Role and position of antioxidants in complex therapy of male infertility

Abstract

The article considers the influence of various antioxidants in the treatment of male infertility

Full Text

Бесплодием, по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), считается неспособность соматически здоровой семейной пары репродуктивного возраста, сексуально активной, не применяющей контрацептивных средств достичь зачатия в течение 12 мес регулярной половой жизни [1, 2]. На сегодняшний день бесплодие - не только актуальная медицинская, но и социальная мировая проблема. Около 15% сексуально активных пар, по данным ВОЗ, обращаются за медицинской помощью по поводу бесплодия [1-3]. Частота бесплодных браков в мире катастрофически растет: в Европе и США она составляет 15%, в Канаде - 17%, а в России приближается к 20% [4-6]. В последнее время мужское бесплодие сравнялось по частоте с женским - частота «мужского» фактора в семейном бесплодии достигает 40-50% и продолжает увеличиваться [5-12]. Прогноз в отношении «мужского» фактора семейного бесплодия сегодня неутешительный, поскольку в популяции здоровых мужчин на протяжении последних 50 лет отмечается прогрессивное снижение количества и качества сперматозоидов [1, 13-15], что нашло свое отражение в последнем 5-м пересмотре референтных показателей эякулята репродуктивно здоровых мужчин (ВОЗ, 2010) [2]. Проблема мужского бесплодия активно изучается во всем мире, так, в базе данных PubMed по состоянию на октябрь 2015 г. по запросу «male infertility» (мужское бесплодие) имеется 38 120 статей, из них более 700 работ, опубликованных в текущем году [16]. Установлено, что причины мужского бесплодия так же, как и женского, очень разнообразны. В числе причин мужского бесплодия рассматриваются эякуляторные, сексуальные, анатомические изменения в строении половых органов, эндокринные расстройства, воспалительные процессы, иммунные нарушения, различные нарушения сперматогенеза, факторы внешней среды, профессиональные вредности и многое другое. Идиопатическое мужское бесплодие За последнее десятилетие выяснены этиология, патогенез, разработаны эффективные методы лечения многих заболеваний и патологических состояний, приводящих к мужскому бесплодию. Вместе с тем в 40-60% случаев имеется единственная аномалия - патологическая спермограмма, а других аномалий при комплексном объективном и лабораторном исследовании не определяется. Бесплодие с невыявленными (неизвестными) причинами нарушения фертильности называют неуточненным, или идиопатическим [1, 2, 4]. Согласно современным данным, частота идиопатического мужского бесплодия в Европе составляет до 31-44% от всех случаев мужского бесплодия [3, 4, 17], в России она выше, что связано с низким качеством этиологической диагностики мужского бесплодия [5, 6, 8, 18]. Идиопатические формы мужского бесплодия могут быть вызваны такими факторами, как хронический стресс [17, 19, 20], эндокринные нарушения вследствие загрязнения окружающей среды [21-28], хронические интоксикации [29, 30], генетические аномалии [3, 4, 31, 32]. Оксидативный стресс Рост бесплодия в экономически развитых странах связывают с воздействием на репродуктивную систему целого ряда неблагоприятных алиментарных, психологических и медико-социальных факторов, ведущих к повышению общей морбидности современной популяции, среди которых в настоящее время бесспорным лидером является метаболический синдром [33-36]. Он часто приводит к сахарному диабету типа 2 и андрогенному дефициту у мужчин и в результате существенно повышает риск развития у них оксидативного спермального стресса [33, 37, 38], который рассматривается в качестве одного из наиболее важных патогенетических механизмов развития мужского бесплодия. Причиной развития оксидативного (окислительного) стресса является аномальное накопление молекул, содержащих кислород в невосстановленной форме (reactive oxygen species), - активных форм кислорода (АФК). В норме появление АФК сбалансировано действием различных антиоксидантных систем, однако при заболеваниях в ткани яичек имеет место избыток АФК, которые поражают чувствительные к окислительному стрессу клетки сперматогенеза. Наиболее активно синтез АФК происходит в лейкоцитах и незрелых гаметах, что объясняет подтвержденное рядом исследований значение окислительного стресса в развитии бесплодия при воспалительных