Combined therapy in hypertension: a new fixed-dose combination of angiotensin II receptor blockers and diuretics (azilsartan medoxomil and chlorthalidone)

Full Text

Согласно современным подходам к терапии артериальной гипертонии (АГ) многим больным уже на старте лечения показана комбинированная антигипертензивная терапия (АГТ) [1]. Комбинацию двух антигипертензивных препаратов (АГП) в низких дозах назначают пациентам с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, т.е. наличием у них поражений органов-мишеней, метаболического синдрома, сахарного диабета (СД), ассоциированных клинических состояний, 3 и более дополнительных факторов риска (Российские рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии, 4-я редакция) [1]. К преимуществам комбинированной терапии (в том числе и на старте лечения) относят тот факт, что в большинстве случаев назначение препаратов с разными механизмами действия позволяет, с одной стороны, добиться целевого артериального давления (АД) у большего числа больных, а с другой - минимизировать количество побочных эффектов [1]. Комбинированная терапия позволяет также подавить контррегуляторные механизмы повышения АД [1]. Необходимо отметить, что эти преимущества относятся только к рациональным комбинациям антигипертензивных средств. Применение фиксированных комбинаций (ФК) АГП в одной таблетке повышает приверженность пациентов лечению [1]. Комбинации двух АГП делят на рациональные (эффективные), возможные и нерациональные [1]. К рациональным комбинациям относят в том числе и комбинацию блокаторов рецепторов ангиотензина (АТ) II (БРА) с диуретиками [1]. Среди 5 основных классов АГП БРА являются наиболее динамично развивающейся группой. Их отличительная черта - высокая антигипертензивная эффективность, мощное органопротективное действие (кардио-, нефро- и церебропротективное) и низкая, практически сопоставимая с плацебо, частота побочных эффектов (включая максимально разрешенные к применению дозы БРА) [1]. Известно, что самый эффективный способ блокирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) - блокирование связи между АТ II и рецептором [2]. В основе антигипертензивного действия и других фармакологических эффектов БРА лежат несколько механизмов - один прямой и по меньшей мере два косвенных [2, 3]. Прямой механизм - это ослабление эффектов АТ II, опосредуемых через рецепторы 1-го типа. Это обусловливает уменьшение вазоконстрикции, секреции альдостерона, эндотелина-1, снижение повышенного давления в нейронах и др. Косвенные механизмы связаны со стимуляцией АТ2- и АТх-рецепторов [2, 3]. Рациональность сочетания БРА с диуретиками полностью обоснована [2]. Антигипертензивный эффект всех диуретиков ограничен неизбежно возникающей на фоне их применения реактивной гиперренинемией и вторичной гиперальдостеронемией, связанными с активацией РААС, выраженность которых значительно снижается при одновременном назначении БРА. Совместное применение БРА и диуретиков позволяет значительно повысить эффективность обоих препаратов, что ведет к расширению круга пациентов, отвечающих на терапию, позволяя чаще достигать целевого уровня АД. Так, это подтверждается данными метаанализа 43 исследований, в которых антигипертензивную эффективность БРА в виде монотерапии и комбинации с диуретиком оценивали в сравнении с плацебо, другими группами АГП или проводили прямое сравнение между разными БРА [2]. В исследованиях, включенных в данный метаанализ, использовали лозартан, валсартан, ирбесартан и кандесартан, в общей сложности в них принял участие 11 281 пациент. При монотерапии в начальной дозе 50, 80, 150 и 8 мг/сут, соответственно, для лозартана, валсартана, ирбесартана и кандесартана, все эти БРА снижали АД примерно одинаково на -10,4-11,8/-8,2-8,9 мм рт. ст. Сопоставимо было и число больных, достигших целевого уровня АД. При увеличении дозы препаратов вдвое все они продемонстрировали незначительное нарастание