The use of proton pump inhibitors in patients with gastroesophageal reflux disease to ischemic heart disease

Full Text

П ри выборе лекарственного препарата врач руковод- ствуется патогенетическими механизмами основного заболевания и наличием сопутствующей патологии [1]. В связи с совершенствованием диагностических возможностей, а также наряду с так называемым накоплением болезней с возрастом в большинстве клинических случа- ев присутствует сопутствующая (коморбидная) патоло- гия [2]. Проблема коморбидности широко обсуждается у разных категорий пациентов [3, 4], а ее причинами могут быть анатомическая близость пораженных органов, вре- менная причинно-следственная связь между болезнями и др. Сочетание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и ишемической болезни сердца (ИБС) встречается в 35-40% случаев и занимает 2-е место после эрозивно-яз- венных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки при ИБС и артериальной гипертонии (АГ) [5, 6]. По другим данным, распространенность ГЭРБ среди лиц с ИБС, вери- фицированной с помощью коронароангиографии, варь- ирует от 30 до 50% [7]. Если заболевания развиваются на соматически отяго- щенном фоне (как, например, при сочетании ГЭРБ и ИБС, особенно у больных старших возрастных групп), то это вызывает дополнительные сложности в диагностике, так- тике ведения данного контингента пациентов независимо от возраста, в частности, подборе адекватного комплекс- ного лечения [6, 8-10]. ГЭРБ занимает одно из ведущих мест среди заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Симптомы ГЭРБ об- наруживаются почти у 1/2 взрослого населения развитых стран, а при неуклонном росте заболевания это дает осно- вание относить ее к болезням ХХI в. [11]. В последнее деся- тилетие на разных международных гастроэнтерологиче- ских форумах широко обсуждаются вопросы эпидемиоло- гии, диагностики и терапии ГЭРБ. На основании данных крупных метаанализов и принципов доказательной меди- цины были приняты согласительные документы: Генвальский (1999 г.), Монреальский (2005 г.), Американский (2006 г.), Гшадтский (2008 г.) и др. Результаты популяционного исследования МЭГРЕ (из- учение распространенности ГЭРБ в России), проведенно- го по международной методологии, продемонстрировали наличие количественных критериев ГЭРБ у 13,3% опро- шенных. Распространенность заболевания увеличивается с возрастом. Если у респондентов до 44 лет количествен- ные признаки ГЭРБ выявляются в 10,8%, то после 60 лет - в 18,8%, при этом у пожилых женщин распространенность ГЭРБ достигает 24%. Также отмечено, что большинство респондентов даже при частом возникновении симптомов не придают им существенного значения. К врачу обраща- лись лишь 29,2% респондентов с частой изжогой [7]. По данным А.А.Машаровой (2008 г.), ГЭРБ как единствен- ное заболевание была обнаружена у 95 (36,7%) из 259 больных до 60 лет и лишь у 1 (0,4%) пациента старше 60; p<0,0001. При этом три и более сопутствующих заболева- ния чаще встречались у лиц пожилого и старческого воз- раста по сравнению с пациентами моложе 60 лет, соответ- ственно 14,3 и 51,4% (p<0,0001). У больных старше 60 лет в структуре сопутствующей патологии преобладают АГ (59,3%) и ИБС (41,1%), требующие постоянного приема со- ответствующих лекарств. У больных моложе 60 лет ГЭРБ чаще сочетается с заболеваниями гепатопанкреатодуоде- нальной зоны - хроническим панкреатитом (34,0%), стеа- тозом печени (21,6%), язвенной болезнью двенадцати- перстной кишки в анамнезе (18,9%), хроническим холеци- ститом (16,6%) и др. [12]. Е.В.Онучина, С.И.