Current and future approaches to the diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease

Full Text

Введение Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - од- но из наиболее распространенных хронических заболева- ний печени в мире. Данная нозологическая группа объеди- няет спектр патологических состояний, включая жировой стеатоз (гепатоз), который в большинстве случаев имеет доброкачественное течение, а также неалкогольный стеа- тогепатит (НАСГ), характеризующийся потенциалом к прогрессированию в цирроз печени и гепатоцеллюляр- ную карциному [1, 2]. Распространенность НАЖБП уже но- сит характер пандемии, коррелируя с уровнем ожирения среди населения [3, 4]. Данное заболевание встречается как у взрослых, так и у детей и не имеет существенных гендер- ных различий. Недавние исследования, проведенные в США, демонстрируют, что НАЖБП страдают от 20 до 46% асимптоматичных пациентов [5-7]. Популяционные ко- гортные исследования в странах Азии также выявили вы- сокую распространенность НАЖБП среди населения это- го региона, варьирующую от 12 до 27,3% [8-11]. В Российской Федерации до недавнего времени отсут- ствовали объективные данные о распространенности НАЖБП. Однако в 2007 г. завершилось открытое много- центровое проспективное эпидемиологическое исследо- вание DIREG_L_01903, в рамках которого ставилась задача анализа заболеваемости городского населения. Данная ра- бота позволила получить исчерпывающую информацию об эпидемиологической структуре НАЖБП в России: рас- сматриваемая нозология была выявлена у 26,1% пациен- тов, среди них цирроз печени обнаружен у 3% больных, стеатоз - у 79,9%, стеатогепатит - у 17,1% [12]. В связи с высокой распространенностью НАЖБП, а так- же потенциалом к прогрессирующему течению чрезвы- чайно актуальным представляется вопрос о доступной, эф- фективной и ранней диагностике этой патологии. Целью данной обзорной статьи является освещение различных современных лабораторных и инструментальных методов диагностики НАЖБП и НАСГ, применяющихся в России и за рубежом, а также перспективных разработок в этом на- правлении медицины. Клинические критерии В рутинной клинической практике в подавляющем боль- шинстве случаев диагноз НАЖБП устанавливают случайно на основании совокупности клинических, лабораторных и инструментальных данных. Лишь единичные пациенты предъявляют жалобы на слабость, чувство дискомфорта или невыраженные боли в правом подреберье [13, 14]. У 48-100% пациентов заболевание протекает асимптома- тично [4, 15]. При физикальном обследовании имеет место невыра- женная гепатомегалия, выявление которой с помощью пальпации и перкуссии может быть затруднено в случае наличия ожирения у пациента. Появление малых печеноч- ных знаков (телеангиэктазии, пальмарная эритема, гине- комастия), спленомегалии, асцита свидетельствует об ис- ходе заболевания в цирроз печени (табл. 1). Стоит отме- тить, что в процессе сбора анамнеза у пациента с НАЖБП важно исключить злоупотребление алкоголем как этиоло- гическую причину поражения печени. Неалкогольный ха- рактер поражения устанавливается в том случае, если па- циент вовсе не употребляет алкоголь либо его количество не превышает 30 г в день для мужчин и 20 г - для женщин (в пересчете на этанол) [13, 16]. Лабораторная диагностика Лабораторная диагностика позволяет дифференциро- вать форму НАЖБП. Так, в случае отсутствия цитолитиче- ского синдрома диагностируется стеатоз печени, наличие Diseases of the hepatobiliary system Таблица 1. Симптомы, данные физикального обследования и лабораторные критерии НАЖБП Симптомы Данные физикального обследования Лабораторные критерии Часто встречающиеся признаки Отсутствие симптоматики (у 48-100% паци- ентов) Умеренная гепатомегалия