антигипертензивного эффекта и числа пациентов, достигших целевого уровня АД. Однако при комбинации начальных доз БРА с диуретиком наблюдалось отчетливое нарастание антигипертензивной эффективности с увеличением лиц, достигших целевого АД, до 70% [2]. У больных с низко- и норморениновой АГ эффективность БРА может быть недостаточной, добавление же диуретика помогает ее повысить. В результате эта комбинация (БРА + диуретик) эффективно снижает АД практически у всех пациентов независимо от исходной активности РААС, что позволяет применять ее при нормо- и даже гипорениновой формах АГ [2]. Дополнительное снижение АД при комбинированной терапии диуретиком и БРА также обусловлено тем, что последние потенцируют натрийуретический эффект мочегонных препаратов, повышая их действенность. Совместное применение БРА и диуретиков приводит к аддитивному антигипертензивному эффекту при использовании меньших доз обоих антигипертензивных средств. БРА предотвращают развитие гипокалиемии, возникающей в результате стимуляции выработки альдостерона под действием диуретиков, за счет уменьшения активности АТ II и снижения концентрации альдостерона, что способствует обратному всасыванию калия, теряемому при назначении мочегонных препаратов [2]. Одновременно совместное применение БРА и диуретиков способствует усиленному выведению натрия из организма, уменьшая тем самым нагрузку объемом. Также крайне важно, что совместное применение диуретиков с БРА позволяет предотвратить отрицательное влияние диуретиков на углеводный обмен, инсулинорезистентность [1, 2]. Следовательно, сочетание БРА с диуретиками является заведомо рациональной комбинацией. Эта комбинация обладает практически теми же преимуществами, что и комбинация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) с диуретиками, но имеет лучший профиль переносимости. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии (2010 г.) впервые сформулированы показания к назначению рациональных комбинаций [1]. Комбинация БРА и тиазидного диуретика имеет самый широкий из всех рациональных комбинаций спектр показаний и включает [1]: • хроническую сердечную недостаточность; • диабетическую и недиабетическую нефропатию; • микроальбуминурию; • гипертрофию миокарда левого желудочка; • СД; • метаболический синдром; • пожилой возраст; • изолированную систолическую АГ; • кашель при приеме ИАПФ. АГТ комбинацией БРА с диуретиком обеспечивает равномерный и длительный антигипертензивный эффект, что позволяет достичь целевого уровня АД у 80-90% пациентов [2]. Однако есть и некоторые ограничения. Так, например, в начале лечения необходимо учитывать медленное нарастание антигипертензивного эффекта и оценивать его примерно на 2-4-й неделе терапии, недооценка этого факта может привести к необоснованной замене препарата. Максимум антигипертензивного действия комбинации БРА с диуретиком гидрохлоротиазидом (ГХТ) наблюдается к 12-й неделе. Хорошая эффективность и отличная переносимость комбинации БРА с диуретиком, несомненно, способствуют значительной приверженности пациентов назначенному лечению [2]. Следует обратить внимание, что, хотя в Российской Федерации широко применяется большое количество ФК БРА с диуретиком, все они в качестве диуретика содержат ГХТ. Именно поэтому особый интерес вызывает новая ФК, в настоящее время зарегистрированная к применению в России, Эдарби® Кло - сочетание азилсартана медоксомила с хлорталидоном (ХТД). Уникальность данной комбинации обусловлена тем, что в ее составе имеется новый представитель класса БРА азилсартан. Азилсартанa медоксомил (Эдарби®) - пролекарство, которое быстро гидролизуется в организме до активного остатка азилсартана, мощного и высокоселективного БРА, подавляющего эффекты АТ II [3]. Азилсартана медоксомил, назначаемый 1 раз в сутки, показан к применению для терапии эссенциальной АГ в виде монотерапии или комбинации с другими антигипертензивными средствами. Расчетная абсолютная биодоступность