Malnutrition in chronic pancreatitis: mechanisms of pathogenesis

Abstract

Nutritional deficiency (malnutrition) is the principal marker of distress in case of chronic pancreatitis (CP) due to a loss of the main pancreatic function during digestion. The knowledge of the mechanisms of syndrome development can help clinician to understand the most justified surveillance of CP patients to avoid the occurrence and progression of malnutrition, affecting the long-term prognosis of patients.

Full Text

Введение Трофологическая (нутритивная, белково-энергетиче- ская) недостаточность (ТН), или мальнутриция, - это син- дром, характеризующийся дисбалансом между потребно- стями организма и поступлением питательных веществ, что наблюдается при недостаточном потреблении их с пищей, нарушении утилизации в организме, избыточной потере или расходе, а также комбинации указанных нами причин [8]. Мальдигестия (абсолютный дефицит секреции пан- креатических ферментов) является типичным исходом хронического панкреатита (ХП) любой этиологии с дли- тельным анамнезом, постнекротического острого пан- креатита (ОП), состояний после резекции поджелудоч- ной железы (ПЖ) или панкреатэктомии у лиц с ХП [7]. Эк- зокринная недостаточность ПЖ (ЭНПЖ) у пациентов с ХП может сопровождаться стеатореей, мальнутрицией, а также снижением качества жизни [18]. В среднем от мо- мента манифестации симптомов ХП до появления при- знаков мальдигестии проходит приблизительно 8-9 лет у лиц с алкогольным ХП и более 15 лет - при идиопатиче- ском неалкогольном панкреатите [24]. Низкая эффектив- ность консервативных мероприятий по купированию бо- ли в первые годы от манифестации ХП формирует у ряда больных показания к хирургическому лечению (резек- ционные или комбинированные с продольной панкреа- тоеюностомией методики или тотальную панкреатэкто- мию с аутотрансплантацией островковых клеток ПЖ) [18], в исходе которых тяжесть мальдигестии лишь уве- личивается. С учетом ключевой роли ПЖ в пищеварительно-транс- портном конвейере разумно предполагать, что выражен- ное структурное повреждение ПЖ с глубокой функцио- нальной недостаточностью этого жизненно важного ор- гана не может не сказываться на обмене веществ больного ввиду нарушения нормального переваривания и всасыва- ния нутриентов, прогрессирующего дефицита макро- и микронутриентов и часто сопутствующего сахарного диабета (СД). Клиническая манифестация очевидной мальнутриции может запаздывать на месяцы и годы от момента появления первых симптомов ХП, совпадая с истощением депо после длительного периода субклиниче- ского или асимптомного течения [3], что формирует сего- дня серьезную проблему разработки объективного скри- нинга статуса питания у пациентов с ХП. Мальабсорбция жира у лиц с ХП, безусловно, считается основой мальнут- риции, однако тяжесть ТН у больных ХП коррелирует с тремя основными патогенетическими факторами [9]: пер- вичный дефицит нутриентов, панкреатическая мальдиге- стия и мальабсорбция, гиперметаболизм. К настоящему времени можно смело утверждать, что развитие дефицита питательных веществ и нутритивной недостаточности - недооцененно частое явление при ХП. Это в некоторой степени объясняется довольно сложной патофизиологией мальнутриции при данном заболева- нии, включая помимо мальдигестии и СД разнообразные ограничения в питании, особенно при постпрандиаль- ном усилении боли, специфику рациона питания, об- условленную хроническим алкоголизмом, и многое дру- гое [18]. Первичный дефицит нутриентов у лиц с ХП Общепризнанно, что пациенты с ХП часто самостоя- тельно редуцируют рацион питания как по причине пост- прандиального усиления боли, так и за счет ограничения жирной пищи и пищевых волокон, усиливающих стеато- рею и диарею [18]. Действительно, низкий индекс массы тела - ИМТ (<20 кг/м2), диарея и стеаторея фиксируются у 32, 57 и 24% лиц с ХП, соответственно, нуждающихся в ме- дицинской реабилитации [11]. Ряд других исследований показал наличие нутритивной недостаточности со сни- жением массы тела у пациентов с ХП, которым требуется хирургическое лечение, сохраняющейся и в послеопера- ционном периоде в течение длительного времени [10, 22, 25]. Пациенты с алкогольным ХП имеют более выраженную нутритивную недостаточность в силу ограничений ра- циона питания и изменения метаболизма под воздействи- ем алкоголя [19]. Именно в этой группе наиболее часто ре- гистрируются запущенные случаи ХП с тяжелой эндо- и экзокринной панкреатической недостаточностью, выра- женной