Treatment of patients with hypertension: how to achieve results and increase commitment

Full Text

А ртериальная гипертензия (АГ) в индустриально разви- тых странах, в том числе в России, занимает первое место по вкладу в смертность от сердечно-сосудистых за- болеваний, но известно, что больные умирают не от самой АГ, а от ее осложнений. Так, по данным Фремингемского исследования у больных в возрасте 35-64 лет с АГ частота ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической болез- ни почек возрастает в 2 раза, инсульта - в 3 раза, хрониче- ской сердечной недостаточности - в 4 раза [1]. В настоя- щее время наблюдается значительный прогресс в инфор- мированности населения о необходимости контроля уровня артериального давления (АД), проведении адекват- ной антигипертензивной терапии (АГТ) и риске развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Вместе с тем не- давно опубликованные результаты масштабного одномо- ментного эпидемиологического исследования, проведен- ного в 12 регионах Российской Федерации и включающе- го 5,5 тыс. мужчин и 10 тыс. женщин, показали, что у 44% из них имела место АГ, при этом о наличии заболевания зна- ли лишь 67,5% мужчин и 78,9% женщин, принимали анти- гипертензивные препараты (АГП) 39,5 и 60,9% соответ- ственно, однако эффективно лечились только 41,4% мужчин и чуть более 50% женщин [2]. Медикаментозная АГТ Рассматривая вопросы рациональной фармакотерапии АГ, эксперты Европейского общества кардиологов провоз- гласили важный тезис, обозначенный в последнем варианте клинических рекомендаций по ведению больных с АГ как «поворот в сторону взвешенного консерватизма», что, на наш взгляд, касается как целевых уровней АД, так и персони- фицированного медикаментозного воздействия. В частности, отмечено, что целевой уровень систолического АД (САД) для всех больных должен быть ниже 140 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) - ниже 90 мм рт. ст., за исключе- нием пациентов с сахарным диабетом, у которых надо стре- миться к ДАД<85 мм рт. ст., и у больных старше 80 лет АД це- лесообразно удерживать на чуть более высоком уровне (<150/90 мм рт. ст.) [3]. Выбор рациональной фармакотерапии по-прежнему определяется с учетом демографических параметров, фак- торов риска (ФР) и ассоциированных клинических состоя- ний, а также степени поражения органов-мишеней и сум- марного риска ССО. Для оценки риска ССО наиболее вос- требованной является система SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), которая была разработана на основании результатов когортных проспективных исследований, про- веденных в 12 странах Европы, в том числе в России, с уча- стием 205 тыс. пациентов, у которых оценивался 10-летний риск развития смертельных случаев от всех заболеваний, связанных с атеросклерозом и АГ [4]. Это исследование на- чалось с конца 1970-х годов, продолжалось 27 лет, и на ос- новании полученных результатов были разработаны 2 мо- дификации шкалы SCORE - для стран с низким и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Для расчета суммарного риска учитываются 2 немодифицируемых (пол, возраст) и 3 модифицируемых (статус курения, САД, уровень общего холестерина) ФР. Низким считается риск менее 5%, высоким - 5-10%, очень высоким - более 10% (см. рисунок) [5]. Медикаментозная АГТ предусматривает пациентам с низким или умеренным риском ССО проведение моноте- рапии, однако в клинической практике таких пациентов мало. Как правило, даже при наличии АГ 1-2-й степени у Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, третья объединенная рабочая группа Европейского общества кардиологов и других европейских обществ по профилактике сердечно-сосудистых заболева- ний в клинической практике, 2012. Мужчины Женщины Не курит Курит Не курит Курит Общий холестерин, ммоль/л САД пациента чаще всего встречается 2 и более ФР, что по шка- ле SCORE соответствует среднему и/или более высокому риску ССО, при котором настоятельно рекомендован бо- лее ранний переход на комбинированную терапию как безоговорочный путь к успеху лечения. Комбинированная АГТ, в том числе фиксированными комбинациями (ФК), имеет значительные преимущества перед монотерапией, прежде всего вследствие усиления антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленно- го действия препаратов на основные патогенетические механизмы развития АГ, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением АД, приверженность их лече- нию и, что не менее важно, снижает стоимость лечения. Кроме того, комбинация препаратов позволяет уменьшить дозу лекарственного средства, за счет чего уменьшается частота возникновения побочных эффектов, также