Эдарби® после перорального приема составляет приблизительно 60%, а период полувыведения - 11 ч [3]. Обращает на себя внимание факт, что новый представитель класса БРА обладает выраженной антигипертензивной эффективностью, в том числе по данным суточного мониторирования АД (СМАД), превышающей таковую у ряда других БРА (в частности, валсартана в максимальной дозе 320 мг, олмесартана) [4-6], а также ИАПФ рамиприла [7]. Это обусловлено особенностями фармакокинетики данного препарата: азилсартан более прочно связывается с рецепторами к АТ II 1-го подтипа - АТ1 (как было показано в одном из сравнительных исследований in vitro) и отличается более медленной диссоциацией от них по сравнению с другими БРА, это и приводит к мощному и продолжительному антигипертензивному действию [3]. Кроме того, как уже было упомянуто выше, Эдарби® Кло - единственная в России ФК БРА, которая в качестве диуретика содержит ХТД. Этот диуретик обладает огромной доказательной базой и именно он, а затем индапамид обеспечили диуретикам место среди основных классов АГП. Так, в рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) сравнивали эффективность антагониста кальция амлодипина, ИАПФ лизиноприла, a-адреноблокатора доксазозина и диуретика ХТД [8]. В группе ХТД риск хронической сердечной недостаточности был достоверно ниже (на 38% по сравнению с группой, получавшей амлодипин, и на 19% - по сравнению с группой принимавших ИАПФ лизиноприл), также в группе ХТД отмечена достоверно меньшая частота развития инсультов (на 15% по сравнению с группой лиц, для которых базовым препаратом был лизиноприл) [8]. Кроме того, в группе пациентов, леченных лизиноприлом, чаще, чем в группе ХТД, отмечались стенокардия (требовавшая госпитализации или изменения терапии) и необходимость проведения реваскуляризации [8]. Результаты исследования SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) также свидетельствуют в пользу высокой эффективности применения ХТД по сравнению с плацебо у пожилых больных АГ [9]. В группе ХТД АД достоверно снизилось на 26,5 мм рт. ст. (со 170,5 до 144 мм рт. ст.). При этом общее количество инсультов в группе ХТД было на 36% меньше, чем в группе плацебо. Относительный риск нефатального инсульта составил 0,63 (95% доверительный интервал 0,49-0,82). Общая смертность уменьшилась на 13%, сердечно-сосудистые события - на 32%, нефатальный инфаркт миокарда (за исключением бессимптомного инфаркта миокарда) + летальный исход от коронарного заболевания - на 27% [9]. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study), которое продолжалось 4,4 года, сравнивали эффективность и безопасность 5 АГП - амлодипина в дозе 5-10 мг/сут, ХТД в дозе 15 мг/сут, ацебутолола в дозе 400 мг/сут, докcазозина в дозе 1 мг/сут, эналаприла в дозе 5 мг/сут или плацебо [10]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что максимальное снижение систолического АД (САД) отмечено именно в группе ХТД. Также установлено, что ХТД снижает массу миокарда левого желудочка значимо более эффективно по сравнению с другими АГП, что является уникальным свойством для диуретика [10]. Хотя как ХТД, так и ГХТ принадлежат к группе сульфонамидных диуретиков, влияющих на карбоангидразу, различия в химическом строении молекулы вносят вклад в разную эффективность в подавлении изофермента карбоангидразы [11]: при анализах в концентрациях, достигаемых путем приема подходящих пероральных доз, ХТД был более мощным, чем ГХТ, в подавлении большинства изоферментов карбоангидразы [11]. Между двумя данными диуретиками имеются и различия в фармакокинетике [12]. Так, при сравнении ГХТ и ХТД время до начала действия составляет 2 и 2-3 ч, соответственно, время до максимального действия - 4-6 и 2-6 ч, и, самое важное, период полувыведения после разового приема - 6-9 и 40 ч, период полувыведения после длительного приема препарата - 8-15 и 45-60 ч, период дозирования при приеме разовой дозы - 12 и 24-48 ч, период дозирования