ТН. Минимально необходимый суточный калораж у злоупотребляющх алкоголем достигается за счет этанола и углеводов, рацион крайне дефицитен по бел- кам, витаминам и микроэлементам [3]. В одном из послед- них исследований у больных алкогольным ХП были от- мечены уменьшение массы худого тела при сохраненной жировой прослойке, дефицит магния и витамина D, а так- же достоверно более низкий уровень холестерина отно- сительно лиц, злоупотребляющих алкоголем без панкреа- тита [29]. У многих пациентов с ХП развивается мальнутриция ят- рогенного характера вследствие жесткого соблюдения пациентом пока еще традиционно рекомендуемой в Рос- сии диеты (ранее называемой «стол №5п»), характеризую- щейся значительным ограничением жира, запретом сы- рых овощей и фруктов [1]. Без альтернативной нутритив- ной поддержки такое «традиционное питание» является чрезвычайно дефицитным по калоражу за счет ограниче- ния жиров и легкоусвояемых углеводов, не содержит до- статочного количества эссенциальных жирных кислот, микроэлементов и витаминов, в первую очередь жирора- створимых. Неприятие врачами несбалансированности такой «традиционной» диеты у лиц с ХП, отсутствие адек- ватной нутритивной поддержки может приводить к глу- бокой ТН [3]. Интересно, что с позиций современной науки такой подход признается эмпирическим, отчасти экстраполи- рованным с модели ОП, согласно которой панкреатит развивается при употреблении обильной жирной пищи у больного с желчнокаменной болезнью или в сочетании с высокими дозами алкоголя. Систематизация данных на- учных исследований в последнее время показала, что ра- цион питания, включая жиры, весьма условно можно счи- тать фактором риска ОП [30] или нельзя считать вовсе [32]. Если говорить про ХП, то в последнее десятилетие пе- реоценка научных фактов и большое количество высоко- качественных исследований привели к тому, что пациен- там с ХП не рекомендуется какое-либо ограничение жира в рационе, поскольку его усвоение в условиях мальдиге- стии будет определяться только адекватностью (чаще все- го правильно выбранной дозой) заместительной фер- ментной терапии (ЗФТ) [23]. Рассмотрим доказательства роли жира в патофизиоло- гии ХП и свидетельства необходимости его сокращения в питании больных. Действительно, рацион с высоким со- держанием жира (25% суточного рациона и более) можно рассматривать в качестве фактора риска развития ХП и его осложнений, что основано на факте стимулирующего действия пищи на панкреатическую секрецию путем вы- деления избыточного количества холецистокинина [17] и даже отражено в современной классификационной си- стеме M-ANNHEIM [26]. Доказательства возможности повреждения ПЖ при дли- тельном применении диет с высоким содержанием жира получены в исследованиях на экспериментальных живот- ных длительностью от 2-4 нед до 160 дней [12, 31, 33]. При этом речь идет скорее о развитии жировой дистро- фии (липоматоза), чем признаков панкреатита [33]. Что немаловажно, возможность реализации таких морфоло- гических изменений отмечается при использовании вы- сокожировых диет у крыс с индукцией гиперлипидемии и в условиях оксидативного стресса в ПЖ [33, 35], т.е. усло- виях повышенной потребности в антиоксидантах. Кроме того, давно известно, что для развития повреждения ПЖ в условиях высокожировой диеты необходимо сочетанное воздействие токсических доз этанола, определяющее оча- говые изменения паренхимы (жировые некрозы, апоптоз ацинарного эпителия, фиброз и т.п.) только в 20% случаев [31]. Важно, что низкое содержание жира в рационе (5%) в сочетании с ежедневным введением этанола эксперимен- тальным животным приводило только к стеатозу ПЖ и умеренному отеку паренхимы без гибели клеток и индук- ции фиброза [31]. Таким образом, экспериментальные ис- следования свидетельствуют о том, что высокожировая диета в сочетании с оксидативным стрессом в ПЖ и па- раллельным применением алкоголя способны индуциро- вать развитие ОП и ХП у крыс. Учитывая новейшие экспе- риментальные данные о патофизиологии повреждения ПЖ при сочетанном воздействии высокожировой диеты и этанола, все более очевидной становится роль звездча- тых клеток ПЖ, активирующихся в условиях оксидатив- ного стресса и определяющих прогрессирование фиб- роза [34]. Однако какое отношение результаты цитируемых нами исследований имеют к человеку? Неужели результаты этих исследований по оценке влияния избыточного со- держания жира в рационе у крыс создают базис врачеб- ной рекомендации о необходимости резкого