Брикова [13] провели анализ частоты развития осложнений ГЭРБ у пациентов разных возраст- ных групп. В стационарных условиях были обследованы 1100 человек в возрасте от 60 до 75 лет (средний 69,0± 5,9 года) и 453 больных в возрасте от 36 до 60 лет (средний 45,6±9,4 года). Общее количество осложнений у пожилых лиц достигло 14,5%, а в группе среднего возраста этот по- казатель составил только 5,7% (p<0,001). Анализ отдельных осложнений установил наибольшее влияние возрастного фактора на возникновение язв по сравнению со стрикту- рами и кровотечениями. Полученные данные показали, что ГЭРБ у пожилых пациентов является тяжелым заболе- ванием, ассоциированным (особенно при эрозивной фор- ме) с повышенным риском развития осложнений. Близкое анатомическое положение и общность иннер- вации сердца и пищевода обусловливают триггерное влия- ние гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) на возникнове- ние коронарной вазоконстрикции и нарушений ритма сердца у лиц с ИБС. Боль в грудной клетке как проявление ГЭРБ встречается довольно часто и выходит на 2-е место после изжоги. Кар- диальный синдром занимает важное место среди атипич- ных проявлений ГЭРБ и включает в себя не только боль в груди, но и нарушения сердечного ритма функционально- го характера. Физическая нагрузка может стимулировать ГЭР с последующим развитием боли за грудиной, которая по интенсивности и характеру проявлений может быть аналогична ангинозной, что создает трудности диффе- ренциальной диагностики [7]. Например, исследование ERASE Chest Pain Trial, проведенное в Филадельфии, пока- зало, что у 81-86% пациентов, обратившихся за экстрен- ной медицинской помощью с жалобами на загрудинную боль, не был подтвержден диагноз ИБС [14]. При сочетании ИБС и заболеваний пищеварительной системы для верификации причины загрудинной боли не- обходимы проведение комплексного обследования, в том числе одновременное проведение суточной электрокар- диографии и pН-мониторирования [6, 15], что позволит оценить количество и временную взаимосвязь возникно- вения рефлюксов и нарушений ритма сердца либо эпизо- дов преходящей ишемии. Следовательно, вопросы диагностики и терапии ГЭРБ у больных разных возрастных групп до сих пор остаются спорными, но это особенно актуально у пациентов пожи- лого и старческого возраста, у которых часто имеется ши- рокий спектр сопутствующей патологии, ведущий к недо- оценке и неверной трактовке симптомов ГЭРБ. Кроме этого, пожилые больные обычно получают мно- жество препаратов по поводу сопутствующей патологии, что может способствовать появлению или усугублению симптомов ГЭРБ, также возникает проблема риска ле- карственных взаимодействий. Воздействие лекарственных препаратов на появление и прогрессирование симптомов заболеваний сердечно- сосудистой и пищеварительной систем не только созда- ет определенные диагностические трудности, но и дик- тует необходимость поиска оптимизации методов диаг- ностики и терапии лиц с коморбидным течением ИБС и ГЭРБ [16]. Известно, что препараты, применяемые для лечения ИБС и АГ, в том числе нитраты и антагонисты кальция, ока- зывая расслабляющее действие на гладкую мускулатуру пищевода, могут увеличивать количество рефлюксов. У па- циентов с полиморбидной патологией данное обстоятель- ство может приводить к усугублению симптомов ГЭР, сле- довательно, вопрос лечения пациентов с ГЭРБ приобрета- ет особое значение [10, 17]. Основные средства терапии ГЭРБ - антисекреторные препараты и прокинетики, так как решающая роль в пато- генезе данного заболевания принадлежит нарушению мо- торики пищевода, что способствует возникновению ГЭР и воздействию агрессивного желудочного содержимого на слизистую пищевода. Наиболее эффективными среди ан- тисекреторных препаратов становятся ингибиторы про- тонной помпы (ИПП), имеющие существенное преимуще- ство перед блокаторами Н2-рецепторов. Об этом свиде- тельствуют данные метаанализов крупных исследований, нашедших отражение в практических рекомендациях Американской гастроэнтерологической ассоциации (уро- вень доказательств: А) [18]. В литературе имеются данные о том, что терапия, на- правленная на устранение ГЭР, может оказывать положи- тельное действие на течение ИБС, а именно снижать коли- чество эпизодов ишемии миокарда и нарушений ритма сердца. В работе О.П.