Options for prevention of respiratory tract infection

Full Text

Рис. 1. Заболеваемость населения РФ острыми инфекциями ВДП и гриппом, случаи заболевания с впервые установлен- ным диагнозом на 100 тыс. человек постоянного населения. 25 000 20 000 15 000 10 000 5000 0 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 Годы Острые инфекции ВДП Грипп И нфекции дыхательных путей (ДП) - это заболевания, возникающие вследствие попадания бактериальных или вирусных агентов с помощью аэрогенного механизма заражения, т.е. являющиеся контагиозными, поражающие отделы дыхательной системы как первично, так и вторич- но, сопровождающиеся воспалительными явлениями и ха- рактерными клиническими симптомами. Заболеваемость инфекциями верхних ДП (ВДП) и гриппом имеет тенден- цию к снижению, особенно выраженную в последние годы (рис. 1) [1, 2]. Начиная с 2004 г., зарегистрированная заболеваемость гриппом не поднималась до уровня 700 случаев заболева- ний с впервые установленным диагнозом в расчете на 100 тыс. человек, хотя до этого неизменно составляла не- сколько тысяч в год. В 2014 г. было учтено наименьшее за период наблюдения количество заболеваний гриппом - 12,8 тыс. человек или 9 - в расчете на 100 тыс. человек по- стоянного населения, что почти в 8 раз меньше, чем в предшествующем 2013 г. (70 на 100 тыс. человек) [1]. Подобные изменения можно и логично связать с нача- лом массовой ежегодной вакцинации населения проти- вогриппозными вакцинами. Кроме того, большой вклад в заболеваемость инфек- циями дыхательной системы вносят обострения хрони- ческой обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [3, 4]. Распространенность ХОБЛ, по данным Всемирной ор- ганизации здравоохранения, составляет 9,3 на 1 тыс. на- селения среди мужчин и 7,3 на 1 тыс. населения - среди женщин старше 40 лет, в России около 11 млн лиц с ХОБЛ [5, 6]. В то же время известным является и факт того, что чаще всего обострения инфекций дыхательной системы связа- ны с активизацией собственной микрофлоры. Основное значение имеют стрептококк - Streptococcus pneumoniae (20-35%) и гемофильная палочка - Haemophilus influenzae (нетипируемые штаммы, 6-26%). Более тяжелые случаи за- болеваний чаще связаны со S. pneumoniae. Гораздо реже причиной обострений становятся Moraxella catarrhalis (и другие грамотрицательные бациллы, 0-24%), Streptococcus pyogenes (1-3%; до 20% у детей), Staphylococcus аureus (0- 8%), анаэробы (0-10%). Роль грамотрицательных бакте- рий (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Proteus spp., Enterobacter spp., Citrobacter) минимальна, но возрастает при нозокомиальном инфици- ровании, а также у пациентов с иммуносупрессией и боль- ных, получавших повторные курсы антибактериальной те- рапии [3, 4]. Экономическая составляющая вакцинопрофилактики В настоящее время особое значение приобретают соци- ально-экономические аспекты ведения больных. Расходы на лечение инфекций ВДП и его осложнений в мире еже- годно составляют около 14,6 млрд дол. США [7, 8]. В России экономические потери оцениваются более чем в 10 млрд руб. в год [8]. Еще более значительные расходы связаны с ве- дением пациентов с ХОБЛ. В развитых странах общие эко- номические затраты, связанные с ХОБЛ, в структуре легоч- ных заболеваний занимают 2-е место после рака легких и 1-е место по прямым затратам, превышая прямые расходы на бронхиальную астму (БА) в 1,9 раза. Затраты на 1 боль- ного, связанные с ХОБЛ, в 3 раза выше, чем на пациента с БА. Немногочисленные сообщения о прямых медицинских расходах при ХОБЛ свидетельствуют о том, что более 80% материальных средств приходится на стационарную по- мощь больным и менее 20% - на амбулаторную. Установле- но, что 73% расходов приходится на 10% пациентов с тяже- лым течением заболевания. Наибольший экономический ущерб приносит терапия