такая терапия обеспечивает эффективную органопротекцию и, соответственно, уменьшает риск и число ССО. Как показа- ли исследования, ФК увеличивают приверженность паци- ентов и длительность терапии, что в целом способствует повышению эффективности лечения АГ [6]. Так, в метаана- лизе, включающем более 40 исследований, было показано, что комбинация 2 препаратов любых 2 классов чаще при- водит к нормализации АД, нежели увеличение дозы 1 пре- парата до максимальной [7]. Результаты исследований По данным исследования ПИФАГОР IV 70,7% врачей амбу- латорно-поликлинического звена используют комбиниро- ванную АГТ, при этом отмечается нарастание частоты выбо- ра ФК - 52,3% (против 43% в 2008 г.) [8]. Рациональными комбинациями АГП признаны сочетание тиазидных диуре- тиков с ингибиторами ангиотензинпревращающего фер- мента (ИАПФ), сартанами или антагонистами кальция (АК), а также сочетание АК с сартанами или ИАПФ и АК с -адреноблокаторами (-АБ). В последних европейских рекомен- дациях двухкомпонентная блокада ренин-ангиотензин-аль- достероновой системы ИАПФ и сартанами признана нера- циональной в связи с возрастанием риска развития гипер- калиемии, артериальной гипотонии и почечной недоста- точности [3]. Как было отмечено в исследовании ПИФАГОР IV, лиди- рующее положение среди АК по приверженности врачей по-прежнему занимает амлодипин (32,6%), и его доля су- щественно не изменилась в сравнении с 2008 г. На сего- дняшний день амлодипин - самый изученный АК с боль- шой доказательной базой эффективности и безопасности, обеспечивающий снижение рисков развития ССО у боль- ных АГ, в том числе с ИБС, и обладающий преимуществом в снижении риска развития инсультов [9, 10]. Дигидропиридиновые АК имеют преимущество при лечении пациентов с гипертрофией левого желудочка, бессимптомным атеросклерозом, заболеванием перифе- рических артерий, а также у пожилых с изолированной систолической гипертензией как в монотерапии, так и в комбинации с другими АГП. Механизм действия АК обусловлен торможением про- никновения ионов кальция из экстрацеллюлярного про- странства в мышечные клетки сердца и сосудов через мед- ленные кальциевые каналы L-типа. Снижая концентрацию ионов Ca2+ в кардиомиоцитах и в клетках гладкой мускула- туры сосудов, они расширяют коронарные артерии, пери- ферические артерии и артериолы, оказывают выраженное сосудорасширяющее действие. Эти препараты обладают способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и моду- лировать выделение нейромедиаторов из пресинаптиче- ских окончаний. Будучи липофильными соединениями, при приеме внутрь большинство АК быстро абсорбируют- ся, но в связи с эффектом «первого прохождения» через печень биодоступность их очень вариабельна. Исключе- ние составляет, в частности, амлодипин, который медлен- но всасывается и обеспечивает длительный (24 ч и более) эффект, обусловленный периферической вазодилатацией и снижением вследствие этого периферического сосуди- стого сопротивления. Снижение же АД и уменьшение постнагрузки в свою очередь сопровождается уменьшени- ем потребности миокарда в кислороде. Гипотензивный эффект амлодипина сочетается с умеренным диуретиче- ским и натрийуретическим действием, что приводит к до- полнительному снижению периферического сосудистого сопротивления и объема циркулирующей крови. Важным является то, что амлодипин снижает АД пропорционально дозе, в терапевтических дозах незначительно влияя на нормальное АД и не вызывая ортостатической гипотен- зии. Имеются данные в отношении антиатерогенного дей- ствия АК, которое, как считают исследователи, связано с антиоксидантными свойствами препаратов этой группы. Амлодипин является метаболически нейтральным АГП, что дает ему несомненное преимущество при лечении АГ у больных сахарным диабетом и другими метаболическими нарушениями [11-13]. Важнейшей особенностью амлоди- пина является церебропротективное действие - способ- ность предотвращать инсульт. Согласно данным метаана- лиза F.Angeli и соавт., включившего 13 крупных исследова- ний и 103 793 пациентов с АГ, риск инсульта в группе ди- гидропиридиновых АК был достоверно ниже, чем при приеме других препаратов, независимо от степени сниже- ния АД [14]. В трехлетнем исследовании PREVENT с включением 825 больных с ангиографическими признака- ми коронаросклероза, принимавших амлодипин, было по- казано достоверное уменьшение скорости прогрессирова- ния атеросклероза сонных артерий (по показателю тол- щины интима-медиа при ультразвуковом исследовании) и снижение на 33% риска нестабильной стенокардии. Последующий анализ коронароангиограмм продемонстрировал, что амлодипин способствует