Алексеева и соавт. [19] опубликованы ре- зультаты исследования по изучению влияния антисекре- торной терапии на течение ИБС. В группе больных с соче- танным течением ГЭР и ИБС чаще, чем при монопатоло- гии, возникали боли в грудной клетке, регистрировался высокий функциональный класс стенокардии, более 1/2 пациентов были рефрактерны к проводимой анти- ангинальной терапии. Дополнительное назначение ИПП привело к уменьшению количества приступов стенокар- дии, снижению потребности в нитратах. Положительное воздействие ИПП на течение ИБС было также продемонстрировано в двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании J.Budzyсski в 2008 г. Автор показал уменьшение количества эпизодов достоверной депрессии сегмента ST при проведении тредмил-теста в динамике по сравнению с исходными данными на фоне ИПП у лиц с ИБС и ГЭР [20]. Самый высокий процент эффективного лечения обост- рений ГЭРБ и сохранения ремиссии достигается при ком- бинированном применении ИПП, прокинетиков и альги- натов [21]. ИПП - препараты, снижающие продукцию соляной кислоты, блокируя водородно-калиевую аденозинтри- фосфатазу - Н+/К+-АТФазу (протонная помпа) в парие- тальных клетках слизистой оболочки желудка, обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных средств и занимают лидирующее положение в лечении кислотозависимых заболеваний органов пищеварения, таких как ГЭРБ, диспепсиия, синдром Золлингера-Элли- сона, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, дуоденит, панкреатит, повреждение сли- зистой оболочки желудка, вызванное приемом нестеро- идных противовоспалительных препаратов, а также забо- леваний, при которых показана эрадикация Helicobacter pylori [22-25]. ИПП после прохождения через пищевод и желудок, растворяясь в тонкой кишке, поступают через кровенос- ные сосуды в печень, затем проникают через мембрану обкладочных клеток слизистой оболочки желудка, кон- центрируясь во внутриклеточных канальцах париеталь- ных клеток. В секреторных канальцах (при кислом значении рН) ИПП включаются в протонную помпу, де- лая ее не способной участвовать в транспортировке ионов, необратимо исключая из процесса секреции со- ляной кислоты. ИПП угнетают выработку соляной кислоты на 100%, причем ввиду необратимости взаимодействия с фермента- ми эффект сохраняется в течение нескольких дней. Антисекреторное действие ингибиторов Н+/К+-АТФазы определяется количеством ингибитора, накопившегося в канальцах париетальной клетки, и периодом полужизни протонной помпы. Отмена препарата не сопровождается феноменом рико- шета, а кислотопродукция восстанавливается в течение не- скольких дней после синтеза новых молекул H+/K+-АТФазы. Существует 5 типов ИПП (омепразол, пантопразол, лан- сопразол, рабепразол, эзомепразол). В настоящее время большинство исследований демонстрирует, что эффек- тивность сопоставимых доз разных ИПП в курсовом лечении кислотозависимых заболеваний одинакова. Однако ИПП отличают скорость наступления и продол- жительность антисекреторного действия, особенности метаболизма, межлекарственного взаимодействия [26], что нашло отражение в дискуссии по применению антиагре- гантной терапии пациентов с ИБС. Хорошо известно, что обязательными для лечения ИБС, стенокардии являются антитромбоцитарные средства, ко- торые снижают агрегацию тромбоцитов и позволяют пред- отвратить образование тромбов в коронарных артериях. В связи с благоприятным соотношением польза/риск аце- тилсалициловая кислота в низких дозах становится препа- ратом выбора в большинстве случаев [27]. Альтернативным антитромбоцитарным препаратом, ко- торый не оказывает прямого действия на слизистую обо- лочку желудка и реже вызывает диспептические симпто- мы, является клопидогрел. Основным исследованием, в ко- тором была продемонстрирована эффективность клопи- догрела у больных со стабильной коронарной болезнью сердца, было CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) [28]. Однако риск желудочно-кишечных кровотечений мо- жет повыситься при применении любых антитромбоци- тарных средств. Выраженность этого эффекта при лече- нии клопидогрелом неизвестна в связи с отсутствием