективности ЭТ на 15,4% и потенциальное преодоление резистентности Н. pylori к кларитромицину при увеличении длительности стандартной тройной ЭТ с 7 до 14 дней с дополнительным включением препарата висмута. В то же время в специально спланированном не- давнем исследовании висмутсодержащая классическая квадротерапия не привела к приросту эффективности эра- дикации при увеличении длительности с 7 до 14 дней [83,5 и 87,7% соответственно (ITT; p>0,05)]. Это предполагает специфическое повышение эффективности лечения именно за счет преодоления резистентности H. pylori к кларитромицину путем введения препарата висмута в схе- му ЭТ [25]. В отечественных исследованиях, в том числе проведенных на нашей кафедре, введение висмута трика- лия дицитрата способствует увеличению эффективности ЭТ на 20,0% [2, 20, 26]. Соответственно, назначение данной квадросхемы при 14-дневном режиме лечения позволяет достичь эрадикации у 93,7% пациентов, а при наличии ре- зистентных к кларитромицину штаммов - у 84,6%, что приближается к оптимальному результату [2, 20]. Результа- ты Кохрановского обзора, включившего 75 исследований эффективности тройной ЭТ, свидетельствуют, что незави- симо от типа и дозы антибиотиков рост продолжительно- сти ЭТ с 7 до 14 дней увеличил уровень эрадикации (45 исследований) с 72,9 до 81,9%, эффективность эради- кации при длительности ЭТ 7 и 10 дней (24 исследования) составила 75,7% против 79,9% [27]. Последовательная ЭТ (первые 5 дней - ИПП + амокси- циллин, последующие 5 дней - ИПП + кларитромицин + тинидазол/метронидазол) является одной из наиболее изучаемых схем. Введение данной схемы объясняется сле- дующими рассуждениями. В популяции преобладают микст-штаммы. В течение первых 5 дней уничтожаются кларитромицин-резистентные штаммы, в течение после- дующих 5 дней - прочие, с учетом действия кларитроми- цина на биопленки. В рамках консенсуса Маастрихт IV данный протокол ЭТ регламентируется в качестве альтер- нативной схемы 1-й линии в регионах с высокой рези- стентностью Н. pylori к кларитромицину [15]. Анализ ре- зультатов современных исследований доказывает высокую эффективность данной схемы ЭТ, что подтверждается ре- зультатами недавнего систематического обзора, целью ко- торого был анализ данных 17 рандомизированных контро- лируемых исследований (РКИ), опубликованных за период с 2008 по 2012 г., посвященных сравнению последователь- ной и тройной схем ЭТ. Более высокая эффективность последовательной терапии была отмечена в 12 исследова- ниях, в 4 - существенной разницы выявлено не было, и только в 1 исследовании тройная терапия была эффектив- ней последовательной [28]. Преимущества последователь- ной схемы ЭТ над 10-дневной тройной доказано в метаана- лизе, включившем 46 РКИ. По его результатам эффек тивность последовательной терапии составила 84,3% (79,8-88,4%) у 5666 пациентов против 75,3 (69,6-77,9%) при использовании тройной 10-дневной схемы у 7866 больных [29]. Использование тройной ЭТ с левофлоксацином в каче- стве схемы 2-й линии является крайне перспективным. Так, данные метаанализа свидетельствуют, что этот прото- кол обеспечивает более высокий уровень эрадикации, чем квадротерапия на основе препаратов висмута (81 и 70% со- ответственно), после неудачи режима классической трой- ной терапии [30]. Анализируя пути оптимизации ЭТ, необходимо учиты- вать, что внутренняя среда желудка влияет на успешность эрадикации H. pylori, так как бактерия находится в нереплицирующемся, но жизнеспособном состоянии (т.