обострений ХОБЛ. В России эко- номическое бремя ХОБЛ с учетом непрямых затрат, в том числе абсентеизма (невыхода на работу) и презентеизма (менее эффективной работой в связи с плохим самочув- ствием) составляет 24,1 млрд руб. [8]. По оценкам экспер- тов, экономическое бремя ХОБЛ в Российской Федерации (прямые затраты без учета затрат на медикаментозную те- рапию) - 61,6 млрд руб. в год, из которых 77% затрат при- ходится на госпитализацию. Наибольшая доля затрат на лечение ХОБЛ связана с обострениями заболевания [3, 4, 8]. Самыми частыми причинами обострений ХОБЛ являются бактериальные, вирусные инфекции и атмосферные пол- лютанты [1], однако причины примерно 20-30% случаев обострений установить не удается. Среди бактерий при об- острении ХОБЛ наибольшую роль играют S. pneumoniae, нетипируемые H. influenzae и M. catarrhalis [3, 4, 9, 10]. Учитывая полученные данные по снижению заболевае- мости от гриппа, после вакцинопрофилактики можно ожи- дать существенного сокращения (с 61,6 до 5,2 млрд руб. в год) прямых затрат при вакцинации лиц с бактериальными обострениями, в частности, у пациентов с ХОБЛ [1, 7]. В связи с этими фактами особую актуальность приобре- тают разные меры профилактики тяжелых обострений ХОБЛ, в частности вакцинопрофилактика. Вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции является эф- фективным средством профилактики бронхообструктив- ных заболеваний и их обострений, снижает риск леталь- ных исходов [4, 11, 12] (класс рекомендаций: 1, уровень до- казательности: А). Проведение иммунопрофилактики, в том числе у взрос- лых, в РФ регламентируются Федеральным законом от 17 сентября 1998 г. №157-ФЗ «Об иммунопрофилактике ин- фекционных болезней» и Календарем профилактических прививок РФ, Приказ Минздрава России от 21 марта 2014 г. №125н «Об утверждении национального календаря профи- лактических прививок и календаря профилактических при- вивок по эпидемическим показаниям». С 2014 г. в Национальный календарь профилактических прививок введена вакцинация против пневмококковой инфекции пневмокок- ковыми конъюгированными вакцинами (ПКВ), где наряду с иммунизацией детей первого года жизни рекомендована вакцинация против пневмококковой инфекции детей в воз- расте от 2 до 5 лет, а также взрослых из групп риска, включая лиц, подлежащих призыву на военную службу [13]. При этом в части «Порядок проведения гражданам профилактиче- ских прививок в рамках национального календаря профи- лактических прививок» указано, что при проведении вакци- нации населения используются вакцины, содержащие акту- альные для РФ антигены, позволяющие обеспечить макси- мальную эффективность иммунизации. Особую актуаль- ность это приобретает в свете последних изменений воз- растных ограничений 13-валентной ПКВ (ПКВ13). В соот- ветствии с решением Департамента государственного регу- лирования обращения лекарственных средств от 20 сентяб- ря 2015 г. Превенар® 13 может применяться с 2 мес жизни и далее без ограничения по возрасту. Проведенные эпидемиологические исследования [14, 15] продемонстрировали значимость серотипов 3, 6А и 19А как возбудителей заболеваний у детей и взрослых в РФ. Это обусловило выбор ПКВ13 для массовой иммунизации детей в России как содержащего актуальные антигены пре- парата, позволяющего обеспечить максимальную эффек- тивность иммунизации. По данным эпидемиологических исследований, в Рос- сии ПКВ13 перекрывает до 64% серотипов пневмококка, вызывающие менингиты, до 85% тяжелых пневмоний у взрослых [7, 14, 16]. Вакцинация ПКВ13 по сравнению с вакцинами предыдущего поколения (полисахаридными неконъюгированными) имеет следующие преимущества: высокая иммуногенность (выработка антител с высокой опсонофагоцитарной активностью, формирование им- мунной памяти), отсутствие гипореспонсивности, дока- занная эффективность против