заболеваниях мужской половой системы, варикоцеле и гормональных нарушениях [39-41]. Антиоксидантная система семенных канальцев включает в себя ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза), мелкие молекулы (токоферолы, каротены, аскорбиновую кислоту) и белки-хелаторы (трансферрин, лактоферрин, церулоплазмин) [39, 42, 43]. При развитии дисбаланса и усилении окислительного стресса АФК выходят из-под контроля антиоксидантной системы, повреждают разные структуры клеток сперматогенеза, включая дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), мембраны и различные внутриклеточные белки. Результатом этого процесса в яичках является повреждение сперматозоидов, приводящее к их гибели, нарушениям структуры и/или функциональных качеств (подвижности и способности к оплодотворению) [44-47]. Потенциальной причиной идиопатического бесплодия является дефицит микроэлементов и витаминов в организме. В ряде исследований продемонстрировано, что именно дефицит витаминов и микроэлементов (либо нарушение их обмена) в результате изменения среды обитания современного человека, характера его питания и образа жизни усугубляет оксидативный стресс и обусловливает развитие нарушений в репродуктивной системе мужчин [3, 38, 48-51]. Участие оксидативного стресса в патогенезе мужского бесплодия предопределило изучение эффективности различных антиоксидантов (витаминов, микроэлементов) в лечении данного заболевания [5, 18, 52-55]. Антиоксиданты защищают организм от свободных радикалов, которые образуются в организме в ходе как физиологических, так и патологических процессов [56]. Нутрицевтики Витамины и микроэлементы относятся к нутрицевтикам - одной из подгрупп биологически активных добавок (БАД). Две другие подгруппы представлены парафармацевтиками и эубиотиками. Нутрицевтики - это природные ингредиенты пищи, такие как витамины или близкие их предшественники (например, бета-каротин и другие каротиноиды), полиненасыщенные жирные кислоты, некоторые минеральные вещества и микроэлементы - кальций, железо, цинк, селен, магний, йод, фтор, отдельные аминокислоты, некоторые моно- и дисахариды, пищевые волокна (целлюлоза, пектины и т.п.) и ряд других компонентов. В нашей стране фармацевтические продукты, содержащие витамины и микроэлементы, длительное время было принято регистрировать только как лекарственные препараты. Другая ситуация сложилась в большинстве стран Европы, где витамины и микроэлементы считаются добавками к пище, которые могут продаваться и в супермаркетах, только если их дозировка остается в необходимых пределах [57]. Наиболее оптимальным считается использование комплексных нутрицевтиков. Рассмотрим основные компоненты, входящие в их состав. Витамин С. Высокоэффективный антиоксидант. Даже в небольших количествах витамин С защищает основные молекулы организма - белки, липиды (жиры), углеводы, нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК) - от повреждения свободными радикалами и активными формами кислорода. Восстанавливает убихинон и витамин E. Содержание витамина С в семенной жидкости мужчин, страдающих бесплодием, значительно ниже, чем у здоровых [39]. Резкое сокращение потребления витамина С здоровыми мужчинами приводит к значительному снижению подвижности сперматозоидов [58]. Прием витамина С позволяет улучшить показатели спермограммы. По данным сравнительного исследования, участники которого страдали идиопатическим бесплодием и получали плацебо или витамин С в дозах 200 и 1000 мг в день, именно в двух последних группах было отмечено значительное увеличение как общего числа, так и подвижности сперматозоидов [59]. Прием витамина С мужчинами приводит к снижению повреждения генетического материала сперматозоидов [60]. Отмечены положительные ассоциации между приемом витамина С и числом сперматозоидов, что выражается в увеличении их общего количества, плотности спермы и числа подвижных сперматозоидов [61]. Витамин Е. Витамин Е (альфа-токоферол) - один из наиболее хорошо известных липофильных антиоксидантов. Витамин Е является универсальным протектором клеточных мембран от окислительного повреждения. Он занимает такое положение в мембране, которое препятствует контакту кислорода с ненасыщенными липидами мембран (образование гидрофобных комплексов). Это защищает биомембраны от их перекисной деструкции. Мембраностабилизируюшее действие