е. становится фенотипически резистентной), когда окру- жающая ее среда имеет pH от 3 до 6 [31, 32]. Повышение pH более 6 дает бактериям возможность перейти в реплика- тивное состояние, когда они становятся чувствительными к амоксициллину и кларитромицину, причем на данном уровне рН отмечается наибольшая устойчивость амокси- циллина и кларитромицина [32]. Соответственно, при уровне внутрижелудочного рН<4,0 менее 10% продолжи- тельности суток и/или при среднесуточном рН>6,0 эра- дикация H. pylori отмечается практически облигатно вне за- висимости от резистентности к антибактериальным пре- паратам [33]. Это подтверждается результатами монитори- рования рН в желудке лиц на 6-й день эффективной и не- эффективной тройной ЭТ. Так, средняя величина рН у па- циентов с эффективной ЭТ была 6,4 (5,0-7,6), что досто- верно выше, чем у пациентов с отсутствием эрадикации - 5,2 (2,2-6,2), p=0,0131, при этом доля времени с внутриже- лудочным pH<4,0 у пациентов с успешной эрадикацией бы- ла существенно ниже - 0,5% (0,0-31,6%) против 26,7% (6,0-72,2%), p=0,0017, у лиц с неэффективной ЭТ (M.Sugi- moto, 2007). Эти данные подтверждают, что эффективность ЭТ напрямую зависит от подавления рН в желудке [31]. Результаты значительного числа контролируемых ис- следований, которые продемонстрировали, что использо- вание двойных доз ИПП в 7-дневных тройных схемах дает до 25% преимущества относительно обычных доз [34]. Данные эффекты стали теоретическим обоснованием для введения в практику ЭТ с использованием двойных доз ИПП (омепразол, эзомепразол и рабепразол 20 мг, лансо- празол 30 мг и пантопразол 40 мг 2 раза в день), что стало базой для всех эрадикационных схем, а это является про- стым, безопасным и эффективным решением проблемы снижающейся эффективности стандартной терапии 1-й линии. Перспективность данного пути подтверждалась и результатами метаанализа 6 исследований (с участием 1703 больных), в которых изучалась эффективность ЭТ при применении 7-дневной тройной терапии 1-й линии с кларитромицином и амоксициллином (5 исследований) и кларитромицином и тинидазолом (1 исследование) в со- четании со стандартными и двойными дозами ИПП. Мета- анализ доказал, что двойные дозы ИПП дают в среднем 8% преимущества над стандартными дозами ИПП (отноше- ние шансов - ОШ 1,09; 95% доверительный интервал - ДИ 1,01-1,17) [35]. Причем в преддверии появления в мае 2012 г. официального документа Маастрихт IV, имеющего и постулат о преимуществе двойных доз ИПП в пределах 8% (P.Malfertheiner, 2012), данный путь модификации ЭТ был отражен РГА [15] и нашей кафедрой [36]. Обоснованность концепции о необходимости более мощ- ной кислотосупрессивной терапии для повышения уровня эрадикации нашла свое отражение и в последнем метаана- лизе (35 исследований, 5998 пациентов), показавшем досто- верные преимущества более мощных ИПП (эзомепразола и рабепразола) перед ИПП первых генераций в эрадикацион- ных схемах. Анализ 20 исследований, включивших 1795 па- циентов группы рабепразола и 1969 пациентов групп других ИПП, показал 80,5% успешной эрадикации в группах рабе- празола и 76,2% успешной эрадикации в группах других ИПП. ОШ эффективной эрадикации - 1,21 (95% ДИ 1,02-1,42) в пользу рабепразола. Анализ 12 исследова- ний, включивших 1240 пациентов группы эзомепразола и 1358 пациентов групп других ИПП, выявил 82,3% успешной эрадикации в группах эзомепразола и 77,6% успешной эра- дикации в группах других ИПП. ОШ эффективной эрадика- ции - 1,32 (95% ДИ 1,01-1,73) в пользу эзомепразола [37]. Огромное количество бактерий в желудке человека, дли- тельный период персистирования инфекции H. pylori при- водят к тому, что формируется микст-бактериальная по- пуляция бактерий, когда часть субпопуляций, даже весьма малочисленных, может иметь резистентность к разным ан- тибиотикам. Поэтому при использовании только одного препарата небольшая устойчивая к нему популяция бакте- рий может выжить и реколонизировать желудок. Однако ве- роятность двойной резистентности у одного штамма H. py- lori очень низка. К числу методов, позволяющих решать эту проблему, относится одновременное использование не- скольких антибиотиков (один из которых, скорее всего, уничтожит резистентный штамм) [36], что и нашло свое от- ражение во всех имеющихся рекомендациях. Одновременное применение двух антибактериальных