неинвазивных пневмоний у взрослых, однократное введение и длительность защиты, снижение носительства [12]. В Городском пульмонологи- ческом центре г. Челябинска иммунизация вакциной Превенар® 13 началась с 2012 г. Целью исследования было оценить проспективную эф- фективность вакцинопрофилактики ПКВ13 - Превенар® 13 у лиц с ХОБЛ и другими заболеваниями ДП за 2 года. Материал и методы В исследование всего были включены 115 пациентов мужского пола, проходившие лечение в ГБУЗ «Областная клиническая больница №4» и Городском пульмонологиче- ском центре г. Челябинска в 2012-2014 гг. Диагноз ХОБЛ выставлялся на основании критериев постановки диагно- за GOLD-2011 [5]. Средний возраст исследуемых групп со- ставил 62,09±9,22 года. Всем больным проведены клинические и инструмен- тальные исследования (пульсоксиметрия; спирография на аппарате Microlab (Micro Medical Ltd., Англия), общая бо- диплетизмография на приборе Master Screen Body (Jaeger, Германия), трансторакальная эхокардиография на эхо- сканере Vivid E9 (GE, Норвегия). Степень одышки оценивалась по шкале Медицинского исследовательского центра (Medical Research Consil Scale - MRC; C.Fletcher, 1952) в баллах от 0 до 4. У пациентов с ХОБЛ проведен тест CAT, отражающий общее самочувствие и влияние ХОБЛ на жизнь больных, результаты выражены в баллах от 0 до 40. Оценивались частота госпитализаций с обострениями ХОБЛ, а также развития пневмоний. Для вакцинопрофилактики использовалась ПКВ13 - Превенар® 13. Оценивалась 2-летняя проспективная эф- фективность вакцинации в предыдущих группах исследо- вания - у лиц с ХОБЛ, бронхоэктатической болезнью (БЭБ) и БА. 1-я - с ХОБЛ (n=31), средний возраст 63,3 года; 2-я - с БЭБ (n=10), средний возраст 55,6 года; 3-я - с ХОБЛ и БА (n=26), средний возраст 60,9 года. Эффективность вакцинации ПКВ13 оценена через 2 года после вакцинации по параметрам: степень одышки (баллы); общее самочувствие; количество мокроты (мл); интенсивность кашля (баллы); изменение параметров функции внешнего дыхания; частота обострений заболеваний и развития пневмо- ний. Для статистической обработки полученных результатов использовались программа Statistica для Windows 7, а так- же t-test с неравными дисперсиями 3-хвостовой. При ана- лизе связей внутри групп применялся линейный парный коэффициент корреляции Пирсона. Результаты и обсуждение Применение ПКВ у пациентов с ХОБЛ обосновано пато- генетически. За счет активации Т- и В-лимфоцитарного звена гликопротеинами - вакцинными конъюгатами по- лисахарида и белка-носителя - развивается Т-зависимый иммунный ответ с полноценным созреванием плазмати- ческих клеток, секретирующих высокоспецифичные им- муноглобулины (Ig) G, и формированием В-клеток иммун- ной памяти. При первом столкновении иммунной системы со специ- фическим антигеном (полисахаридно-белковым конъюга- том вакцины) развиваются и гуморальный, и клеточный им- мунный ответы. Если антиген появился снова (при ревакци- нации полисахаридной вакциной или при естественной инфекции вакцинным серотипом), организм запускает вто- ричную иммунную реакцию. Клетки иммунной памяти поз- воляют организму быстрее и более интенсивно реагировать при повторном вторжении одного и того же возбудителя за счет продукции эффекторных клеток, что приводит к бы- строму уничтожению вторгшегося возбудителя инфекции. По сравнению с первичной иммунной реакцией на этом круге выработки антител происходит следующее: реакция начинается быстрее (максимальная продукция антител достигается всего за 1-3 дня, а не за месяц); выработка антител осуществляется более интенсивно (обычно вырабатывается в 10 раз больше антител, чем на пике первичной иммунной реакции); выработка антител продолжается более длительный пе- риод времени (т.