сокращения жира в рационе человека, страдающего ХП? Ведь в данных экспериментах на животных речь шла именно о высоком содержании жира в рационе (30% калорий и более от су- точного рациона!!!), что в клинической практике наблю- дается весьма нечасто - всего в 14,3% случаев согласно данным клинических исследований [12]. В этой связи чрезвычайно интересны единичные научные работы, по- священные изучению этой проблемы у человека. Так, оценка рациона питания у пациентов с алкогольным пан- креатитом показала, что около 50% суточных калорий определялось алкоголем, при этом употребление жира было достоверно меньшим, чем у здоровых людей [20], что противоречит гипотезе о значении высокого содер- жания жира в рационе как фактора риска развития ХП у человека. Эти факты находят свое отражение в крупней- шем на сегодняшний день клиническом исследовании, включавшем 168 лиц с ХП разной этиологии. Алкогольная этиология отмечена у 53,0% больных, идиопатический ХП был определен в 29,2% случаев. Авторами было обнаруже- но, что применение высокожировой диеты характеризу- ется повышенным риском затяжных болей в животе (от- носительный риск 2,84; 95% доверительный интервал 1,06-7,61) и более ранним возрастом установления диаг- ноза ХП (37,0±13,9 года против 45,8±13,0 года); p=0,03 [12]. Установленные факты лишь косвенно указывают на не- благоприятное воздействие высокожировой диеты на течение ХП. Интересно, что авторы цитируемой работы не обнаружили никакой зависимости между употребле- нием высокожировой диеты и тяжестью ХП, а также рис- ком развития осложнений [12]. Учитывая возможность дисбаланса липопротеинов в крови у лиц с ХП, способного повышать риск раннего ате- росклероза и сердечно-сосудистых заболеваний у паци- ентов с ХП, адекватное поступление жиров, контролируе- мое адекватной ЗФТ, вероятно намного более важно, чем предполагалось ранее [23]. Тем не менее недавние резуль- таты исследований в Западной Европе показали, что 58% лиц с ХП ограничивают содержание жира в рационе, в том числе без рекомендации врача [27]. Таким образом, можно заключить, что теоретического обоснования для значимого сокращения жира в сбалан- сированном рационе питания у пациентов с ХП нет. Экс- периментальные и малочисленные клинические данные свидетельствуют о возможном нежелательном воздей- ствии высокого содержания жира в рационе, что не про- тиворечит идее о сохранении нормального содержания жира в рационе пациентов с ХП (не более 25% от суточно- го калоража). С учетом важнейшей рекомендации об ис- ключении применения алкоголя у лиц с ХП вне зависимо- сти от этиологии заболевания риск потенциальных неже- лательных последствий у тех из них, кто не употребляет алкоголь, и рацион которых содержит нормальное коли- чество жира, практически отсутствует. Памятуя о значимости оксидативного стресса в патофизиологии ХП, не- достаток жирорастворимых антиоксидантных субстан- ций (витамины А и Е), наблюдаемый у пациентов с ХП, мо- жет усугубляться дефицитным по жирам рационом. Жела- ние больных сокращать их содержание в рационе пита- ния, обусловленное субъективным ощущением облегче- ния от этого, не должно мотивировать врача поддержи- вать такое решение. Аргументом для такого пациента бу- дет объяснение врачом сути недостатка собственных пан- креатических ферментов при ХП. Так, именно наличие ЭНПЖ объясняет плохую переносимость больным жиро- содержащей пищи, что может быть компенсировано не сокращением жира в рационе (и отсутствием возможно- сти полноценно питаться), а только адекватными дозами современных препаратов для ЗФТ ЭНПЖ. Панкреатическая мальдигестия У пациентов с ХП развиваются стеаторея и дефицит жи- рорастворимых витаминов А, D, E и K [18]. Мальнутриция и снижение массы тела отмечаются как у больных ХП с ЭНПЖ, так и пацентов с ХП и сохранной функцией ПЖ, причем за счет уменьшения как массы худого тела, так и жировой массы [21]. Логично предположить наличие бо- лее выраженного дефицита массы тела, недостатка макро- и микронутриентов и снижение функциональной (физи- ческой) активности у больных при наличии ЭНПЖ по сравнению с пациентами с ХП с сохранной функцией ПЖ, что и было доказано в специально спланированных исследованиях [14]. В связи с этим по аналогии с клиниче- ской и субклинической мальнутрицией можно выделить симптомную и асимптомную ЭНПЖ [23], которые клини- чески и патофизиологически тесно связаны между собой (см. таблицу). Эффективность ЗФТ в коррекции ИМТ и нутриционных параметров [17, 