препаратов продолжительностью до 14 дней не может не оказывать влияния на микробиоценоз кишечника, особен- но если он был исходно нарушен. Побочные эффекты, воз- никающие при применении антибиотиков, такие как тош- нота, извращение вкуса, неустойчивый стул и антибиоти- коассоциированная диарея (ААД), являются важными фак- торами, уменьшающими комплаенс пациентов и приводя- щими к досрочному прекращению терапии, что закономер- но ведет к снижению эффективности ЭТ [38, 39]. Так, по дан- ным, полученным на нашей кафедре, частота ААД у 75 паци- ентов, получавших антибиотикотерапию, в том числе и при проведении ЭТ, составила 12% (ДИ 95% 4,5-19,5) [40]. Место пробиотиков при проведении ЭТ Данные эффекты делают логичным использование про- биотиков при проведении ЭТ. Согласно определению Все- мирной организации здравоохранения пробиотики - это живые микроорганизмы, которые при применении в адек- ватных количествах вызывают улучшение здоровья организ- ма хозяина. К пробиотикам относят многие штаммы обли- гатных бифидобактерий и лактобацилл, а также не свой- ственные человеку виды, доказавшие in vivo свое пробиоти- ческое действие, эффективность и безопасность (Saccharo- myces boulardii). Пробиотики конкурируют с патогенной микрофлорой, обладая адгезией к слизистой оболочке желу- дочно-кишечного тракта и взаимодействуя с эпителиоцита- ми, но также обладают иммуномодулирующим эффектом [39]. Метаанализ, включивший 22 исследования, выявил су- щественное снижение риска ААД и клостридиальной инфек- ции (относительный риск - ОР 0,3966; 95% ДИ 0,27-0,57, р<0,05) [41]. При метаанализе 25 рандомизированных кли- нических исследований по использованию пробиотиков для профилактики ААД выявлено, что только S. boulardii и Lactobacillus rhamnosus GG достоверно снижали частоту ААД, при этом S. boulardii показали эффективность и для профи- лактики диареи, связанной с Clostridium difficile [42]. По дан- ным, полученным на нашей кафедре, назначение пробиоти- ков снижает риск ААД с 12 до 0,7%, р<0,05 [43]. При условии кислотоустойчивости штамма, которая до- казана для S. boulardii, L. rhamnosus GG, L. reuteri, L. plantarum, L. acidophilus, пробиотики могут оказывать и прямое анта- гонистическое действие в отношении Н. pylori. Они могут конкурировать с Н. pylori за питательные вещества и рецеп- торы адгезии, вырабатывать метаболиты, подавляющие его рост (летучие жирные кислоты, молочную кислоту, пе- рекись водорода, пироглютамат). Многие штаммы выраба- тывают антибактериальные субстанции, которые ингиби- руют рост других микроорганизмов. Кроме того, пробио- тики играют важную роль в стабилизации барьерной функции желудка и уменьшают воспаление слизистой оболочки. Соответственно, пробиотики оказывают в отно- шении Н. pylori бактериостатическое и бактерицидное действие, они снижают адгезию Н. pylori к слизистой обо- лочке антрального отдела желудка, снижают активность уреазы, двигательную активность Н. pylori [44, 45]. Данные многочисленных исследований вошли в четвер- тую редакцию Маастрихтских соглашений, где указано, что некоторые пробиотики продемонстрировали много- обещающие результаты при использовании в качестве адъювантной терапии (снижают частоту побочных эффектов). Это положение нашло свое отражение в прак- тических рекомендациях Всемирной гастроэнтерологи- ческой организации, в которых отдельно отмечена роль пробиотиков в снижении риска ААД и уменьшении воспа- лительных изменений, вызванных H. pylori [46]. В тексте комментариев Маастрихтского соглашения упо- минается положительный эффект лактоферрина и отдельно выделен метаанализ, с помощью которого выявлено суще- ственное снижение побочных эффектов на фоне проведе- нии ЭТ при адъювантном назначении S. boulardii (ОР 0,46; 95% ДИ 0,3-0,7) [47]. В клинических рекомендациях РГА в числе методов, позволяющих увеличить эффективность стандартной тройной терапии, имеется и