Modern possibilities of pharmacotherapy papillomavirus infection

Cover Page

Cite item

Abstract

The article is devoted to human papilloma virus infection and genital displays, advanced capabilities in its diagnosis and drug therapy using a drug Isoprinosine - complex synthetic purine derivative having immunostimulatory activity and non-specific antiviral effect. The results of the most important studies evaluating the efficacy of Isoprinosine.

Full Text

В настоящее время в Российской Федерации достаточно остро стоит вопрос распространенности папилломавирусной инфекции - ПВИ (доказано, что 80% женщин инфицированы вирусом папилломы человека - ВПЧ) как инфекции, приводящей к значительным репродуктивным потерям, обладающей онкологическим риском, а также наиболее трудно поддающейся эпидемиологическому контролю и имеющей трудности в диагностике и лечении [1, 2]. Еще в 2008 г. немецкий ученый H.zur Hausen за открытие роли ВПЧ в развитии рака шейки матки (ШМ) был удостоен Нобелевской премии в области медицины и физиологии. На сегодняшний день выделяют около 40 генитальных типов ВПЧ. При этом причиной генитальных бородавок (остроконечных кондилом) в 90% случаев становятся 6 и 11-й типы папилломавируса [3, 4]. Типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59 могут быть причиной развития цервикальных интраэпителиальных неоплазий (Cervical Intraepithelial Neoplasia - CIN), вульварных интраэпителиальных неоплазий (Vulvar Intraepithelial Neoplasia - VIN), рака гортани. ПВИ относится к инфекциям, передаваемым половым путем, при этом применение барьерных методов контрацепции не может служить эффективной защитой от инфицирования ВПЧ, так как инфицирование может произойти при контакте с пораженной кожей губ, паховой или анальной области, что не может быть предотвращено при использовании барьерных методов. Кроме того (правда, в достаточно редких случаях), возможен и бытовой путь передачи ПВИ через предметы домашнего обихода [5]. К факторам риска инфицирования относится: беспорядочный характер половых связей, наличие нескольких (2-3 и более) половых партнеров; раннее (до 18 лет) начало половой жизни; наличие кондилом в генитальной области у сексуального партнера; опосредованный через полового партнера контакт с женщиной, больной раком ШМ; наличие других инфекций, передаваемых половым путем; иммунодефицитные состояния; неиспользование барьерных методов контрацепции, курение и др. [6, 7]. Клинические проявления В классическом варианте инкубационный период ПВИ колеблется от 1 до 12 мес (в среднем 3 мес). В зависимости от проявлений ПВИ на гениталиях выделяют клиническую, субклиническую и латентную формы. Клиническая форма ПВИ - это в основном генитальные бородавки в виде остроконечных кондилом вульвы и влагалища, которые представляют собой сосочки из рыхлой соединительной ткани, часто скудной, с центрально расположенными кровеносными сосудами, отеком и воспалительной инфильтрацией. Остроконечные кондиломы, как правило, покрыты утолщенным многослойным плоским эпителием с паракератозом, акантозом, гиперплазией клеток базального и парабазального слоев [3, 4, 8]. При этом особенно быстрый рост остроконечных кондилом наблюдается при развитии беременности, а также у подростков, ВИЧ-инфицированных пациентов (развитие так называемой гигантской опухоли Бушке-Левенштейна). Субклиническая форма ПВИ проявляется в виде плоских кондилом. Они чаще локализуются на ШМ и реже - во влагалище. Плоские кондиломы развиваются на фоне плоскоклеточной метаплазии в переходной зоне ШМ на границе многослойного плоского и цилиндрического эпителия и не видны глазом. Предварительный диагноз плоской кондиломы ставят на основании цитологического исследования, окончательный - по гистологическому заключению. Большая часть плоских кондилом влагалища остается бессимптомной, но они могут быть причиной зуда или выделений из влагалища и кровотечения после полового акта. При латентной форме ПВИ ее клинические проявления могут маскироваться другими заболеваниями урогенитального тракта, и пациенты, как правило, не предъявляют никаких специфических жалоб. Латентная форма ПВИ не сопровождается морфологическими изменениями в инфицированной ткани, а ДНК вируса часто определяют там, где нет заметных клинических или гистологических признаков инфекции. Диагностика В настоящее время основная задача диагностики ПВИ - раннее обнаружение предраковых изменений [8, 9]. В настоящее время с этой целью используются цитологический, кольпоскопический, гистологический методы (выявляют наличие характерных для ПВИ изменений эпителия, дисплазий, рака), а также молекулярно-биологические методы (диагностика при помощи полимеразной цепной реакции - ПЦР, метод Hybrid Capture (Digene-тест), позволяющие установить факт инфицирования и провести генотипирование ВПЧ (см. таблицу). Также в программу обследования пациенток с ПВИ кроме лабораторных методов исследования и осмотра гинеколога входят консультация онколога, иммунолога. Оперативная и фармакотерапевтическая тактика Лечение ПВИ - как правило, комбинированное, включающее несколько методов одновременно. Сами методы терапии в настоящее время условно можно разделить на деструктивные (электротерапия, криотерапия, лазерная терапия, электрорадиохирургический метод, хирургический метод, химический метод), интерферонотерапию, локальную и системную иммуннотерапию, физические методы (фотодинамическая терапия) [8, 10]. Так, в Европейском руководстве по лечению дерматологических заболеваний (под ред. А.Д.Кацамбаса, Т.М.Лотти, 2014) представлена следующая классификация методов лечения аногенитальных бородавок, вызываемых ПВИ [11]: I. Местные препараты. 1. Кератолитики и прижигающие средства: салициловая и молочная кислоты, уксусная кислота и трихлоруксусная кислота. 2. Цитотоксические препараты: подофиллин, подофиллотоксин. 3. Ингибиторы ДНК: фторурацил, блеомицин, цидофовир. 4. Местные ретиноиды. II. Деструктивные методы. 1. Электрохирургические методы. 2. Криотерапия. 3. Лазеротерапия. 4. Хирургическое иссечение. 5. Лазерный фототермолиз. III. Препараты-модификаторы клеток. 1. Системные ретиноиды. IV. Противовирусные препараты и модуляторы иммунного ответа. 1. Интерфероны. 2. Имихимод. 3. Инозин пранобекс (Изопринозин). При деструкции разных форм ПВИ предпочтительно применять лазерный и радиоволновой методы (для любых образований) или химическую коагуляцию (для экзофитных кондилом). В зависимости от результатов обследования (при неудовлетворительной кольпоскопии, когда стыки эпителия не визуализируются, а атипический эпителий уходит в канал) возможно проведение конизации ШМ. Кроме того, в настоящее время показана высокая эффективность фотодинамической терапии с использованием фотодитазина при лечении фоновых и предраковых заболеваний ШМ. Доказано, что фотодинамическая терапия на основе фотодитазина вызывает избирательную гибель патологических клеток без повреждения здоровых тканей за счет селективного накопления фотосенсибилизатора в патологических клетках и локального подведения света. При этом отсутствуют кровотечение и боли в ходе операции, отмечаются раннее начало краевой эпителизации, незначительная лейкоцитарная инфильтрация, сокращение фаз экссудации и пролиферации, не происходит образование рубцовой ткани, сохраняется анатомо-функциональная полноценность ШМ [10]. Наряду с деструкцией очагов поражения необходимо проведение длительных курсов антивирусной и иммуномодулирующей терапии, так как формирование дисплазий является прогностическим признаком возможной малигнизации клеток в очагах поражения и развития рака. В комплекс иммунотерапии следует включать средства системного действия для стимуляции иммунитета. Также в настоящее время препаратом выбора при лечении ПВИ является современный препарат Изопринозин (инозин пранобекс), обладающий мощным противовирусным действием, а также оптимальным соотношением «стоимость-эффективность» с позиций фармакоэкономического анализа [12, 13]. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика Фармакокинетика препарата хорошо изучена. После приема внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация ингредиентов в плазме крови определяется через 1-2 ч. Быстро подвергается метаболизму и выделяется через почки. Метаболизируется аналогично эндогенным пуриновым нуклеотидам с образованием мочевой кислоты. N-N-диметиламино-2-пропранолон метаболизируется до N-оксида, а пара-ацетамидобензоат - до о-ацилглюкуронида. Не обнаружено кумуляции препарата в организме. Период полувыведения составляет 3,5 ч для N-N-диметиламино-2-пропранолона и 50 мин - пара-ацетамидобензоата. Элиминация препарата и его метаболитов из организма происходит в течение 24-48 ч. Изопринозин - синтетическое комплексное производное пурина, обладающее иммуностимулирующей активностью и неспецифическим противовирусным действием. Восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов, предупреждает снижение активности лимфоцитарных клеток под влиянием глюкокортикостероидов, нормализует включение в них тимидина. Изопринозин оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию иммуноглобулина G, интерферона (ИФН)-g, интерлейкинов (ИЛ)-1 и ИЛ-2, снижает образование провоспалительных цитокинов - ИЛ-4 и ИЛ-10, потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Препарат проявляет противовирусную активность in vivo в отношении вируса простого герпеса, цитомегаловируса и вируса кори, вируса Т-клеточной лимфомы человека 3-го типа, полиовирусов, гриппа А и В, ЕСНО-вируса (энтероцитопатогенный вирус человека), энцефаломиокардита и конского энцефалита. Механизм противовирусного действия Изопринозина связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации некоторых вирусов, усиливает подавленный вирусами синтез матричной РНК лимфоцитов, что сопровождается подавлением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков, повышает продукцию лимфоцитами обладающих противовирусными свойствами ИФН-a и ИФН-g. Доказанная эффективность Изопринозин обладает доказанной эффективностью. Так, систематический обзор 15 исследований, включающий метаанализ 2369 случаев применения Изопринозина в моно- и 3369 - комбинированном режиме в сравнении с 71 наблюдением плацебо-контроля и 575 наблюдениями за традиционным лечением с точки зрения доказательной медицины, свидетельствует о том, что, несмотря на разнообразие дизайна, методологического подхода и контингента больных, вспомогательная иммунотерапия Изопринозином на фоне традиционных методов при ассоциированной с ВПЧ патологией слизистых оболочек и кожи в урогенитальной и перианальной областях доказала свою результативность [14]. Известно о зарубежном опыте применения инозина пранобекса в качестве терапии, дополняющей деструкцию аногенитальных бородавок [15]. Препарат применяли по 1 г 3 раза в сутки в течение 28 дней. При этом количество рецидивов инфекции снижалось с 41% после криодеструкции до 6% при применении комбинации Изопринозина и подофиллотоксина. Похожие результаты эффективности Изопринозина и его влияния на частоту рецидивов получены в работе Г.Э.Баграмовой и соавт. [16]: 43,4% - при деструкции, 17,4% - сочетании деструкций с Изопринозином. Близкие результаты показаны в работах В.Н.Прилепской и соавт. [17]. Добавление авторами к стандартному лечению Изопринозина в дозе 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней до проведения деструкции повышало действенность терапии с 65,6 до 87,5% и в 3 раза снижало частоту рецидивов - с 28,1% при деструкции до 9,4% в случае комбинации с Изопринозином. Кроме того, в исследовании установлена высокая частота элиминации ВПЧ из очагов поражения - 65,6%. Назначение Изопринозина позволяет повысить эффективность лазеротерапии цервикальных и вульвовагинальных кондилом до 100% [18]. Следует отметить, что очень важным показателем результативности терапии рецидивирующей ПВИ становится исчезновение генома ВПЧ из очагов поражения. Доказано, что при применении Изопринозина этого показателя можно достичь в 98% случаев [19]. При этом установлено, что степень удаления (элиминации) вируса зависит прежде всего от длительности курса терапии - в исследовании показано повышение частоты элиминации вируса при увеличении количества курсов терапии. Кроме того, фармацевтическая компания «Tева» провела масштабную работу по изучению эффективности применения препарата Изопринозин для лечения заболеваний, ассоциированных с ВПЧ в условиях обычной медицинской практики. Для мониторинга и обработки результатов исследования с позиций доказательной медицины в 2008 г. была разработана и внедрена программа «Астра» - общероссийская многоцентровая программа мониторинга, обобщения и формирования статистической отчетности об особенностях и результатах применения Изопринозина при лечении заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, в условиях обычной медицинской практики. Проведенное исследование интересно тем, что осуществлялось группой из 205 практикующих врачей гинекологов и дерматовенерологов, которые ведут амбулаторный прием в 26 городах России. В исследовании участвовал 6191 пациент (5896 женщин и 295 мужчин) [20]. Рекомендуемые терапевтические дозы Изопринозина, применявшиеся в исследовании «Астра», соответствовали тяжести поражения эпителия ВПЧ. При обнаружении остроконечных кондилом в области вульвы и влагалища назначался Изопринозин по 50 мг/кг в сутки, 5 дней 3 курсами с перерывом в месяц. При цитологических и гистологических данных, соответствующих CIN I-II, применялся Изопринозин по 50 мг/кг в сутки, 10 дней в месяц 3 курсами с перерывом в месяц. Субклиническую