21] прямо доказывает значимость мальди- гестии в развитии мальнутриции у пациентов с ХП. Главный аспект коррекции панкреатической мальдиге- стии как важнейшей причины нутритивной недостаточ- ности у лиц с ХП - адекватность ЗФТ. Используя экстрапо- ляцию научных данных, нашей научной группой около десятилетия тому назад были сформулированы теорети- ческие основы дозирования микрокапсулированных пре- паратов панкреатина [2], доказанные последующими ис- следованиями [5, 6]. Однако до сих пор в России соверша- ется большое количество ошибок практикующими врача- ми в назначении ЗФТ [18]. Любопытно, что недавнее круп- ное исследование в Нидерландах показало отсутствие адекватного применения режимов ЗФТ и за рубежом. Ока- залось, что большинство пациентов с ХП получали не- адекватное лечение - у 50% из них были недостаточные дозы панкреатина, у 75% - персистировала стеаторея [27]. Точную причину подобных находок трудно верифициро- вать, поскольку в ее основе могут лежать как ошибочные врачебные решения, так и нивелирование доз ферментов самими больными, а также сочетание этих факторов [23]. Гиперметаболизм Интересны данные исследований, свидетельствующие о снижении массы тела и жировой массы тела у пациентов с ХП как с панкреатической недостаточностью, когда это можно объяснить мальабсорбцией жира, так и без тако- вой [14]. Сниженная тощая масса тела может привести к уменьшению функциональной активности и работоспо- собности, что было обнаружено в 34% случаев у лиц с ХП с умеренной и тяжелой редукцией массы тела, несомнен- ным негативным влиянием на качество жизни таких боль- ных за счет выраженной слабости, наблюдавшейся в 46% случаев [13]. Возможным объяснением редукции массы тела у пациентов без ЭНПЖ становится усиление метабо- лизма (гиперметаболизм) при хроническом воспалении. Достаточно давно известно, что у 30-50% лиц с алко- гольным ХП увеличены энерготраты покоя [15], что, воз- можно, объясняется не столько скудным и однообразным рационом питания алкоголиков и мальабсорбцией, сколько специфическим изменением метаболизма у боль- ных, злоупотребляющих алкоголем. Однако в недавнем небольшом исследовании, включавшем 60 амбулаторных пациентов с ХП, признаки нутритивной недостаточности были выявлены в 28% случаев (снижение жировой и мы- шечной массы, уменьшение силы рукопожатия). При этом у 20% больных, строго соблюдающих рацион питания с низким содержанием жира и имеющих ИМТ<20 кг/м2, бы- ло также обнаружено увеличение энерготрат покоя [16]. Установленные факты позволяют предполагать, что, веро- ятно, гиперметаболизм не всегда соотносится с алкого- лизмом. Действительно, атаки ХП сопровождаются метаболиче- ской реакцией, которую бывает довольно сложно отли- чить от приступов ОП или сепсиса, особенно с учетом то- го, что она увеличивает тяжесть обострения [18]. Протео- лиз скелетной мускулатуры в условиях гиперметаболизма сопровождается снижением уровня аминокислот на 40% от нормальных значений, а также общего объема мышеч- ной массы на 15% [28]. Это представляется чрезвычайно важным, особенно в связи со значительным повышением летальности у пациентов с ОП и персистирующим отри- цательным балансом азота. Нередко у лиц с ХП наблюдается так называемое состоя- ние катаболического стресса с увеличенными уровнями катехоламинов и кортизола и нарушением баланса секре- Концепция о субклинических и симптомных синдромах мальнутриции и панкреатической недостаточности (по S.Pongprasobchai, 2013 [23], с изм., доп.) Критерии Субклиническая ЭНПЖ, % Симптомная ЭНПЖ, % Секреция липазы (процент от нормальной) <10 <10 Фекальная экскреция жира более 7 г/сут Да Да Очевидная стеаторея Нет Да Клинически очевидные мальдигестия, метеоризм, диарея Нет/да Да Мальнутриция Да (субклиническая) Нет (симптомная) Дефицит витаминов, микроэлеменентов, липопро- теинов, альбумина, транспортных белков крови Да Да Влияние на состояние здоровья больного Возможно, повышены кардиоваскулярный риск, риск остопорозассоциированных пе- реломов; не исключается негативное влия- ние мальнутриции на течение ХП Комплексное негативное воздействие мальнутриции на состояние здоровья па- циента и качество жизни Эффект ЗФТ Возможен Доказан ции инсулина/глюкагона в результате дисфункции -кле- ток, что определяет развитие инсулинорезистентности. У 80% пациентов с ОП с отсутствием предшествующего анамнеза СД требуется терапия инсулином, а у 20-30% после атаки впервые развивается панкреатогенный СД в связи с уменьшением массы -клеток. Жировой