при длительном приеме 16-24 и 48-72 ч [12]. Следовательно, наиболее важным отличием ХТД от ГХТ становится длительность действия, которая обеспечивает надежный контроль АД. Возможным объяснением длительного периода полувыведения ХТД становится то, что он быстро концентрируется в эритроцитах (концентрация в 7-10 раз выше, чем в плазме), а затем ХТД медленно высвобождается из эритроцитарного пула [12]. На основании разных исследований с изучением ХТД было обнаружено, что наилучшее отношение эффективности и риска развития побочных эффектов обеспечивает суточная доза 12,5-25 мг [12]. Исходя из имеющихся данных, доза ГХТ 50 мг почти эквивалентна дозам ХТД 25-37 мг [12]. Был проведен метаанализ для определения эквивалентности доз тиазидных и тиазидоподобных диуретиков с включением избранных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований в параллельных группах длительностью не менее 4 нед у пациентов с АГ [13], по данным которого следует, что для снижения САД на 10 мм рт. ст. в сравнении с плацебо могла бы потребоваться вычисленная доза ХТД 8,6 мг и ГХТ 26,4 мг, а для уменьшения диастолического АД (ДАД) на 4 мм рт. ст. в сравнении с плацебо - ХТД 14 мг и ГХТ 20,8 мг [13]. Проведен ряд исследований по эффективности и безопасности комбинации азилсартана медоксомила с ХТД [14-20]. Так, в двойном слепом рандомизированном факторном исследовании по подбору дозировок продолжительностью 8 нед приняли участие 1714 больных АГ 2-й степени (клиническое САД 160-190 мм рт. ст.) [14]. Дизайн исследования включал отмывочный период 7-14 дней, пилотный период с плацебо в течение 14 дней, а затем пациенты были рандомизированы на 11 групп - ХТД 12,5 и 25 мг, азилсартана медоксомила 20, 40 и 80 мг, комбинации азилсартана медоксомил/ХТД 20/12,5; 40/12,5; 80/12,5; 20/25; 40/25; 80/25 мг. Первичной конечной точкой было изменение САД на плато активности препарата (22-24-й час) по данным СМАД через 8 нед по сравнению с исходным уровнем; основными вторичными конечными точками были изменение клинического САД и изменение САД на плато активности препарата по данным СМАД у темнокожих пациентов. Другие конечные точки включали изменение ДАД по данным СМАД, клиническое ДАД и уровни ответа на терапию (процент больных с достижением САД<140 и/или ДАД<90 мм рт. ст.) [14]. Средний возраст включенных больных был около 57 лет, 47% были мужчины, средние исходные значения АД составили примерно 165/95 и 151/91 мм рт. ст. для клинического АД и среднесуточного АД по СМАД. Согласно полученным результатам ФК азилсартана медоксомил/ХТД в каждой из 6 дозировок более выраженно снизила САД по данным СМАД через 8 нед в сравнении с плацебо, чем монотерапия любым из компонентов (p<0,001). Целевое АД (САД<140 и ДАД<90 мм рт. ст.) через 8 нед терапии было достигнуто у достоверно большей пропорции пациентов в каждой из групп приема ФК азилсартана медоксомил/ХТД (70-85%), чем в группах с назначением этих препаратов в виде монотерапии (азилсартан медоксомил - 30-52%, ХТД - 34-51%);рис. 1. Антигипертензивная эффективность не различалась у лиц разного пола, возраста, с различным индексом массы тела, наличием или отсутствием СД, в зависимости от почечной функции [14]. Еще в одном рандомизированном двойном слепом многоцентровом 6-недельном исследовании III фазы [15] сравнивали эффективность комбинации азилсартана медоксомила в двух разных дозах (40 или 80 мг) с 25 мг ХТД с монотерапией ХТД в дозе 25 мг. В исследование включали больных АГ 2-3-й степени (клиническое САД 160-190 мм рт. ст., САД по данным СМАД 140-180 мм рт. ст.), давших согласие на отмену текущей АГТ. В качестве первичной конечной точки было изменение среднего 24-часового САД по данным СМАД через 6 нед терапии. Исходные характеристики пациентов не представлены. В результате было установлено, что на фоне комбинированной терапии имеет место достоверно (р<0,001) большее снижение среднесуточного САД (азилсaртана медоксомил/ХТД 40/25 