обратному разви- тию атеросклероза в коронарных артериях в тех случаях, когда исходно имелся стеноз более 70% [15]. Замедление развития коронарного атеросклероза при лечении амло- дипином показано также с помощью внутрикоронарной сонографии в исследовании CAMELOT [16]. Одновременно амлодипин снизил на 31% частоту неблагоприятных ССО (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт мио- карда, коронарная реваскуляризация, инсульт, необходи- мость госпитализации в связи со стенокардией, сердечной недостаточностью). Побочные эффекты дигидропиридинов, в частности амлодипина, обусловлены вазодилатацией и активацией в ответ на это симпатоадреналовой системы, проявлением чего могут быть головная боль, головокружение, покрасне- ние кожи лица, ощущение жара, рефлекторная тахикар- дия, возможно появление отеков голеней, но эти побоч- ные эффекты менее выражены при приеме амлодипина. Амлодипин в качестве одного из компонентов входит в состав ФК Конкор АМ. Вторым компонентом этой ФК яв- ляется бисопролол, которому, по результатам недавно опубликованного фармакоэпидемиологического исследо- вания ПИФАГОР IV, отдают предпочтение 74,1% опрошен- ных врачей [8]. История применения -АБ в кардиологии насчитывает уже более 40 лет, препараты этой группы используют для лечения АГ (в том числе при беременности, стенокардии, безболевой ишемии миокарда), тахиаритмий, сердечной недостаточности, гипертрофической кардиомиопатии, для вторичной профилактики после перенесенного ин- фаркта миокарда и хирургической реваскуляризации мио- карда, а также в комплексной терапии некардиологиче- ских заболеваний - гипертиреоза, мигрени, портальной гипертензии и др. Препараты этой группы, воздействуя на 1-рецепторы сердца, вызывают урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и снижение силы сокращений миокарда (отрицательный хронотропный и инотропный эффек- ты), что приводит к существенному уменьшению по- требности миокарда в кислороде. -АБ уменьшают авто- матизм предсердий и желудочков, замедляют атриовент- рикулярную проводимость, благодаря чему оказывают антиаритмическое действие. Как было уже отмечено, важнейшей характеристикой -АБ является степень их кардиоселективности. Селективные -АБ преимуще- ственно воздействуют на 1-адренорецепторы сердца и в меньшей степени связываются с 2-адренорецепторами сосудов. Так, степень кардиоселективности (влияние на 2/1-адренорецепторы) у одного из старейших -АБ атенолола равна 1:35, у метопролола - 1:20, у бисопролола - 1:75. Степень влияния -АБ на рецепторы сосудов имеет важное клиническое значение. Известно, что кате- холамины могут оказывать как сосудосуживающее (через -адренорецепторы), так и сосудорасширяющее (через 2-адренорецепторы) воздействие на перифери- ческие артерии. В условиях, когда 2-адренорецепторы заблокированы, облегчается вазоконстрикторный эф- фект катехоламинов, опосредуемый через -адреноре- цепторы. Таким образом, чем меньше кардиоселектив- ность -АБ, тем в большей степени заблокированы 2-ад- ренорецепторы и тем более выражен вазоконстриктор- ный эффект, что проявляется повышением перифериче- ского сосудистого сопротивления, с которым связывают неблагоприятные метаболические эффекты -АБ. В част- ности, вследствие уменьшения интенсивности кровото- ка в скелетных мышцах происходит снижение утилиза- ции глюкозы и развивается инсулинорезистентность. Синдром инсулинорезистентности проявляется рядом других неблагоприятных метаболических эффектов - снижением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности, гипертриглицеридемией, снижением толе- рантности к глюкозе, в ряде случаев - гиперурикемией. Выраженность неблагоприятного влияния -АБ на мета- болические ФР тем меньше, чем больше кардиоселектив- ность. В последние годы появились обнадеживающие данные о благоприятном воздействии высокоселектив- ных -АБ (бисопролол) у пациентов с бронхообстуктив- ным синдромом разной этиологии [17, 18]. Однако оста- ется ограничение их использования при заболеваниях периферических сосудов, брадикардии и атриовентри- кулярных блокадах, так как они могут усугублять имею- щиеся негативные проявления этих состояний. Многочисленные исследования позволяют считать, что высокая ЧСС в покое является значимым ФР развития сер- дечно-сосудистых заболеваний и смерти от любой причи- ны у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, и у паци- ентов с АГ, причем у пациентов с АГ в целом ЧСС в покое выше, чем у похожих по характеристикам нормотензив- ных пациентов. И наоборот, низкая ЧСС в покое ассоции- руется с меньшим риском развития ИБС и внезапной смерти [19]. При ретроспективном анализе результатов