Повышение уровня АЛТ и АСТ в 2-4 раза Коэффициент де Ритиса (АСТ/АЛТ)<1 Незначительное повышение уровня щелоч- ной фосфатазы у 1/3 пациентов Уровень общего билирубина, альбумина и протромбиновое время в пределах нормы Повышенный уровень сывороточного фер- ритина Редко встречающиеся признаки Незначительная боль в правом подреберье Недомогание, слабость Телеангиэктазии Пальмарная эритема Гинекомастия Спленомегалия Асцит Низкий титр антинуклеарных антител Таблица 2. Специфичность и чувствительность биохимических показателей для дифференцировки гистологически верифициро- ванного НАСГ от стеатоза печени [19] Показатель НАСГ (ЕД/л) Стеатоз (ЕД/л) Пороговое значение для дифференциров- ки (чувствительность и специфичность) АЛТ 134,9±94,1 90,5±76,4 60 (71%, 60%) АСТ 75,2±41,1 46,4±23,5 35,2 (71%, 55%) же цитолиза свидетельствует о процессе воспаления и со- ответствует НАСГ, активность которого определяется в за- висимости от степени повышения печеночных трансами- наз (обычно не превышающего 2-4 нормы) [4, 14]. Крайне редко печеночные трансаминазы могут достигать десяти- кратного превышения референсного интервала, что тре- бует дифференциальной диагностики с острым гепатитом, прежде всего вирусного генеза. При оценке соотношения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартат- аминотрансферазы (АСТ) чаще отмечается преобладание АЛТ в отличие от алкогольного гепатита, где в большем ко- личестве случаев, напротив, уровень АСТ превышает уро- вень АЛТ [17]. По данным ретроспективных исследований, при НАЖБП средний уровень АЛТ составляет 83 ЕД/л, а АСТ - 63 ЕД/л [18]. Для дифференцировки гистологически верифицированного НАСГ от стеатоза были предложены пороговые значения показателей АЛТ (более 60 ЕД/л) и АСТ (более 35,2 ЕД/л); табл. 2 [19]. Так как пациенты с НАЖБП требуют длительного дина- мического наблюдения, а в зависимости от использования различных тест-систем референсные значения могут ши- роко варьировать, целесообразно указывать, помимо абсо- лютного значения АЛТ и АСТ, во сколько раз превышена норма. Это позволяет проиллюстрировать динамику био- химических показателей на разных этапах наблюдения пациента. Повышение уровня щелочной фосфатазы и -глутамилтранспептидазы, как правило, незначительно и не является специфическим для НАЖБП. Уровень общего билирубина, альбумина и протромбиновое время не превышают гра- ниц референсных значений нормы [2]. У пациентов с цир- розом печени необходимо определение синтетической функции печени (альбумин, холинэстераза, протромби- новый индекс) для суждения о тяжести процесса. НАЖБП является диагнозом исключения, поэтому при впервые заподозренном диагнозе необходимо исключе- ние нарушения обмена меди (болезнь Вильсона-Конова- лова), железа (гемохроматоз), маркеров хронических ви- русных гепатитов В и С. Нередко у пациентов с НАЖБП от- мечается повышение ферритина (в среднем у 50% пациен- тов), а процент насыщения трансферрина железом повы- шен на 10% [1]. Эти находки чаще обусловлены наличием синдрома перегрузки железом, но при значении насыщения трансферина железом 45% и более необходимо прове- дение генетического тестирования для исключения на- следственного гемохроматоза. Чрезвычайно важным является исключение у пациентов маркеров вирусного гепатита С, так как в этом случае ви- русное поражение может быть причиной возникновения и прогрессирования НАЖБП, особенно при инфицирова- нии генотипом 3 вируса [20]. При НАЖБП низкие титры антинуклеарных антител (ANA) или антител к гладкой мускулатуре (ASMA) вы- являются в 23-36% случаев, что требует дифференциаль- ной диагностики с аутоиммунными поражениями печени [1]. При этом уровень сывороточных иммуноглобулинов G у пациентов с НАЖБП, как правило, в