обмен у больных ХП также может меняться в связи с активацией липолиза и ускорения процессов перекисного окисления липидов, при этом клиренс липидов может уменьшаться, приводя к гиперхолестеринемии и гипертриглицериде- мии [28]. Таким образом, как у лиц с алкогольным ХП, характери- зующихся специфическим рационом питания и метабо- лизмом, так и при ХП любой этиологии, сопровождаю- щемся воспалением, отмечаются гиперметаболические реакции с участием жиров и углеводов. Персистирование ХП в течение длительного времени за счет реализации этого механизма будет способствовать потере калорий и нутритивной недостаточности. Сочетание механизмов развития мальнутриции у пациентов с ХП Итак, гиперметаболизм при ХП может приводить к по- степенному истощению депо нутриентов, а персистирую- щая симптоматика (боль, тошнота и рвота, гастростаз, продолжающийся прием алкоголя) становится причиной нарушений питания и усугубляет дефицит макро- и мик- ронутриентов. Мальдигестия, развивающаяся вслед за по- вреждением паренхимы ПЖ и прогрессирующим фибро- зом, в сочетании с дефицитом секреции бикарбонатов за- мкнет порочный круг патогенеза, определяя невозмож- ность переваривать и усваивать пациентом даже достаточ- ный и сбалансированный рацион питания без ЗФТ [18]. Помимо указанных нами можно рассмотреть и ряд дру- гих, менее обоснованных с научной точки зрения, меха- низмов, возможно играющих роль в развитии мальнутри- ции у лиц с ХП. Так, глукозурия как причина потери пита- тельных веществ и вторичных ограничений в питании, а также сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта могут стать дополнительными источниками по- терь или недопоступления питательных веществ. Вслед- ствие хронического алкоголизма для больных типичны гипокинезия, физическая инертность, что будет служить фоном для прогрессирующей мышечной гипотрофии [11]. Нутритивная недостаточность может сопровождать- ся иммунодефицитом с повышенным риском инфек- ционных заболеваний, увеличивающих расход нутриен- тов [4]. При ХП возможно сочетание не только первичной и вторичной ТН, но и всех трех механизмов развития вто- ричной ТН у одного больного, что способствует наиболее быстрому прогрессированию синдрома. Действительно, для большинства пациентов с ХП характерно сочетание двух ведущих механизмов - мальабсорбции и нарушения питания. У ряда больных с длительным анамнезом ХП и/или перенесших деструктивный панкреатит, оператив- ные вмешательства на ПЖ развивается инкреторная пан- креатическая недостаточность, определенно влияющая на обмен веществ. Мальабсорция обусловлена панкреати- ческой мальдигестией, которая может быть первичной, обусловленной недопоступлением панкреатических фер- ментов в просвет двенадцатиперстной кишки, или вто- ричной - за счет нарушения механизмов активации и/или инактивации ферментов, нарушения сегрегации, пассажа и др. Нарушения питания обусловлены в первую очередь ситофобией, под которой понимают сознатель- ный отказ или минимизацию объема и частоты приема пищи вследствие постпрандиального усиления боли. У многих пациентов с ХП, особенно билиарной этиоло- гии, развивается первичная ТН ятрогенного характера вследствие жесткого соблюдения больным традиционно рекомендуемой диеты, характеризующейся значитель- ным ограничением жира, запретом сырых овощей и фруктов без альтернативной нутритивной поддержки. Та- ким образом, традиционное питание пациентов в рамках стола №5п является дефицитными по калоражу за счет ограничения жиров и легкоусвояемых углеводов, не со- держит достаточного количества эссенциальных жирных кислот, микроэлеменов, и витаминов, в первую очередь жирорастворимых. Недоучет несбалансированности тра- диционной диеты, отсутствие адекватной нутритивной поддержки у таких лиц может приводить к глубокой ТН. Частой причиной нарушения питания становится и из- вестная несбалансированность рациона питания у алко- голиков, большая часть которых весьма далеки от компла- ентности. Именно в этой группе наиболее часто реги- стрируются запущенные случаи ХП с тяжелой эндо- и эк- зокринной панкреатической недостаточностью. Мини- мально необходимый суточный калораж достигается за счет этанола и углеводов, рацион крайне дефицитен по белкам, витаминам и микроэлементам. Конфликт интересов. Автор сообщает об отсутствии конфликта интересов и финансовой заинтересованности в ходе написания данной статьи и не несет ответственности за наличие и содержание рекламных материалов, содержа- щихся на страницах журнала.