ис- следования PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Stroke) было показано, что у пациентов, перенесших ишемический кардиоэмболический инсульт, исходно высокая ЧСС была достоверно связана с увеличе- нием риска смерти от всех причин, в то время как низкая ЧСС ассоциировалась с лучшими показателями функцио- нальной активности и когнитивных функций [20]. Резуль- таты крупного метаанализа Blood Pressure Lowering Treat- ment Trialist’s Collaboration (31 исследование и общее чис- ло пациентов более 190 тыс.), опубликованного в 2008 г., продемонстрировали отсутствие различий по влиянию -АБ, ИАПФ или АК на вероятность осложнений АГ как у пожилых больных (старше 65 лет), так и у больных более молодого возраста [21]. Наличие в ФК Конкор АМ бисопролола оказывает благо- приятное воздействие на ЧСС, нивелируя потенциальный риск тахикардии вследствие воздействия амлодипина и брадикардии - соответственно, из-за влияния амлодипи- на. Кроме того, вариабельность дозировки этой ФК (5 мг бисопролола + 5 или 10 мг амлодипина, или 10 мг бисо- пролола + 5 или 10 мг амлодипина, причем таблетку мож- но еще и делить) позволяет достичь желаемого эффекта у большого числа пациентов. Эффективность ФК бисопро- лола и амлодипина убедительно была продемонстрирова- на в крупном исследовании, проведенном в Польше и включающем 4288 пациентов (по 50% мужчин и женщин, средний возраст 59 лет) с эссенциальной АГ, которые по- лучали ФК в течение 6 мес в средней суточной дозе бисо- пролола 5,8 мг и амлодипина - 6,4 мг. Через 6 мес от начала исследования в целом по группе САД снизилось со 146,8 до 130,8 мм рт. ст., ДАД - с 87,9 до 78,6 мм рт. ст. и ЧСС - с 75 до 68 уд/мин, такая же положительная динамика была и у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (21% всей когор- ты). Лечение завершили 3410 пациентов, из которых 82% продемонстрировали отличную и 15% - хорошую привер- женность терапии. Побочные эффекты были зафиксиро- ваны у 63 (1,2%) пациентов: отек (29,5%), брадикардия (4,7%), незначительное головокружение (6,1%) и у 2 паци- ентов - серьезные неблагоприятные эффекты (фибрилля- ция предсердий, сердечная недостаточность), потребовав- шие отмены препарата [22]. Аналогичные данные были получены в другом, более масштабном исследовании, включающем 10 532 пациен- тов (48% - женщины и 52% - мужчины, средний возраст 59 лет) с АГ (из них 22% составили пациенты с сахарным диабетом типа 2), получавших ФК бисопролола и амлоди- пина, средняя доза которых на начальном этапе была 5,5 и 6,4 мг соответственно, через 6 мес лечения средняя доза бисопролола составила 5,8 мг, амлодипина - 6,4 мг. Через 6 мес САД снизилось в среднем с 147,3 до 130,9 мм рт. ст., ДАД - с 87,9 до 79,1 мм рт. ст., приверженность терапии составила более 82%. Только у 89 (0,7%) пациентов от- мечались неблагоприятные побочные эффекты: отек ло- дыжек, головная боль, головокружение, тошнота, бради- кардия [23]. Фиксированная комбинация бисопролола и амлодипи- на, как показали пилотные исследования, оказывает поло- жительное влияние на эластичность крупных и амортизи- рующих сосудов, более выраженное у лиц с исходной ЧСС>75 уд/мин. Авторы связывают это с тем, что при бо- лее низких значениях ЧСС происходит интерференция основной и возвратной пульсовой волны, и со способ- ностью амлодипина положительно влиять на эластич- ность артерий [24]. Кроме того, через 24 нед терапии ис- следователи обнаружили двукратное достоверное сниже- ние частоты «ночной гипертензии», двукратное достовер- ное увеличение частоты профиля dipper, а также досто- верное снижение частоты профиля nigth-peaker: dipper - 69% (р<0,05); non-dipper - 23% (р<0,05); nigth-peaker - 8% (р<0,05); over-dipper - 0%. Убедительный гипотензивный эффект, минимальное количество побочных эффектов, хорошая переносимость и высокая приверженность пациентов лечению, проде- монстрированные в амбулаторно-поликлинической прак- тике, позволяют рекомендовать использование ФК бисо- пролола и амлодипина широкому кругу пациентов с АГ, в том числе с коморбидной патологией [24]. Таким образом, применение комбинированной АГТ в виде ФК бисопролола и амлодипина приводит к достиже- нию целевого уровня АД у подавляющего большинства па- циентов, вызывает мало побочных эффектов, требующих отмены препарата, что значительно повышает привержен- ность пациентов лечению и, в конечном итоге, отвечает основной стратегии терапии АГ - максимальному сниже- нию долгосрочного сердечно-сосудистого риска.

About the authors

R. I Striuk

A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: rstryuk@list.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files