витамина проявляется и в его свойстве предохранять от окисления SH-группы мембранных белков. Антиоксидантные свойства токоферола обусловлены и способностью подвижного гидроксила хроманового ядра его молекулы непосредственно взаимодействовать со свободными радикалами кислорода (О2, НО, НО2), свободными радикалами ненасыщенных жирных кислот (RO, RO2) и перекисями жирных кислот. Его антиоксидантное действие заключается также в способности защищать от окисления двойные связи в молекулах каротина и витамина А. Кроме этого, токоферол контролирует синтез каталазы и пероксидазы, участвующих в ликвидации перекисей. Витамин Е (совместно с аскорбатом) способствует включению селена в состав активного центра глутатионпероксидазы, тем самым он активизирует ферментативную антиоксидантную защиту (глутатионпероксидаза обезвреживает гидропероксиды липидов). Токоферол является не только антиоксидантом, но и актигипоксантом, что объясняется его способностью стабилизировать митохондриальную мембрану и экономить потребление кислорода клетками. Важно также отметить, что витамин Е контролирует биосинтез убихинона - компонента дыхательной цепи и главного антиоксиданта митохондрий. Окисленная форма витамина Е может реагировать с донорами водорода (например, с аскорбиновой кислотой) и таким образом вновь переходить в восстановленную форму. Под влиянием витамина Е происходит синтез гонадотропных гормонов. Витамин Е имеет наиболее широкое применение в лечении мужского бесплодия в клинической практике [38, 48, 53-55, 62-67]. Витамин Е повышает жизнеспособность сперматозоидов, увеличивает их подвижность и концентрацию, уменьшается количество сперматозоидов с поврежденным генетическим аппаратом, эффективен при астенозооспермии и олигоастенозооспермии. Прием витамина Е снижает коэффициент оксидативного стресса в ткани яичек, положительно влияет на способность сперматозоидов проникать в яйцеклетку [62, 67]. Включение в состав комплексной терапии витамина Е достоверно повышает частоту зачатия у бесплодных пар. Рутин (Витамин Р). Является мощным природным антиоксидантом. Защищает капилляры, уменьшает их повышенную проницаемость, укрепляет стенки сосудов, уменьшая их отечность и воспаление, в результате улучшается кровоснабжение всего организма. Обладает антиагрегационным действием, что способствует улучшению микроциркуляции во всех органах и тканях. Прием рутина снижает степень венозной недостаточности. Полезен пациентам с сахарным диабетом и другими заболеваниями, связанными с оксидативным стрессом [68]. Бета-каротин. Участвует в антиоксидантной защите организма и является предшественником витамина А, который также борется со свободными радикалами. Бета-каротин способствует укреплению иммунитета, снижает риск инфекционных заболеваний, нивелирует действие вредных факторов окружающей среды (электромагнитные излучения, химические загрязнения), а также повышает адаптационные возможности организма и устойчивость к стрессам. Бета-каротин необходим для роста и созревания клеток и нормального функционирования половых желез [69-71]. В проведенных исследованиях отмечена положительная корреляция между уровнями витамина А в семенной жидкости и подвижностью сперматозоидов [72], а также между уровнем потребления с пищей каротиноидов и концентрацией сперматозоидов [73]. Убихинон (коэнзим Q10). Убихинон - yникальный липофильный антиоксидант, который требуется каждой живой клетке организма. Обычно антиоксиданты, защищая организм от свободных радикалов, необратимо окисляются. В отличие от них молекулы Q10 используются многократно. Кроме того, убихинон восстанавливает активность витамина Е. Убихинон способствует замедлению процессов старения, эффективен при астеническом синдроме и синдроме хронической усталости [74-76]. Убихинон участвует в выработке энергии в митохондриях и поэтому необходим сперматозоидам, чьи энергетические потребности особенно высоки [77-79]. Убихинон определяется в хорошо измеримых концентрациях в спермоплазме, где он выполняет важные метаболические и антиокислительные функции. В многочисленных исследованиях [80-86] отмечено, что убихинон способствует увеличению общего количества сперматозоидов, их подвижности, уменьшению доли деформированных клеток. Уровень убихинона коррелирует с маркерами окислительного стресса сперматозоидов. Убихинон ингибирует перекисное