целесообразность добавления к данной терапии пробиотика S. boulardii [16]. S. boulardii - тропический штамм дрожжевых грибов, выделенный впервые из сока личи и мангостана француз- ским исследователем Генри Буларди в 1923 г, который об- ратил внимание, что выходцы из Юго-Восточной Азии жуют кожуру личи в попытке контролировать симптомы холеры. S. boulardii не является патогеном, не оказывает системного воздействия на организм человека и прохо- дит транзитом через желудочно-кишечный тракт и пол- ностью выводится в течение 2-5 дней. Род S. boulardii, яв- ляясь сахаромицетами, относится к эукариотам - высшим одноклеточным организмам, так как обладает истинными ядрами, окруженными ядерными мембранами. Они отли- чаются от бактерий-прокариотов, имеющих более про- стое строение, так как устойчивы к действию антибиоти- ков, сульфаниламидов и других антимикробных агентов. Подобная устойчивость проявляется ко всем группам ан- тибиотиков в концентрациях, намного более высоких, чем обычно применяются в терапевтической практике. Эта стойкость является генетически детерминированной, не подвергается модификации или передаче другим мик- роорганизмам. Данное положение весьма важно в усло- виях растущей резистентности H. pylori к антибиотикам, поскольку проблема ее формирования из-за возможного переноса плазмид при использовании бактериальных пробиотиков весьма актуальна. Впервые зарегистриро- ванные в качестве препарата в 1961 г. [48-50], на сего- дняшний день известны более чем в 100 странах мира под разными названиями, в России S. boulardii знают как пре- парат Энтерол. Эффект S. boulardii осуществляется за счет 3 механизмов: люминальное действие (в просвете кишки), трофическое и противовоспалительное действие. В пределах кишечно- го просвета S. boulardii действует на патогенные токсины, осуществляет протекцию физиологии клеток, взаимодей- ствует с нормальной микробиотой, восстанавливает уров- ни короткоцепочечных жирных кислот. S. boulardii являет- ся иммунным регулятором как в просвете кишки, так и в организме в целом [51]. Большинство исследователей рас- сматривают S. boulardii как агент, потенциально влияющий на колонизацию слизистой оболочки желудка H. pylori [48]. В недавнем исследовании установлено, что S. boulardii сни- жают адгезию H. pylori к эпителию желудка и двенадцати- перстной кишки за счет действия нейраминидазы S. boulardii, которая уменьшает концентрацию 2,3-связанной сиаловой кислоты на поверхности эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки, связывающей H. pylori с эпи- телием [52]. Есть мнение, что антихеликобактерное дей- ствие S. boulardii реализуется за счет морфологических из- менений в клетках H. pylori [53]. Кроме того, как было указа- но выше, короткоцепочечные жирные кислоты и молоч- ная кислота, образующиеся в результате метаболизма угле- водов пробиотиками, способствуют снижению рН, оказы- вают важную роль в уменьшении рН [54], что сопровожда- ется разрушением уреазы H. pylori и гибелью микроорга- низма [55]. Очевидно, что данный механизм в условиях приема ИПП действует в отношении резидентной флоры кишечника в качестве фактора профилактики ААД и кло- стридиальной инфекции. Кроме того, пробиотики укрепляют защитный барьер слизи, усиливая синтез муцина, и могут оказывать модули- рующее действие на продукцию противовоспалительных цитокинов, что сопровождается уменьшением активности воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка. S. boulardii воздействует на сигнальный путь NF-B, стимулирующего экспрессию провоспалительных цитокинов [51]. S. boulardii может препятствовать прикреплению пато- генных микроорганизмов к кишечному эпителию и ин- терферировать патогенные токсины за счет синтеза про- теаз и фосфатаз, тем самым ингибировать рост многих па- тогенов. Возможно, на этом отрезке кишки S. boulardii раз- рушает жизнеспособные H. pylori, которые выделяются с калом и фекально-оральным