мг - -31,72 мм рт. ст. и азилсартана медоксомил/ХТД 80/25 мг - -31,3 мм рт. ст.) по сравнению с монотерапией ХТД (-15,85 мм рт. ст.). Сходные результаты были получены в отношении среднесуточного ДАД, среднедневного и средненочного САД. Похожее исследование было проведено для сравнения эффективности комбинации азилсартана медоксомил/ХТД c монотерапией азилсартана медоксомилом [16]. В это исследование также включали больных АГ 2-3-й степени (клиническое САД 160-190 мм рт. ст., САД по данным СМАД 140-175 мм рт. ст. после периода плацебо). Все лица вначале получали монотерапию азилсартана медоксомилом в дозе 40 мг в течение 4 нед. Через 4 нед менее чем у 10% пациентов САД достигло уровня менее 140 мм рт. ст., таких пациентов исключили из исследования, остальные были рандомизированы на 3 группы - азилсартана медоксомил/ХТД 40/12,5; 40/25; монотерапия азилсартана медоксомилом 40 мг. Продолжительность данной двойной слепой фазы составила 8 нед. Через 8 нед целевое САД и ДАД (менее 140/90 мм рт. ст. (или менее 130/80 мм рт. ст. при наличии СД или хронической болезни почек - ХБП) было отмечено у 35,3 и 60,2% больных в группе монотерапии, 67,2 и 81% пациентов - азилсартана медоксомил/ХТД 40/12,5 мг и 77,8 и 85,9% больных -азилсартана медоксомил/ХТД 40/25 мг (р≤0,001) [16]. Представляет особый интерес сравнение двух комбинаций азилсартана медоксомила - с ХТД и ГХТ [17]. В данном рандомизированном двойном слепом исследовании приняли участие 609 лиц с систолической АГ (клиническое САД 160-190 мм рт. ст.). После «отмывочного» периода (14-21 день) и двухнедельного периода плацебо больные получали азилсартана медоксомил 40 мг в течение 2 нед, а затем были рандомизированы в группы с приемом азилсартана медоксомил + ХТД или азилсартана медоксомил + ГХТ. Оба диуретика вначале назначали в дозе 12,5 мг. На 6-й неделе если целевое АД (<140/90 или <130/80 мм рт. ст. у пациентов с СД или ХБП) не было достигнуто, дозу диуретиков увеличивали до 25 мг. Следует отметить, что титрование дозы диуретика потребовалось у 30,8% пациентов в группе ХТД и 45,9% - в группе ГХТ (р<0,001). Первичной конечной точкой было изменение клинического САД через 6 и 10 нед; вторичные конечные точки включали изменение клинического ДАД, САД и ДАД по данным СМАД. Также оценивали частоту достижения целевого АД [17]. В исследовании приняли участие 609 пациентов с АГ, практически поровну мужчин и женщин, средний возраст составил 56,7 года, 22% из них были в возрасте 65 лет и старше, средний индекс массы тела был около 31 кг/м2, СД имели 11%, ХБП III cтадии - 8% участников, исходно среднее клиническое АД составило 164,6/95,4 мм рт. ст. На 6-й неделе в группе азилсартана медоксомила/ХТД отмечено достоверно большее снижение клинического САД (-35,1 мм рт. ст.) по сравнению с группой азилсартана медоксомила/ГХТ (-29,5 мм рт. ст.); рис. 2. Разница средних значений по клиническому АД составила -5,6/-3,7 мм рт. ст., соответственно, для САД и ДАД (р<0,001) в пользу комбинации с ХТД по сравнению с комбинацией с ГХТ [17]. В конце 10-й недели различие по клиническому АД продолжало оставаться больше в пользу группы азилсартана медоксомила/ХТД по сравнению с группой азилсартана медоксомила + ГХТ (разница средних значений АД: -5,0/-2,7 мм рт. ст.); р<0,001. Сходные результаты получены и по данным СМАД: в конце 6-й и 10-й недели комбинация азилсартана медоксомила с ХТД снизила среднесуточное САД в достоверно большей степени, чем комбинация с ГХТ. Так, разница средних значений по среднесуточному САД составила 5,8 мм рт. ст. (95% доверительный интервал -8,4 - -3,2; р<0,001) в пользу комбинации азилсартана медоксомил/ХТД. Более высокая антигипертензивная эффективность комбинации азилсартана медоксомила с ХТД установлена как у мужчин, так и женщин, больных моложе 65 лет и пациентов старше 65 лет, лиц с наличием и отсутствием ожирения. В конце 6-й недели целевое АД было достигнуто у большего числа пациентов в