пределах нормы. По- мимо комплексной оценки цитолитического синдрома в динамике этим пациентам для верификации диагноза не- обходимо проведение биопсии печени. Инструментальная диагностика Не будет преувеличением сказать, что рутинным инстру- ментальным методом визуализации состояния паренхимы печени является ультразвуковое исследование (УЗИ) орга- нов брюшной полости и, хотя НАЖБП имеет целый ряд от- личительных особенностей, тем не менее диагноз не мо- жет быть установлен на основании результатов УЗИ, а яв- ляется следствием комплексного анализа клинико-лабора- торных, анамнестических и инструментальных данных [14]. Широкое диагностическое применение УЗИ обуслов- лено доступностью метода, его широким распространени- ем и невысокой стоимостью [16]. УЗИ обладает достаточ- ной степенью точности при диагностике НАЖБП, его чув- ствительность составляет 60-94%, а специфичность - 66-97% [21]. Однако у пациентов с морбидным ожирением (2-4-я степень) чувствительность и специфичность мето- да снижаются. Ультразвуковыми критериями, позволяющими заподо- зрить НАЖБП, являются: умеренное увеличение размеров печени; снижение эхогенности паренхимы (так называемый эффект «яркой печени»); обеднение или отсутствие визуализации сосудистого рисунка; «затухание» ультразвукового луча (рис. 1). Помимо УЗИ в рамках диагностики НАЖБП среди визуа- лизационных методов исследования используются ком- пьютерная (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). По данным разных авторов, чувствительность КТ варьирует от 33 до 93% с позитивной предсказательной ценностью 62-76% [1, 22]. Проведение КТ с болюсным уси- лением повышает информативность исследования. У па- циентов с НАЖБП интенсивность контрастирования пече- ни ниже, чем селезенки, поэтому паренхима органа выгля- дит темнее, чем селезенка (рис. 2). При нативном исследо- вании (без контрастирования) плотность печени значи- тельно ниже обычных показателей, вплоть до минусовых чисел в единицах HU (норма 50-70 HU). МРТ обладает большей чувствительностью, чем УЗИ ор- ганов брюшной полости, особенно при диагностике сред- невыраженного стеатоза печени [23]. При проведении ис- следования в Т1-взвешенном режиме у пациентов с НАЖБП определяется эффект «яркой печени» (рис. 3). МРТ имеет чувствительность 80% и специфичность 95% для вы- явления стеатоза печени умеренной и тяжелой степени и чувствительность 85% и специфичность 100% при опреде- лении легкого стеатоза [24]. Однако данное исследование редко используется в клинике из-за дороговизны и дли- тельности проведения [4, 21]. Внедрение режима МРТ с определением протонной плотности жировой фракции печени (PTFF, proton density fat-fraction), характерной для стеатоза, является одним из наиболее перспективных на- правлений совершенствования визуализационной диаг- ностики НАЖБП [25]. В настоящее время в клиническую практику при диагно- стике НАЖБП постепенно интегрируется метод протон- ной магнитно-резонансной спектроскопии [21, 23]. Эта неинвазивная методика обладает большими преимуще- ствами перед другими визуализационными методами ис- следования в диагностике стеатоза печени. Магнитно-ре- зонансная спектроскопия базируется на принципе опре- деления сигналов протонного резонанса, характерных для запасов триглицеридов в гепатоцитах. В ходе верифика- ционных исследований было выявлено, что уровень три- глицеридов более 55,6 мг/г свидетельствует о наличии стеатоза печени [26]. Достаточно перспективным методом неинвазивной ди- агностики стеатоза у пациентов с НАЖБП является опре- деление параметра затухания ультразвуковой волны (CAP, controlled attenuation parameter) [27]. Данный метод при- влекателен тем, что одновременно можно измерить сте- пень как стеатоза, так