путем вызывают реинфек- цию, поддерживая высокую колонизацию H. pylori в слизи- стой оболочке желудка [48]. S. boulardii совместно с нормальной микрофлорой, а иногда в качестве «суррогата» нормальной микрофлоры, пока последняя не восстановилась, способствует повыше- нию уровня короткоцепочечных жирных кислот (особен- но бутирата), которые являются важным фактором коло- низационной резистентности, обеспечивающей стабиль- ность состава кишечной микрофлоры, одного из механиз- мов поддержания оптимальных значений рН в просвете толстой кишки. Повышение концентрации короткоцепо- чечных жирных кислот сочетается со снижением осмоти- ческого давления в толстой кишке и ведет к уменьшению диареи [48, 51]. Трофическое и противовоспалительное действие S. boulardii осуществляется за счет выработки по- лиаминов (спермина и спермидина), которые увеличи- вают всасывание глюкозы энтероцитами, повышают ак- тивность дисахаридаз кишечного эпителия, что улучшает всасывание углеводов, способствуют созреванию энтеро- цитов [48, 51]. Также повышается местный иммунитет пу- тем активации комплемента и повышения секреции имму- ноглобулина A в криптах и на поверхности кишечного эпителия, уменьшается продукция провоспалительных цитокинов путем блокады ERK1/2 и МАР-киназы, которые стимулируют синтез ИЛ-8, пролиферацию и апоптоз [48, 51]. S. boulardii может уменьшать выраженность муко- зита, восстанавливать транспорт жидкости, стимулировать продукцию протеинов и энергии [51]. В настоящее время опубликовано значительное число рандомизированных клинических исследований и мета- анализов, результаты которых свидетельствуют о том, что S. boulardii существенно улучшает переносимость ЭТ и ча- стоту побочных лекарственных воздействий, увеличивает эффективность разных схем ЭТ. Первенство в этом вопро- се принадлежит F.Cremonini и соавт., которые впервые из- учили действие дрожжевых грибов и пробиотиков на эра- дикацию H. pylori. В тройном слепом плацебо-контроли- руемом исследовании на параллельных группах 85 бес- симптомных носителей H. pylori были рандомизированы на 3 группы для проведения 14-дневных режимов терапии: S. boulardii, L. acidophilus + Bifidobacterium lactis, плацебо. Все пациенты получали 7-дневную тройную ЭТ (рабепра- зол 20 мг, кларитромицин 500 мг и тинидазол 500 мг дваж- ды в день). В конце 2-й недели частота эрадикации H. pylori была практически одинакова во всех группах. Однако ча- стота ААД была существенно ниже в группе S. boulardii (5%), чем в группах пациентов, получавших другие про- биотики и плацебо (30%) [56]. В мультицентровом проспективном исследовании 376 пациентов с язвенной болезнью и неязвенной диспеп- сией, получавших 14 дней ЭТ омепразолом, кларитроми- цином и амоксициллином, были рандомизированы в груп- пу для получения S. boulardii 500 мг 2 раза в день к ЭТ и контрольную, пациенты которой пробиотика не получали. Во время проведения ЭТ частота диареи в основной груп- пе составила 5,9%, в то время как у больных контрольной группы она отмечалась в 11,5% случаев (р=0,049). В после- дующем диарея наблюдалась в 1,0 и 3,8% случаев (р=0,09). В данном исследовании также не были выявлены суще- ственные различия в эффективности ЭТ [57]. В проспективном рандомизированном плацебо-контро- лируемом двойном слепом исследовании под наблюдени- ем находились 124 пациента с H. pylori-ассоциированной диспепсией, которые получали 14-дневную тройную тера- пию (лансопразол 30 мг, кларитромицин 500 мг и амокси- циллин 1000 мг дважды в день). Они были рандомизирова- ны для получения дополнительно 1000 мг S. boulardii в течение 14 дней или плацебо. Эффективность ЭТ была вы- ше в основной группе по сравнению с плацебо-группой (71,0% против 59,7%), однако, несмотря на различие в 11,3%, оно было статистически недостоверным (p>0,05). Диарея регистрировалась у 14,5 и 30,6% соответственно (p<0,05). Чувство дискомфорта в эпигастральной области