пла- цебо-контролируемых исследований [29]. В случае разви- тия эрозий слизистой оболочки при терапии антиагреган- тами и для защиты слизистой желудка могут быть исполь- зованы ингибиторы желудочной секреции. Эрадикация H. pylori также снижает риск желудочно-кишечных крово- течений, связанных с приемом ацетилсалициловой кисло- ты [30]. В последние годы было обнаружено и исследуется ле- карственное взаимодействие ИПП и антиагреганта клопи- догрела. По сравнению с монотерапией ацетилсалицило- вой кислотой ее комбинация с клопидогрелом значитель- но снижает частоту возникновения рецидивов острого ин- фаркта миокарда. Для уменьшения риска гастроинтести- нальных осложнений больным, получающим такую тера- пию, назначают ИПП. Поскольку клопидогрел является пролекарством, биоактивация которого опосредована изоферментами цитохрома Р450, в основном CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемых этим цитохромом, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидо- грела [31]. В мае 2009 г. на 32-й Ежегодной конференции Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств (Society for Cardiovascular Angiography and Interventions - SCAI) бы- ли представлены данные, свидетельствующие, что одновре- менное применение клопидогрела и ИПП значительно уве- личивает риск возникновения значимых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, к которым относятся ин- фаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия и ко- ронарная смерть, а также повышает необходимость по- вторных коронарных вмешательств. Такой вывод был сде- лан по результатам широкомасштабного исследования, проведенного в США при анализе базы данных Medco, в ко- тором оценивали риск осложнений при одновременном приеме ИПП и клопидогрела у больных, перенесших стен- тирование. Оказалось, что риск возникновения значимых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у лиц, принимавших ИПП совместно с клопидогрелом (n=9862), составил 25%, в то время как у больных, не получавших ИПП (n=6828), риск был ниже - 17,9%. В связи с этим SCAI выпустило официальное заявление, в котором говорится о необходимости дополнительного изучения данной про- блемы. Управление по контролю пищевых продуктов и ле- карств в США (Food and Drug Administration - FDA) опубли- ковало сообщение о возможном уменьшении эффекта кло- пидогрела при приеме ИПП (омепразола) и нежелательно- сти использования такой комбинации. Немного позднее (в июле 2009 г.) был опубликован об- зор литературы о взаимодействии ИПП и клопидогрела (PubMed, 1980 - январь 2009, абстракты съезда Американской ассоциации сердца - American Heart Association, 2008; и научной сессии SCAI, 2009), отмечено, что есть до- статочно данных, свидетельствующих, что омепразол имеет значимое лекарственное взаимодействие с клопи- догрелом. Известно, что метаболизм ИПП осуществляется в печени с участием изоформ цитохрома Р450: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В процессе метаболизма происходит снижение их монооксидазной активности. Сравнительное исследование in vitro ингибирующего эффекта всех 5 ИПП на эти ферментные системы выявило значительные отли- чия. Было показано, что CYP2C9 ингибируют все ИПП, в меньшей мере - эзомепразол. Наибольшее ингибирующее действие в отношении CYP2C19 проявляет лансопразол, в меньшей степени - омепразол и эзомепразол. Еще ниже эффект рабепразола, однако значительное ингибирую- щее воздействие на активность CYP2C19 оказывает его тиоэфир, образующийся в ходе неферментного метабо- лизма. Наименьшее влияние на CYP2C19 оказывает панто- празол. Таким образом, у больных, принимающих клопидогрел после острого инфаркта миокарда, сопутствующий прием ИПП, ингибирующих цитохром Р450 2С19 (омепразол, лансопразол или рабепразол), повышает риск повторного инфаркта миокарда. Этот эффект не наблюдается при те- рапии пантопразолом, что связано с механизмом метабо- лической биоактивации клопидогрела. В связи с этим ре- комендовано при необходимости применения ИПП у