форму поражения эпителия лечили Изопринозином по 50 мг/кг в сутки, от 10 до 21 дня (1 курс). В исследовании доказана высокая эффективность препарата Изопринозин. Если до лечения у 1367 пациенток был выявлен койлоцитоз, то после терапии - только у 71 женщины при нормальной кольпоскопической картине. Лечение остроконечных кондилом оказалось эффективным у 91% пациенток, комбинированная терапия CIN I - у 90%, комбинированное лечение CIN II было эффективным в 82% случаев, при терапии субклинической формы поражения действенность достигала 91%. Важно и то, что по результатам исследования 91% врачей и их пациентов отметили хорошую переносимость Изопринозина. Таким образом, Изопринозин подавляет репликацию разных типов папилломавируса, в том числе высокого онкогенного риска, и способствует исчезновению койлоцитарной атипии [20]. В.Е.Радзинским и соавт. [21] также доказана высокая эффективность препарата у 80 пациенток с персистирующей ПВИ и заболеваниями ШМ. Кроме того, И.О.Макаров, Т.В.Шеманаева, Н.А.Шешукова [22] доказали эффективность применения Изопринозина в лечении патологии ШМ воспалительной этиологии. После одного курса терапии Изопринозином патологические выделения из половых путей исчезли у 73% женщин, а тест на ВПЧ был отрицательным у 64% во 2-й группе. Лечение хорошо переносилось, клинически значимых побочных эффектов нами не наблюдалось. Дальнейшее наблюдение за пациентками и полученные данные свидетельствуют о том, что результативность комбинированной терапии с применением Изопринозина (2-я группа) была достоверно выше и составила 91,5%, в то время как при монодеструкции - 62,6% (1-я группа). Следует отметить, что частота рецидивирования ПВИ к 6-му месяцу наблюдения составила 29% в 1-й группе и 7,4% - во 2-й группе соответственно. Симптоматика воспалительного процесса на ШМ наблюдалась только при рецидиве ПВИ. Кроме того, при применении комплексной схемы лечения через 6 мес у женщин 2-й группы реже выявляли ВПЧ (30,4%), тогда как в 1-й группе наличие вируса было отмечено в 60% наблюдений (по результатам цитологического исследования, кольпоскопии и количественной ПЦР-диагностики). Безусловно, локальная деструкция очагов субклинического проявления ПВИ на фоне хронического цервицита позволяет воздействовать только на участок эпителия, где произошла клиническая манифестация инфекции, при этом в окружающих тканях остаются резервуары ВПЧ в латентном состоянии или других возбудителей, которые могут стать основой для дальнейшего рецидива цервицита и персистенции инфекции. Адекватная иммунотерапия способствует полной элиминации возбудителей и полноценной эпителизации ШМ, что и снижает частоту рецидивов, а также повышает эффективность терапии. Таким образом, применение антивирусного иммуномодулирующего препарата Изопринозин у пациенток с хроническим цервицитом, вульвовагинитом и ПВИ является патогенетически обоснованным, безопасным и способствует существенному повышению эффективности проводимой комплексной терапии [22]. Противопоказаниями служат повышенная чувствительность к компонентам препарата, подагра, мочекаменная болезнь, аритмии, хроническая почечная недостаточность, детский возраст до 3 лет (масса тела до 15-20 кг). Не рекомендуется использовать препарат во время беременности и в период кормления грудью, так как безопасность применения не исследовалась. Побочные эффекты Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, боль в эпигастрии, иногда - диарея, запор. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - временное повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы в плазме крови, увеличение концентрации мочевины в плазме крови. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - зуд. Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, слабость; иногда - сонливость, бессонница. Со стороны мочевыделительной системы: иногда - полиурия. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - боль в суставах, обострение подагры. Лекарственное взаимодействие Иммунодепрессанты могут снижать эффективность действия препарата. Ингибиторы ксантиноксидазы и урикозурические средства (в том числе диуретики) могут способствовать риску повышения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов, принимающих Изопринозин. Несомненно, что Изопринозин, характеризующийся высокой результативностью и безопасностью, доказанной эффективностью в лечении генитальных проявлений ПВИ, следует отнести к наиболее перспективным препаратам для применения в консервативной терапии ПВИ генитальной локализации.
×