окисление липидов клеточных мембран, обеспечивая сохранность ДНК [54, 79, 83]. При поли- и олигозооспермии убихинон может выступать как антиоксидант, так и прооксидант, перенося электроны на молекулярный кислород с образованием супероксид-аниона [42, 77, 85]. Убихинон и витамин Е в сочетании с оперативным вмешательством продемонстрировали более высокую эффективность восстановления параметров эякулята, нежели при варикоцелэктомии без комбинации с микронутриентами [64, 80, 81]. Применение убихинона у инфертильных мужчин сопровождается наряду с повышением двигательной активности сперматозоидов нормализацией баланса окислительных и антиокислительных процессов в сперме и уменьшением содержания биомаркера окислительного повреждения ДНК 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина [84]. Ликопин. Липофильный антиоксидант ликопин у мужчин снижает окислительный стресс в сперме, улучшая качественные и количественные показатели. Установлено, что потребление ликопина замедляет развитие доброкачественной гиперплазии простаты [87-89]. Все перечисленные антиоксиданты входят в состав нутрицевтика Синергин® (ЗАО «АКВИОН», Россия). Наличие в составе Синергина как водорастворимых, так и липофильных антиоксидантов дает возможность нейтрализовать свободные радикалы во всех клетках и тканях организма [90]. Благодаря наличию в своем составе 6 мощных природных антиоксидантов Синергин® эффективно защищает мужскую (и женскую) половую систему наряду с иммунной, эндокринной, сосудистой системами организма от негативного действия свободных радикалов. Прием антиоксидантов будет особенно полезен в период подготовки к зачатию следующим категориям пациентов: 1) жителям городов; 2) мужчинам и женщинам старше 35 лет; 3) лицам, страдающим хроническими заболеваниями; 4) женщинам, принимающим комбинированные оральные контрацептивы или после завершения их приема. Синергин® принимают по 2 капсулы 1 раз в день во время еды. Продолжительность приема - 1-3 мес. Витамин Е входит в состав другого нутрицевтика Сперотон® (ЗАО «АКВИОН», Россия), способствующего восстановлению нарушенной репродуктивной функции и увеличению мужской фертильности. К другим компонентам Сперотона относятся витамин В9 (фолиевая кислота), L-карнитин, цинк и селен. Витамин В9 (фолиевая кислота). Фолиевая кислота играет важную роль в сперматогенезе, влияя на объем эякулята и качество спермы. Прием фолиевой кислоты помогает уменьшить количество дефектных сперматозоидов, а следовательно, снижает риск рождения ребенка с генными аномалиями [91]. L-карнитин. L-карнитин (левокарнитин, витамин В11) рассматривается в качестве одного из ведущих химических агентов, способных препятствовать оксидантному воздействию на сперматозоиды [37]. В многочисленных исследованиях [37, 85, 92-102] показано, что L-карнитин увеличивает количество и подвижность сперматозоидов, стимулирует их созревание, способствует уменьшению количества их атипичных (патологических) форм. L-карнитин защищает мембраны сперматозоидов и ДНК от индуцированного активными формами кислорода апоптоза [93, 95, 99]. Снижение уровней карнитина сопровождается подавлением подвижности сперматозоидов [94]. Прием L-карнитина приводит к увеличению концентрации сперматозоидов в эякуляте [93]. Цинк. К роли цинка в развитии и функционировании мужской половой системы в течение длительного времени приковано значительное внимание [103-114]. Цинк является необходимым компонентом для синтеза основного мужского гормона тестостерона и фолликулостимулирующего гормона, которые отвечают за выработку спермы [103-107]. Цинк играет важную роль в нормальном развитии яичек [107]. Он является кофактором более чем 80 ферментов и имеет большое значение для устойчивости таких макромолекул, как РНК и ДНК, а также для синтеза белка, деления клеток и стабильности клеточных мембран [107, 108]. Кроме того, цинк входит в состав супероксиддисмутазы, одного их ключевых антиоксидантных ферментов. Концентрация цинка в мужской половой системе значительно превышает таковую в других органах и тканях. Цинк преимущественно секретируется предстательной железой, однако он также в существенном количестве содержится в созревающих сперматозоидах, где его концентрация взаимосвязана с уровнем потребления кислорода и стабильностью ядерного хроматина [105]. Цинк активирует глутатионпероксидазу, которая