и фиброза печени, так как данная функция интегрирована в последнее поколение аппара- тов непрямой эластометрии (Fibroscan FS-502). Техниче- ски методика заключается в определении затухания ульт- развуковой волны датчиком Probe-M с частотой 3,5 МГц на глубине от 25 до 65 мм. Результаты исследования выра- жаются в цифровом значении в дБ/м и коррелируют со степенью стеатоза: S0 - нет стеатоза; S1 - минимальный стеатоз, менее 5% гепатоцитов со стеатозом; S2 - умерен- ный стеатоз, 6-32% гепатоцитов со стеатозом; S3 - выра- женный стеатоз, 33-100% гепатоцитов со стеатозом. При чувствительности более 90% отсчетные показатели CAP составляют 215 дБ/м для S≥1, 252 дБ/м для S≥2 и 296 дБ/м для S3. В совокупности с неинвазивностью метод имеет достаточные основания для широкого применения в ру- тинной практике [28]. Другой перспективной методикой определения стеатоза печени у пациентов с НАЖБП является гепатосцинтигра- фия с радиоксеноном (133Хе) [27]. Меченый радиофарм- препарат активно концентрируется в жировых тканях, позволяя проводить идентификацию выраженности стеа- тоза печени [29]. В недавнем ретроспективном исследова- нии было показано, что данный метод обладает 94,3% чув- ствительностью и 87,5% специфичностью при диагности- Рис. 1. УЗИ органов брюшной полости пациента с НАЖБП [1]. Рис. 2. КТ пациента с НАЖБП [1]. Рис. 3. МРТ в Т1-взвешенном режиме пациента с НАЖБП [4]. ке НАЖБП [30]. Тем не менее данная методика еще мало из- учена у этой категории пациентов. В связи с тем, что НАЖБП является прогрессирующим заболеванием, ассоциированным с формированием фиб- роза и цирроза печени, важной клинической задачей яв- ляется определение выраженности фибротических изме- Таблица 3. Сравнительная характеристика инструментальных неинвазивных методов диагностики фиброза печени Непрямая эластометрия (транзиентная эластография) ARFI-эластография МРЭ Единицы измерения кПа м/с кПа Преимущества Быстрое получение результата Может быть интегрирована в ультразвуковые аппараты экспертного класса Высокая точность у пациентов с ожирением Недостатки Высокий риск неудачи измерения у пациентов с ожирением. Высокая стоимость оборудования Высокий риск неудачи измерения у пациентов с ожирением Очень высокая стоимость оборудования. Исследование требует длительного времени нений печени у больных с рассматриваемой патологией. В настоящее время доступно несколько неинвазивных ин- струментальных методов диагностики фиброза печени, характеризующихся рядом положительных и отрицатель- ных сторон (табл. 3). Непрямая эластометрия (транзиентная эластография) печени является относительно новой неинвазивной мето- дикой, позволяющей быстро оценить степень выражен- ности фиброза печени, в том числе в динамике. Метод ос- нован на свойстве механического колебания волн рас- пространяться с разной скоростью в средах с разной плотностью [31, 32]. При формировании участков фибро- за плотность паренхимы печени повышается, что выража- ется в более высоких показателях эластичности в кПа (табл. 4) [33]. За 15 лет этот метод завоевал популярность во многих регионах мира, однако его применение при НАЖБП лимитировалось технической невозможностью проведения измерения у пациентов с морбидным ожире- нием [32, 34]. Так, у больных с индексом массы тела (ИМТ)>30 кг/м2 частота неудач при проведении иденти- фикации фиброза печени варьируется от 3 до 16% [35, 36]. Усовершенствование данной методики с внедрением но- вого датчика Probe-XL позволило преодолеть описанные ограничения метода [37]. Непрямая эластометрия являет- ся достаточно точным методом определения степени фиброза печени со средними показателями чувствитель- ности и специфичности, равными 70 и 84% соответствен- но [38]. Чувствительность