е. удлиняются фазы максимальной вы- работки антител и затухания этого процесса); отличается соотношение классов вырабатываемых ан- тител (вырабатывается преимущественно IgG, а не IgM, как это бывает при первичной реакции); вырабатываемые антитела характеризуются высокой специфичностью и, соответственно, большей действен- ностью в уничтожении антигена (пневмококка вакцин- ного серотипа). Эффективность ПКВ13 у взрослых также доказана в са- мом крупномасштабном исследовании результативности пневмококковых вакцин у взрослых - CAPITA (85 тыс. участников) с высоким уровнем доказательности: А; класс рекомендаций: I [16]. В данном исследовании вакцина Превенар® 13 продемонстрировала: 45,6% (доверительный интервал - ДИ 21,8-62,5%) - эффективность в профилактике первого эпизода вне- больничной пневмонии, вызванной вакцин-специ- фичными серотипами, включая инвазивные и неинва- зивные случаи; 45% (ДИ 14,2-65,3%) - эффективность в отношении первого эпизода неинвазивной пневмококковой ВП, вызванной вакцин-специфичными серотипами; 75% (ДИ 41,4-90,8%) - эффективность относительно первого эпизода инвазивной пневмококковой инфек- ции, вызванной вакцин-специфичными серотипами. В нашем исследовании представлены данные, показы- вающие клиническую и экономическую эффективность вакцинопрофилактики у лиц с разными заболеваниями дыхательной системы, полученные за 2 года наблюдения (табл. 1). Как видно из приведенных данных, за прошедшие после вакцинации 2 года тенденции по сохранению положи- тельной клинической симптоматики в группах больных сохранились. Те же изменения характерны для показате- лей частоты обострений, госпитализаций и развития пневмоний, которые приведены в табл. 2. У больных 1 и 3-й групп проведен опрос по шкале САТ. Как видно из представленных результатов (табл. 3), перво- начальная оценка общего самочувствия по САТ соответ- ствовала сильному влиянию ХОБЛ на жизнь пациентов. Причем у лиц с сочетанной патологией ХОБЛ и БА это влияние было достоверно выше. В первый год после вакцинации показатель опросника САТ снизился, но не достиг критериев достоверности. При 2-летнем наблюдении пациенты отмечали значительное уменьшение симптоматики и улучшение качества жизни. Оценочный балл САТ снизился до умеренного влияния и имел тенденцию к достоверности по сравнению с исход- ными показателями. Таблица 1. Показатели клинической симптоматики у пациентов с ХОБЛ, БА и БЭБ за 2 года Группа Число паци- ентов Степень одышки, баллы Количество мокроты, мл Интенсивность кашля, баллы Достовер- ность раз- личий, р до вак- цинации после вакцинации до вакци- нации после вакцинации до вак- цинации после вакцинации 1 год 2 год 1 год 2 год 1 год 2 год 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1-я (ХОБЛ) 31 2,76±0,62 1,43±0,41 1,51±0,23 31,67±4,38 13,67±3,62 13,15±2,56 6,62±2,8 5,61±3,16 4,23±2,93 p4-5,6<0,05 2-я (БЭБ) 10 1,27±0,46 1,35±0,24 1,33±0,19 118,18±37,2 17,61±4,15 16,84±4,25 9±0,89 6,15±4,82 6,23±4,35 p4-5,6<0,05 3-я (ХОБЛ и БА) 26 2±0,91 1,06±0,26 1,01±0,16 6,9±3,5 5,91±3,28 6,01±3,73 4,61±3,15 5,12±1,24 4,62±2,11 Таблица 2. Динамика частоты обострений, госпитализаций и пневмоний до и после вакцинации Группа Число пациен- тов Количество обострений в год Досто- верность разли- чий, p Количество госпитализа- ций в год Досто- верность разли- чий, p Количество пневмоний в год до вак- цинации после вакцинации до вак- цинации после вакцинации до вак- цинации после вакцинации 1-я (ХОБЛ) 31 62 16 15 <0,05 36 7 8 <0,05 6 0 0 2-я (БЭБ) 10 33 10 10 <0,05 16 5 5 <0,05 3 0 0 3-я (ХОБЛ и БА) 25 49 25 22 <0,05 22 12 13 <0,05 12 6 5 Рис. 2. Динамика издержек системы здравоохранения на терапию ХОБЛ в пересчете на 1 пациента (руб.). 