группе азилсартана медоксомила/ХТД, чем в группе комбинации с ГХТ (64,1% vs 45,9%); р<0,001. Несмотря на тот факт, что в группе азилсартана медоксомила + ГХТ было больше лиц, которым потребовалось повышение диуретика после 6-й недели до 25 мг, на 10-й неделе пропорция пациентов, достигших целевого АД, была достоверно (р=0,013) больше в группе азилсартана медоксомил/ХТД (71,5%), чем в группе комбинации с ГХТ (62,3%). Частота побочных эффектов не различалась между группами, также в одинаковом проценте случаев в обеих группах отмечено повышение сывороточного креатинина выше верхней границы нормы. На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что комбинация азилсартана медоксомила с ХТД имеет большую антигипертензивную эффективность при сходной безопасности по сравнению с комбинацией с ГХТ [17]. Эффективность ФК азилсартана медоксомил/ХТД сравнивали также с комбинацией олмесартана с ГХТ [18-20]. В первом многоцентровом двойном слепом рандомизированном 12-недельном исследовании в параллельных группах приняли участие 1071 больных старше 18 лет с систолической АГ (клиническое САД 160-190 мм рт. ст. на этапе скрининга) [18]. Критериями исключения служили: клиническое ДАД на плато активности препарата в положении сидя более 119 мм рт. ст.; низкое качество начальных измерений 24-часового амбулаторного АД (СМАД); инфаркт миокарда в анамнезе, сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, коронарное шунтирование, чрескожное коронарное вмешательство, гипертензивная энцефалопатия, инсульт или транзиторная ишемическая атака либо тяжелое нарушение проводимости сердца; вторичная АГ; вычисленная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2; стеноз почечной артерии; СД типа 1 или плохо контролируемый СД типа 2; гиперкалиемия или гипокалиемия. Первичная конечная точка - изменение клинического САД в положении сидя, на плато активности препарата, от исходного уровня через 12 нед. В качестве вторичных конечных точек, в частности, оценивали изменение от исходного до 12-й недели клинического САД в положении сидя, среднесуточного САД и ДАД по данным СМАД, процент пациентов, имеющих клиническое САД<140 мм рт. ст. или менее 130 мм рт. ст. (при наличии у пациента СД или ХБП), клиническое ДАД<90 или менее 80 мм рт. ст. (при наличии у пациента СД или ХБП), клиническое САД/ДАД<140/90 мм рт. ст. или менее 130/80 мм рт. ст. (при наличии у пациента СД или ХБП) [18]. Средний возраст лиц, принявших участие в исследовании, составил 57 лет, 59% из них были мужчины, исходное клиническое АД в среднем 165/96 мм рт. ст., исходное среднесуточное АД 150/88 мм рт. ст., у 17% был СД, у 7,5% - ХБП III стадии, 77,6% ранее получали АГП [18]. Дизайн исследования включал «отмывочный» период 7-14 дней, далее период плацебо в течение 7 дней, а далее пациентов рандомизировали на 3 группы - азилсартана медоксомил/ХТД 20/12,5 мг, азилсартана медоксомил/ХТД 40/12,5 мг, олмесартан/ГХТ 20/12,5 мг. Через 4 нед дозу исследуемых сартанов удваивали, еще через 4 нед - удваивали дозу диуретиков [18]. В обеих группах азилсартана медоксомила/ХТД, изменения клинического САД на 12-й неделе были статистически достоверно (p<0,05) более выражены в группах азилсартана медоксомила/ХТД, чем в группе олмесартана/ГХТ (рис. 3). Также в обеих группах азилсартана медоксомил/ХТД, по сравнению с группой олмесартана/ГХТ, отмечено статистически достоверно более выраженное снижение среднесуточного САД (рис. 4) [18]. В конце исследования процент достижения целевого АД менее 140/90 мм рт. ст. (81,4; 83,9 и 74,6%) или менее 130/80 мм рт. ст. (56,1; 60,6 и 41,0%) был достоверно больше в обеих группах азилсартана медоксомила/ХТД по сравнению с группой олмесартана/ГХТ [18]. S.Kupfer и соавт. [19] представили результаты длительного (52 нед) рандомизированного открытого исследования со сравнительной оценкой эффективности и безопасности ФК азилсартана/ХТД и олмесартана/ГХТ у больных АГ (САД после «отмывочного» периода 160-190 мм рт. ст.). Исходные характеристики больных были сходными (средний возраст составил 58 лет, исходное АД 168/96 мм рт. ст.). Пациентов рандомизировали в группы азилсартана медоксомила/ХТД 40/12,5 мг (n=418) или олмесартана/ГХТ 20/12,5 мг (n=419), в течение 4-52 нед дозу можно было увеличивать для достижения целевого уровня АД. Целевое АД определяли как менее 140/90 или менее 130/80 мм рт. ст. (при наличии у пациента СД или ХБП) [20]. Титрование потребовалось у большего числа больных в группе олмесартана/ГХТ, чем в азилсартана медоксомила/ХТД (48,9 и 32,3%) [20]. Среднее (M±SD) cнижение САД/ДАД на 52-й неделе составило -44,2±12,1/-19,0±8,5 мм рт. ст. в группе азилсартана медоксомила/ХТД и -39,4±12,1/-16,0±9,3 мм рт. ст. - олмесартана/ГХТ [19]. D.Sica и соавт. [20] также представили результаты длительного сравнительного открытого исследования двух ФК - азилсартана медоксомил/ХТД и олмесартан/ГХТ, но у больных АГ (клиническое САД 135-160 мм рт. ст. на стабильных дозах 2-3 АГП) и ХБП III стадии (СКФ от 30 и менее 60 мл/мин/1,73 м2). За 2 дня до рандомизации АГТ отменяли, и далее пациенты были рандомизированы в группу азилсартана медоксомила/ХТД 20/12,5 мг (n=77) и олмесартана/ГХТ 20/12,5 мг (n=76). Если целевое АД (менее 130/80 мм рт. ст.) не было достигнуто, на 4-52 нед дозы исследуемых ФК увеличивали, допускалось назначение других АГП (кроме БРА и диуретиков). Исходные характеристики пациентов не различались в двух группах (средний возраст 68 лет, АД 150/85 мм рт. ст., СКФ 48 мл/мин/1,73 м2, 42% лиц с СД). К 52-й неделе лечения снижение САД и ДАД было сходным в обеих группах. Однако в группе олмесартана/ГХТ большее число больных было на максимальной дозе ФК (48,7%) по сравнению с группой азилсартана медоксомила/ХТД (29,9%) и большее число пациентов принимали дополнительные АГП (26,3 и 16,9% соответственно). Во всех цитируемых исследованиях [14-20] оценивали и параметры безопасности, хотелось бы особо отметить, что в 2 исследованиях с длительным периодом наблюдения [19, 20] переносимость ФК азилсартана медоксомил/ХТД стала первичной конечной точкой исследования (процент больных, имеющих один и более побочный эффект на 52-й неделе терапии). Согласно опубликованным данным, процент больных, исключенных из исследований, на фоне лечения азилсартаном/ХТД был сопоставим с таковым на фоне терапии азилсартаном медоксомилом/ГХТ, олмесартаном/ГХТ, монотерапией ХТД и монотерапией азилсартана медоксомилом [14, 17, 18]. Чаще других из побочных эффектов ФК азилсартана медоксомил/ХТД отмечены головокружение, головная боль, гипотония, преходящее, непрогрессирующее повышение сывороточного креатинина [14-20]. Все побочные эффекты были слабо выражены, преходящие, дозозависимые. В сравнительном исследовании комбинации азилсартана медоксомила с ХТД и ГХТ частота побочных эффектов, включая влияние на креатинин, была сопоставима между группами [17]. В двух долгосрочных сравнительных исследованиях [19, 20] азилсартана медоксомила/ХТД и олмесартана/ГХТ также сообщается о сопоставимых числах больных в обеих группах, имевших побочные эффекты, за 52 нед наблюдения. У лиц с ХБП III стадии повышение креатинина более 50% от исходного уровня и снижение СКФ менее 20 мл/мин/1,73 м2 не различалось в группах азилсартана/ХТД и олмесартана/ГХТ [20]. Таким образом, ФК азилсартана медоксомил/ХТД обладает высокой антигипертензивной эффективностью, в том числе по данным СМАД, превышающей таковую у комбинации азилсартана медоксомил с ГХТ и олмесартан/ГХТ. ФК азилсартан медоксомил/ХТД обладает хорошей переносимостью, сопоставимой с монотерапией отдельными компонентами, а также переносимостью комбинаций азилсартана с ГХТ и олмесартан/ГХТ. Новая ФК Эдарби® Кло будет, несомненно, востребована для терапии больных АГ.

About the authors

O. D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 1

V. M Fomina

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files