методики повышается при определении умеренного и выраженного фиброза, а так- же цирроза печени (F2-F4), превышая 90%. Альтернативными неинвазивными инструментальными методиками определения фиброза печени можно считать акустическую импульсно-волновую (ARFI)-эластографию и магнитно-резонансную эластографию (МРЭ) [16]. Преимуществом методики ARFI-эластографии перед непрямой эластометрией является ее возможность интег- рирования в конвенционную ультразвуковую систему экс- пертного класса с В-режимом [39]. Ультразвуковой датчик продуцирует акустический импульс, который генерирует сдвиговые волны, распространяющиеся в ткань печени. Скорость проникновения сдвиговых волн увеличивается с жесткостью ткани и, соответственно, с тяжестью фибро- за и измеряется в м/с [40]. В исследовании на смешанной популяции пациентов с разными хроническими заболе- ваниями печени была продемонстрирована эквивалент- ная точность ARFI-эластографии и непрямой эластомет- рии [41]. У пациентов с НАЖБП показана высокая диагностическая точность ARFI-эластографии при диагностике III и IV стадии фиброза (площадь под ROC-кривой - AU- ROC 0,97) [42]. МРЭ также основана на принципе индукции сдвиговой волны в ткань печени и последующей регистрации ее от- ражения с формированием цветной эластограммы [43]. Эластограмма отражает скорость движения волны и эла- стичность ткани печени, измеряемую в кПа (рис. 4) [44]. Пилотное исследование МРЭ на смешанной популяции пациентов с разными хроническими заболеваниями печени показало высокую чувствительность (98%) и спе- цифичность (99%) при определении фиброза, в случае ес- ли показатель эластичности превышает пороговое значе- ние в 2,93 кПа [45]. Отдельно стоит отметить, что МРЭ яв- ляется высокочувствительной методикой для дифферен- циации разных стадий фиброза печени (чувствитель- ность 85,4%, специфичность 88,4%) [46]. Биопсия печени В связи с тем, что НАЖБП - это прежде всего морфоло- гические изменения в печени, базисом диагностики, ка- залось бы, должна являться биопсия органа. Однако во- прос о необходимости проведения биопсии печени всем пациентам с НАЖБП продолжает обсуждаться [4]. Ряд спе- циалистов придерживаются мнения, что биопсия печени является «золотым стандартом» диагностики НАЖБП, так как этот метод позволяет установить наличие стеатоза печени и дать оценку воспалению, печеночно-клеточному повреждению и фиброзу [1, 43]. Тем не менее важно отме- тить, что биоптат представлен лишь ограниченным уча- стком паренхимы печени, а поэтому трактовка патомор- фологических данных может быть достаточно условна. Гистологически при НАЖБП наблюдаются макровезику- лярный стеатоз, баллонная дистрофия гепатоцитов с лобу- лярным воспалением и возможным присутствием телец Мэллори [47, 48]. Патоморфологические изменения в гепа- тоците на начальной стадии заболевания представляют собой интрацитоплазматическое накопление триглице- ридов в виде небольших вакуолей (липосом). На более поздних стадиях размер вакуолей увеличивается, что при- водит к смещению ядра клетки к периферии [48]. При НАСГ воспалительная реакция определяется мононуклеар- но-нейтрофильными внутридольковыми инфильтратами (рис. 5). Баллонная дистрофия гепатоцитов и фиброз, как правило, преобладают в 3-й зоне печеночной дольки [49]. Фиброз печени в ранней стадии перицеллюлярный и пе- рисинусоидальный, который со временем трансформиру- Таблица 4. Корреляция значений непрямой эластометрии с фиброзом печени по классификации METAVIR Стадия фиброза печени по METAVIR Стандартные значения, кПа Скорректированные значения для НАЖБП/НАСГ, кПа [33] F0 1,5-5,8 <7,0 F1 5,9-7,2 F2 7,3-9,5 ≥7,5 F3 9,6-12,5 ≤10 F4 >12,5 ≥14 ется в «мостовидный» с образованием соединительноткан- ных септ [43]. В