сохранялось у 14,5 и 43,5% соответственно (p<0,01)]. Выра- женность диспепсии по шкале Glasgow Dyspepsia Question- naire после лечения была 1,38±1,25 (0-5) и 2,22±1,44 (0-6) соответственно (p<0,01) [58]. По данным метаанализа, проведенного H.Szajewska и со- авт. и опубликованного в 2010 г., который включал резуль- таты 14 РКИ, было доказано, что дополнительное назначе- ние S. boulardii способствует повышению эффективности ЭТ [47]. Все больные получали стандартную тройную тера- пию на основе кларитромицина. В целом 460 человек до- полнительно принимали S. boulardii в суточной дозе 500, 750, 1000 мг. Пациенты, отнесенные к контрольной группе (n=455), получали плацебо. Частота эрадикации H. pylori у участников основной группы в среднем составила 80%, в то время как в контрольной группе ее уровень был 71%, т.е. разница составила 9%. Различия были статистически до- стоверны, для основной группы ОР=1,13 (95% ДИ 1,05-1,21; р=0,001). Нежелательные лекарственные реак- ции отмечены в 12,9 и 24,3% случаев соответственно, та- ким образом, добавление S. boulardii к схеме тройной ЭТ способствовало снижению данных реакций приблизи- тельно в 2 раза (ОР 0,46; 95% ДИ 0,3-0,7). Диарея регистри- ровалась в 5,6 и 12,2% случаев соответственно. Необходи- мо отметить, что на результаты именно этого метаанализа ссылались эксперты консенсуса Маастрихт IV в рекомен- дации использования пробиотиков при проведении ЭТ (P.Malfertheiner, 2010). В 2015 г. H.Szajewska и соавт. опубликовали результаты нового метаанализа, включившего 11 рандомизированных клинических исследований, посвященных данной пробле- ме. Всего в этих исследованиях наблюдались 2200 пациен- тов, получавших стандартную тройную терапию. Среди 853 больных, дополнительно получавших S. boulardii, эф- фективность ЭТ составляла 80% (95% ДИ 77-82), в то время как в контрольной группе она была на уровне 71% (95% ДИ 68-74), т.е. и в данном анализе использование S. boulardii увеличило эффективность ЭТ на 9%. Для основной груп- пы ОР=1,11; 95% ДИ 1,06-1,17. Прием S. boulardii суще- ственно снижал риск нежелательных лекарственных ре- акций (ОР=0,44; 95% ДИ 0,31-0,64), в частности диареи (ОР=0,51; 95% ДИ 0,42-0,62) и тошноты (ОР=0,6; 95% ДИ 0,44-0,83) [59]. С 1984 г. около 250 млрд человек прошли лечение S. boulardii, а их эффективность, безопасность и хорошая переносимость на сегодняшний день подтверждены мно- гочисленными клиническими исследованиями. Изло- женное обусловливает широту спектра клинического применения препарата, содержащего S. boulardii, про- изводства Biocodex (Франция), в том числе и в качестве средства, обеспечивающего повышение эффективности ЭТ, которая подтверждена, как было показано ранее, на самом высоком уровне. Суммируя сказанное, можно сделать вывод, что процесс повышения эффективности ЭТ является многофакторным и включает в себя, наряду с несомненной целесообраз- ностью следования рекомендациям международных и на- циональных гастроэнтерологических сообществ, разрабо- танных на основании многочисленных клинических ис- следований, выполненных с позиций доказательной меди- цины и региональных особенностей, ряд других путей. В качестве данных мер можно назвать учет резистентности Н. pylori к антибиотикам в конкретном регионе, пролонга- цию ЭТ, введение препаратов висмута четвертым компо- нентом в стандартную схему ЭТ, использование последова- тельной схемы ЭТ, а также тройной ЭТ с левофлоксацином, двойных доз более мощных ИПП. Новым прорывом можно назвать доказательство высокой эффективности использо- вания пробиотиков и, в частности, S. boulardii при проведе- нии ЭТ, позволяющее не только существенно уменьшить частоту нежелательных явлений, но и увеличить эффектив- ность стандартных схем ЭТ.

About the authors

A. N Kazyulin

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: alexander.kazyulin@yandex.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files