16 000,0 14 000,0 12 000,0 10 000,0 8000,0 6000,0 4000,0 2000,0 0,0 1 год 1,5 года 1 год 1,5 года 1 год 1,5 года Без вакцинации ППВ23 ПКВ13 Введение вакцинации Вакцина Амбулаторные обращения Госпитализации (пневмония) Госпитализации (ХОБЛ) Экономическая оценка применения пневмококковых вакцин На основании полученных данных о сокращении ча- стоты обострений ХОБЛ, заболеваемости пневмонией и количества госпитализаций была оценена экономиче- ская эффективность применения ПКВ13 в Челябинской области. Так, согласно полученным данным, ежегодное количество обострений ХОБЛ составляет 71 эпизод на 115 (61,73%) пациентов в год, включая 64 (55,65% боль- ных) эпизода госпитализации по причине обострений ХОБЛ и 7 (6%) эпизодов амбулаторных обращений. Так- же отмечалось 9 (7,8%) эпизодов госпитализации на фо- не заболевания пневмонией. В то же время, согласно та- рифному соглашению территориального отделения обязательного медицинского страхования Челябинской области от 27 января 2015 г., стоимость одного закон- ченного случая стационарного лечения ХОБЛ состав- ляет 16 416 руб., аналогичная стоимость законченного случая терапии пневмонии достигает 25 086 руб. Расхо- ды на одно амбулаторное посещения врача-пульмоноло- га составляют 138 руб., при этом лечение 1 эпизода об- острения ХОБЛ в среднем требует 2,7 амбулаторных по- сещения врача. Таким образом, на основании представленных данных, средняя стоимость лечения каждого пациента с ХОБЛ в Челябинской области составляет 9544,8 руб. в год, включая 7840,5 и 1684,9 руб. - на фоне развития эпизодов стацио- нарного лечения больного (по причине ХОБЛ и пневмо- нии соответственно) и в среднем 19,5 руб. в пересчете на одного больного - стоимость амбулаторно-поликлиниче- ского лечения (рис. 2). Необходимо отметить, что, согласно статистическим данным ГБУЗ «ОКБ №4» Челябинской области, число паци- ентов с ХОБЛ в регионе достигает 27 600, таким образом, ежегодные издержки региональной системы здравоохранения на борьбу с обострениями данной нозологии могут достигать 263,4 млн руб. В то же время вакцинация с применением лекарствен- ного средства ПКВ13 позволяет сократить количество об- острений в 5,1 раза (до 10,5% или 14 эпизодов) после пер- вого года вакцинации и в 5,9 раза (до 8,9% или 12 эпизо- дов) через 2 года после вакцинации. При этом количество госпитализаций снизится в 5,3 раза (до 12 эпизодов в год), а число пневмоний - в 9 раз. Учитывая представленные данные о стоимости госпитализаций и амбулаторно-по- ликлинических обращений, а также стоимость вакцина- ции (составившую, согласно результатам торгов в 2015 г., 1588 руб. за 1 дозу ПВК13), была оценена возможная эко- номия бюджетных средств на фоне вакцинации лиц с ХОБЛ, достигаемая за счет сокращения количества обост- рений заболевания и госпитализаций больных. Установ- лено, что суммарные расходы системы здравоохранения в пересчете на одного пациента с ХОБЛ могут составить 3388,9 руб. после первого года на фоне вакцинации и 5046,2 руб. - после 2 лет, при этом сумма затрат на лече- ние и вакцинацию 27 600 пациентов ХОБЛ в Челябинской области могут составить 139,3 млн руб. в течение 2 лет, со- кратившись на 387,6 млн руб. или 73,6%. Аналогичным образом была оценена возможная эконо- мия ресурсов системы здравоохранения на фоне вакцина- ции ППВ23. Так, на кафедре терапии, фтизиопульмоноло- гии и профпатологии Уральской государственной меди- цинской академии дополнительного образования (Челя- бинск) в 2004 г. была изучена эффективность полисаха- ридной 23-валентной пневмококковой вакцины (Пневмо 23) у 243 пациентов с хроническим простым бронхитом и ХОБЛ I и II стадии, работающих на крупном промышлен- ном предприятии. Частота обострений ХОБЛ через 12 мес уменьшилась в 3,6 раза. При наблюдении за пациентами в дальнейшем отмечалось снижение эффективности вакци- Таблица 3. Динамика теста САТ за 2 года Группа Число пациентов Общее самочувствие, баллы Достоверность различий, р до вакцинации после вакцинации 1 год 2 год 1 2 3 4 1-я (ХОБЛ) 31 28,34±0,52 23,36±0,64 