случае исхода заболевания в цирроз пече- ни баллонная дистрофия и стеатоз могут отсутствовать. Для унифицирования различных патоморфологических маркеров НАЖБП были разработаны гистологические критерии. В клинической практике наиболее часто приме- няют индекс гистологической активности NAS (табл. 5) [50]. Количество баллов 5 и более при наличии стеатоза и баллонной дистрофии гепатоцитов принято считать до- стоверным диагностическим признаком НАСГ, однако у ряда пациентов возможно наличие НАСГ с более низким уровнем баллов по данной шкале [16]. Фиброз печени ги- стологически оценивается отдельно с дискриминацией на разные подтипы (табл. 6) [50]. Для более точной гистологи- ческой оценки НАЖБП относительно недавно в практику была введена шкала гистологической активности SAF (табл. 7), представляющая собой дифференцированную гистологическую оценку стеатоза, активности воспаления и фиброза [51]. При показателе активности воспаления A 2 балла и более диагноз НАСГ становится достоверным. Препятствием к широкому внедрению биопсии печени в клиническую практику является инвазивность метода, ас- социированная как с дискомфортом пациента, так и с по- тенциальной угрозой кровотечения (в силу особенностей кровоснабжения органа кровотечения могут быть доста- точно обильны). Исходя из сказанного, биопсию печени следует рассматривать в трудных дифференциально-диаг- ностических случаях как метод, дополняющий комплекс неинвазивных методов исследования. Клинические индексы для предиктивной оценки стеатоза и фиброза печени В настоящее время для предиктивной неинвазивной ди- агностики стеатоза и фиброза печени у пациентов с НАЖБП было предложено множество тестов/индексов, ос- нованных на моделях соотношения рутинных клиниче- ских и лабораторных показателей пациента. Для диагностики стеатоза был предложен тест NLFS (NAFLD liver fat score), который рассчитывается по форму- ле: NLFS = -2,89 + 1,18 метаболический синдром (да = 1, нет = 0) + 0,45сахарный диабет типа 2 (да = 2, нет = 0) + 0,15инсулин (мЕд/л) + 0,04АСТ (Ед/л) - 0,94АСТ/АЛТ. В крупной когорте пациентов (470 человек) было показа- но, что значение NLFS>-0,64 свидетельствует в пользу НАЖБП с чувствительностью 86% и специфичностью 71% с точностью AUROC 0,86 [52]. Другой моделью оценки стеатоза является индекс HIS (Hepatic steatosis index), рас- считываемый по формуле: HSI = 8(АЛТ/АСТ) + ИМТ + 2 Рис. 4. МРЭ пациента с фиброзом печени F3 [42]. Рис. 5. Гистологический препарат печени пациента с НАСГ (окраска гематоксилином и эозином, ув. 100) [1]. (если женщина) + 2 (если имеется сахарный диабет). По- роговое значение HSI>36,0 свидетельствует в пользу нали- чия стеатоза печени у пациента с чувствительностью 93,1% и специфичностью 92,4% с точностью AUROC 0,812 [53]. В недавнем клиническом исследовании при сравнении магнитно-резонансной спектроскопии с индексами NLFS и HSI была показана более низкая точность этих предик- тивных моделей с показателем AUROC 0,70 и 0,79 соответ- ственно [54]. Безусловно, данные индексы не могут заменить инструментальную диагностику стеатоза печени и биопсию, од- Гистологический признак Баллы Интерпретация Стеатоз 0 <5% 1 5-33% 2 34-66% 3 >66% Баллонная дис- трофия 0 Отсутствует 1 Небольшое количество гепатоцитов 2 Большая часть гепатоцитов Лобулярное вос- паление 0 Отсутствует 1 1-2 очага в поле зрения, 200 2 2-4 очагов поле зрения, 200 3 >4 очагов в поле зрения, 200 Таблица 5. Индекс гистологической активности NAS (2005 г.) [50] нако могут служить вспомогательными инструментами в трудных клинических ситуациях, а также в случае недавне- го поступления пациента в стационар. В рамках диагностики фиброза печени также было раз- работано несколько прогностических моделей, позволяю- Таблица 