необходима для нормального созревания и подвижности сперматозоидов, а также участвует в регуляции активности других ферментов спермоплазмы, способствует регуляции процессов коагуляции и разжижения эякулята [110]. Дефицит цинка может приводить к серьезному повреждению яичек: атрофии канальцев и торможению дифференцировки сперматид [103, 109]. Прием цинка больными идиопатическим мужским бесплодием в течение 45-50 дней приводит к существенному увеличению концентрации сперматозоидов, а также повышению уровней тестостерона крови [104, 106]. Назначение препаратов цинка мужчинам с астено- и/или олигозооспермией приводит к улучшению большинства показателей спермограммы, включая концентрацию сперматозоидов, их подвижность и число морфологически нормальных форм [107]. Витамины A и Е признаны синергистами цинка, взаимно биохимически усиливающими метаболизм и терапевтический эффект [115, 116]. Селен. Необходим для работы половой системы, является активным антиоксидантом, особенно если поступает в организм одновременно с витамином Е [117, 118]. Селен замещает серу в составе аминокислот цистеина и метионина. Селен входит в состав более чем 20 ферментов, объединяемых названием «селенопротеины». Функции многих из этих ферментов связаны с антиоксидантной системой организма [119]. Наиболее активным антиоксидантом, нейтрализующим АФК, является глутатионпероксидаза. Данный фермент включает в себя селен, кроме того, его активность зависит от витамина Е [39]. Глутатионпероксидаза в значительном количестве содержится в среднем сегменте сперматозоидов и является крайне важным для сохранения нормального строения и функции последних. В многочисленных исследованиях продемонстрировано, что селен повышает подвижность сперматозоидов и способствует увеличению их количества, а дефицит селена приводит к ухудшению качества спермы и снижению либидо [63, 66, 86, 94, 112-114, 119]. В настоящее время селен также активно изучают в качестве вещества, способного предотвращать развитие различных форм рака, включая рак простаты, легких, толстой кишки и желудка [120]. Таким образом, все компоненты препарата Сперотон® способствуют восстановлению нарушенной репродуктивной функции и увеличению мужской фертильности. Принимать Сперотон® целесообразно при планировании зачатия и в комплексной терапии мужского бесплодия. Препарат принимают после еды, растворив содержимое одного саше-пакета примерно в стакане воды комнатной температуры. При растворении получается непрозрачный напиток белого цвета с апельсиновым вкусом. Прием Сперотона желательно начинать за несколько месяцев до предполагаемого зачатия. Оптимальная длительность курса - 3 мес. Это связано с тем, что время созревания сперматозоидов составляет 72 дня и вещества, которые положительно действуют на сперматогенез, должны поступать в организм в течение всего этого периода. Эффективность Сперотона при лечении мужского бесплодия продемонстрирована в ряде клинических исследований [53, 121-123]. В этих исследованиях показано, что Сперотон® (до 2014 г. - Спематон®) позволяет повысить мужскую фертильность, улучшая функциональное состояние мужской репродуктивной системы: улучшает качественные и количественные показатели спермограммы (улучшает морфологию сперматозоидов, увеличивает их подвижность, концентрацию и объем эякулята) и восполняет недостаток витамина Е и цинка. В проведенных исследованиях аллергических реакций на применение Сперотона не отмечалось. Проблему бесплодия в паре целесообразно решать не изолированно, а совместно урологам и гинекологам, специалистам двух смежных специальностей. В двух исследованиях отмечена эффективность применения в бесплодных парах нутрицевтика Сперотон® у мужчин в сочетании с применением у женщин нутрицевтика Прегнотон® [53, 121]. Таким образом, применение антиоксидантов в лечении мужского бесплодия является оправданным. Тот факт, что эффективность многих антиоксидантов в качестве монотерапии была подтверждена не во всех работах, может указывать на то, что их эффекты оказались недостаточно сильными для того, чтобы быть выявленными в рамках этих исследований. В приведенных исследованиях изучался эффект различных антиоксидантов в комплексной терапии мужского бесплодия. И можно отметить, что наиболее эффективными являются схемы лечения, в которых используются комбинации различных антиоксидантных препаратов.