18,18±0,31 р3-1<0,05 3-я (ХОБЛ и БА) 26 29,29±0,61 24,38±0,62 19,65±0,26 р3-1<0,05 нации - через 1,5 года количество обострений сократи- лось лишь в 2,5 раза. В последующие годы результатив- ность вакцинации была еще менее выражена, в связи с чем требовалась повторная вакцинация пневмококковой вак- циной, что и было произведено у этих больных через 5 лет. Учитывая представленные данные, при оценке экономи- ческой эффективности применения ППВ23 учитывали, что доля госпитализаций, по аналогии с ПКВ13, сократит- ся в 3,6 раза через год после вакцинации и в 2,5 раза - че- рез полтора года, составив 17 и 24 эпизодов на 134 боль- ных соответственно. В итоге проведенный нами анализ стоимости вакцинации с применением ППВ23 и лечения обострений ХОБЛ продемонстрировал, что в данном слу- чае сумма затрат на лечение и вакцинацию 1 больного со- ставит 4258,5 руб. в год, включая: 2334,6 и 7,8 руб. - стои- мость стационарного и амбулаторно-поликлинического лечения соответственно; 1778 руб. - стоимость одной до- зы ППВ23, определенную на основании результатов кон- курсных торгов в 2015 г.; 138 руб. - проведение вакцина- ции или 7631,8 руб. - через 1,5 года после вакцинации ППВ23 (см. рис. 2). Установлено, что применение ППВ23 для вакцинации 27 600 больных в Челябинской области позволит сократить необходимый объем бюджета до 210,6 млн руб. за 1,5 года, что на 184,5 (46,7%) млн руб. меньше по сравнению с отсутствием вакцинации, но в то же время - на 94,2 млн руб. выше, чем аналогичные расхо- ды после вакцинации с применением ПКВ13. Двухлетние наблюдения позволяют с достаточной сте- пенью уверенности говорить о положительном влиянии ПКВ на динамику состояния пациентов с бактериальными обострениями заболеваний дыхательной системы. Прежде всего это выражается в субъективном улучшении, но в то же время подтверждается объективными критериями. Выводы Вакцинация ПКВ13 пациентов с ХОБЛ приводит к сни- жению частоты и длительности обострений, уменьше- нию частоты развития пневмоний с тенденцией сохра- нения результатов в течение 2 лет наблюдения. Применение вакцины Превенар® 13 (ПКВ13) позволяет минимизировать издержки системы здравоохранения на лечение пациентов с ХОБЛ. При этом экономия бюд- жета достигает 64% через год после вакцинации, а через 1,5 года - до 73,6%. В то же время применение полисаха- ридной вакцины (ППВ23) было связано со снижением клинической эффективности в течение времени, а воз- можная экономия бюджетных средств составит 55 и 47% через год и 1,5 года соответственно. Выводы 1. Вакцинация ПКВ13 пациентов с ХОБЛ приводит к сни- жению частоты и длительности обострений, уменьше- нию частоты развития пневмоний с тенденцией сохра- нения результатов в течение 2 лет наблюдения. 2. Применение вакцины Превенар® 13 (ПКВ13) позволяет минимизировать издержки системы здравоохранения на лечение пациентов с ХОБЛ. При этом экономия бюд- жета достигает 64% через год после вакцинации, а через 1,5 года - до 73,6%. В то же время применение полисаха- ридной вакцины (ППВ23) было связано со снижением клинической эффективности в течение времени, а воз- можная экономия бюджетных средств составит 55 и 47% через год и 1,5 года соответственно.

About the authors

G. L Ignatova

Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: iglign@mail.ru
454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

V. N Antonov

Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ant-vn@yandex.r
454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

O. V Rodionova

Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: olgalim0505@mail.ru
454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

I. V Grebneva

Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: grebneviv@mail.ru
454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64

References

Supplementary files