6. Гистологическая оценка фиброза печени при НАЖБП Фиброз Расшифровка 0 Отсутствует 1а Слабовыраженный перисинусоидальный фиброз 3-й зоны 1b Умеренный перисинусоидальный фиброз 3-й зоны 1c Перипортальный/портальный фиброз 2 Перисинусоидальный и перипортальный/портальный фиброз 3 «Мостовидный» фиброз 4 Цирроз Расчет активности (0-8 баллов): 0-2 балла - скорее всего, не НАСГ; 3-4 балла - промежуточный результат; 5-8 баллов - скорее всего, НАСГ Таблица 7. Шкала гистологической активности SAF (2012 г.) [51] Стеатоз (S) S0 <5% S1 5-33% S2 34-66% S3 >67% Активность воспаления (A) A0 Рассчитывается по сумме баллов баллонной дис- трофии [0 - нормальные гепатоциты; 1 - кластеры гепатоцитов с признаками баллонной дистрофии; 2 - кластеры гепатоцитов с увеличенными клетка- ми (в 2 раза и более) с признаками баллонной дис- трофии] и лобулярного воспаления (0 - нет; 1 - 2 очага и менее в поле зрения, 20; 2 - более 2 оча- гов в поле зрения, 20) A1 A2 A3 (≥3 баллов) Фиброз (F) F0 Отсутствует F1 Слабовыраженный и умеренный перисинусоидаль- ный фиброз 3-й зоны или портальный фиброз F2 Перисинусоидальный и перипортальный фиброз без «мостиков» F3 «Мостовидный» фиброз F4 Цирроз щих произвести дискриминацию пациентов с выражен- ным фиброзом и циррозом (F3-F4). Наиболее известные индексы APRI, BARD, NFS и FIB-4 были валидированы на популяциях пациентов с НАЖБП, при этом наибольшая диагностическая точность при определении фиброза F3-F4 (AUROC≥0,80) была продемонстрирована послед- ними 3 тестами (табл. 8) [18, 55-58]. Все эти простые тестовые модели для определения вы- раженного фиброза печени имеют хороший показатель отрицательной прогностической ценности (NPV) и, сле- довательно, с достаточной вероятностью могут исключить выраженный фиброз у больных с НАЖБП, которые имеют низкие баллы по этим индексам. Тем не менее показатель положительной прогностической ценности (PPV) для этих индексов является скромным (в пределах от 27 до 79%), поэтому для точной верификации фиброза печени у пациентов с высокими баллами необходимо проведение дополнительных исследований [16, 59]. Перспективные биологические маркеры НАЖБП В последние несколько лет в медицине отметился суще- ственный прогресс в области разработки неинвазивных биологических маркеров, позволяющих оценивать тя- жесть некровоспалительных процессов и фиброза печени у пациентов с НАЖБП. Одним из наиболее изучаемых биомаркеров НАЖБП яв- ляется адипонектин - гормон, вырабатываемый жировой тканью. Сывороточный уровень адипонектина у пациен- тов с ожирением, инсулинорезистентностью и сахарным диабетом типа 2 ниже, чем у контрольных лиц (норма 9 мкг/мл для женщин и 6 мкг/мл для мужчин) [60-62]. В хо- де ряда исследований на популяции пациентов с НАЖБП также была продемонстрирована сниженная сывороточ- ная концентрация адипонектина, уровень которого корре- лировал с тяжестью гистологической картины, в частно- сти с некровоспалением гепатоцитов [63-65]. Исходя из сказанного, адипонектин рассматривается в качестве не- инвазивного предиктора прогрессирования НАЖБП. Как известно, НАСГ ассоциирован с активизацией про- цесса апоптоза, ввиду чего определение сывороточных маркеров этого процесса гибели клеток может иметь пер- спективы в рамках дифференцировки обычного стеатоза печени от НАСГ [66]. При апоптозе активированные каспа- зы расщепляют различные интрацеллюлярные субстраты, в том числе и цитокератин 18 (CK18) - главный промежу- точный филамент гепатоцитов. Расщепленные фрагменты CK18 поступают в кровоток и могут быть детектированы методом иммуноферментного анализа с количественным определением антител М30 [67]. Антитела М30 избиратель- но распознают неоэпитоп CK18 в его фрагментах, под- вергшихся расщеплению