больных, принимающих клопидогрел, отдавать предпоч- тение пантопразолу. В список возможных лекарственных взаимодействий с ИПП входят варфарин, глибенкламид, диазепам, дигок- син, диклофенак, карбамазепин, кофеин, L-тироксин, ме- топролол, напроксен, нифедипин, оральные контрацеп- тивы, пироксикам, теофиллин, феназон, фенитоин, ци- клоспорин, этанол и др. Ни с одним из перечисленных препаратов пантопразол не имеет лекарственного взаи- модействия [32, 33]. Следовательно, если больному, получающему ИПП, по- казан одновременный прием других лекарств, препаратом выбора становится пантопразол, профиль взаимодействия которого наиболее хорошо изучен и описан. Существует определенный алгоритм, согласно которому при необходимости назначения антитромбоцитарной те- рапии пациенту с ИБС врач должен оценить факторы рис- ка со стороны ЖКТ. При наличии язвенной болезни жела- тельны проведение эзофагогастродуоденоскопии с опре- делением H. pylori и лечение при его обнаружении. ИПП больному назначают в следующих случаях: если в анамне- зе имеются указания на кровотечения из ЖКТ; если паци- енту необходима двойная антитромбоцитарная терапия; если больной получает нестероидные противовоспали- тельные препараты. При отсутствии перечисленных фак- торов, но при возрасте больного старше 60 лет и/или на- личии у него ГЭРБ назначение ИПП также рекомендовано для профилактики эрозивно-язвенных поражений ЖКТ. У всех ИПП продолжительность антисекреторного эф- фекта коррелирует не с концентрацией препарата в плаз- ме крови, а с площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC), которая отражает количе- ство препарата, достигшего протонной помпы [34]. После первого приема ИПП самый высокий показатель AUC у пантопразола, что обеспечивает наибольшую продолжи- тельность его антисекреторного эффекта в дневной и ноч- ной периоды [35, 36]. Пантопразол является наиболее рН-селективным ИПП. Он быстро активируется при низких значениях рН и прак- тически прекращает превращение в активное вещество при рН 5, что ограничивает возможное нежелательное влияние на SH-группы тканей, не имеющих отношения к секреции соляной кислоты [37]. Эта особенность фарма- кокинетики делает пантопразол наиболее безопасным при длительной терапии. По данным С.Calapese и соавт. (2007 г.) [38], пантопразол является ИПП выбора у пожилых больных. Данный факт нашел подтверждение в работе профессора А.П.Погромо- ва и соавт., в которой продемонстрированы существенное уменьшение изжоги и улучшение качества жизни у пожи- лых лиц с ИБС и АГ в сочетании с ГЭРБ, что свидетельству- ет о выраженной действенности пантопразола [39]. Важно отметить, что полипрагмазия, часто наблюдаемая у пациентов пожилого возраста, в ряде случаев способству- ет низкой комплаентности больных [40]. Неадекватная оценка своего состояния, наличие более тяжелых сопут- ствующих заболеваний являются причиной самостоятель- ной отмены терапии. Это в итоге может приводить к кажу- щейся меньшей клинической эффективности лекарствен- ных средств, применяемых для лечения ГЭРБ. Индивиду- альный, рациональный выбор терапии и коррекция схемы лечения сопутствующих заболеваний становятся важной задачей, стоящей перед клиницистом, для решения кото- рой необходим весь комплекс знаний об особенностях па- тогенеза, манифестации и клинического течения болез- ней у лиц старшей возрастной группы. Таким образом, с учетом высокой эффективности при минимально выраженном лекарственном взаимодей- ствии примером рациональной терапии больных соче- танной патологией ИБС и ГЭРБ является применение пан- топрозола.

About the authors

I. A Komissarenko

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: komisarenko@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

S. V Levchenko

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

O. M Mikheeva

Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Department of Health of Moscow

111123, Russian Federation, Moscow, sh. Entuziastov, d. 86

References

Supplementary files