каспазами. Клинические иссле- дования, проведенные к настоящему времени, показали, что антитела М30 с достаточной точностью могут иденти- фицировать пациентов с НАСГ [68, 69]. Количество рас- щепленных фрагментов CK18>279 ЕД/л позволяет диффе- ренцировать НАСГ с чувствительностью 71% и специфич- ностью 85% [68]. Другой метод иммуноферментного ана- лиза с количественным определением антител M65 позво- ляет определить как расщепленные, так и интактные фраг- менты CK18. Методика показала обнадеживающие резуль- таты в пилотных исследованиях, однако необходимо их подтверждение в более крупных работах [69]. Неинвазивным биологическим маркером фиброза пече- ни является гиалуроновая кислота (ГК) - несульфирован- ный гликозоамингликан, синтезируемый звездчатыми клетками печени. В исследовании на популяции детей с НАЖБП было продемонстрировано, что сывороточный показатель ГК≥2100 нг/мл свидетельствует о значитель- ном фиброзе печени (F2, F3, F4) с точностью AUROC 0,95 [70]. Другим маркером фиброза печени является N-терми- Таблица 8. Индексы для оценки фиброза печени у пациентов с НАЖБП Шкала Показатели Расчет Интерпретация APRI АСТ Количество тромбоцитов АСТ/(верхний предел нормы АСТ)100/тромбоциты (109/л) Значение >1,5 свидетельствует в пользу фиброза F3 и F4 с точностью AUROC 0,56 Значение <0,3 свидетельствует о мини- мальной вероятности фиброза F3 и F4 BARD ИМТ АСТ/АЛТ Сахарный диабет типа 2 Сумма переменных: ИМТ≥28 = 1 балл; АСТ/АЛТ≥0,8 = 2 балла; сахарный диабет типа 2 = 1 балл Значение ≥2 свидетельствует в пользу фиброза F3 и F4 с точностью AUROC 0,81 Значение 0-1 свидетельствует о мини- мальной вероятности фиброза F3 и F4 NFS Возраст Гипергликемия ИМТ Количество тромбоцитов Альбумин АСТ/АЛТ -1,675 + 0,037  возраст (лет) + 0,094  ИМТ (кг/м2) + 1,13  гипергликемия или са- харный диабет (да = 1, нет = 0) + 0,99  АСТ/АЛТ - 0,013  тромбоциты (109/л) - 0,66  альбумин (г/дл) Значение >0,676 свидетельствует в пользу фиброза F3 и F4 с точностью AUROC 0,88 Значение <-1,455 свидетельствует о ми- нимальной вероятности фиброза F3 и F4 FIB-4 Возраст АСТ АЛТ Количество тромбоцитов Возраст  АСТ (Ед/л) / тромбоциты (109/л)  √АЛТ (Ед/л) Значение >2,67 свидетельствует в поль- зу фиброза F3 и F4 с точностью AUROC 0,80 Значение <1,3 свидетельствует о мини- мальной вероятности фиброза F3 и F4 нальный пептид проколлагена III (PIIINP) - продукт рас- щепления коллагена. В исследовании 172 пациентов с НАЖБП уровень PIIINP позволял довольно точно диффе- ренцировать выраженность фиброза (AUROC 0,77-0,82 у пациентов с фиброзом и F0-2 и AUROC 0,82-0,84 у паци- ентов с фиброзом F0-3) [71]. В настоящее время доступны коммерческие комплексные биохимические панели для диагностики фиброза печени, такие как Фибротест и его аналоги. При НАЖБП данная панель демонстрирует уме- ренную диагностическую точность (AUROC 0,75-0,86 для фиброза F2-4 и 0,81-0,92 для фиброза F3-4) [72]. Заключение Увеличение доли НАЖБП в эпидемиологической струк- туре хронических заболеваний печени, склонных к про- грессированию, определяет актуальность вопроса об эф- фективном, неинвазивном и доступном методе диагности- ки этой патологии. Хотя ряд экспертов придерживаются мнения о необходимости гистологической верификации НАЖБП, совершенствование неинвазивных методов диаг- ностики стеатоза и фиброза печени позволяет произвести переоценку этой стратегии.

About the authors

I. V Maev

Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. I Kuznetsova

Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

D. N Andreev

Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dna-mit8@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

D. T Dicheva

Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files