About the authors

S. A Babanov

Samara State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: s.a.babanov@mail.ru
443099, Russian Federation, Samara, ul. Chapaevskaia, d. 89

I. A Agarkova

Samara State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

443099, Russian Federation, Samara, ul. Chapaevskaia, d. 89

References

  1. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практикующему врачу. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
  2. Александрова Ю.Н., Лыщев А.А., Сафронникова Н.Р. и др. Папилломавирусная инфекция у здоровых женщин Санкт-Петербурга. Вопр. онкологии. 2000; 46 (2): 175-9.
  3. Pfister H. Biology, epidemiology of genital HPV-infection and their role in genital cancer. Ins J STD and AIDS 2001; 12 (2): 18.
  4. Евстигнеева Н.П., Кузнецова Ю.Н. Современные аспекты эпидемиологии и диагностики латентной папилломавирусной инфекции урогенитального тракта. Совр. пробл. дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2009; 3 (6): 81-8.
  5. Коломиец Л.A., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. Томск: НТЛ, 2002.
  6. Boyle P, Leon M.E, Maisonneuve P, Autier P. Cancer Control In Women: Update 2003. Int J Gynaecol Obstet 2003; 83 (Suppl. 1): 179-202.
  7. Кубанова А.А., Бакулев А.Л., Глузмин М.И. и др. Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями. Клинические рекомендации РОДВ. М., 2012.
  8. Гинекология. Национальное руководство. Под ред. В.И.Кулакова, И.Б.Манухина, Г.М.Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
  9. Крюков Н.Н., Качковский М.А., Вербовой А.Ф., Бабанов С.А. Настольная книга терапевта. М.: Астрель; Полиграфиздат, 2012.
  10. Соловьев А.М., Гомберг М.А. Лечение поражений аногенитальной области, вызванных папилломавирусной инфекцией. Вестн. дерматологии и венерологии. 1998; 2: 22-7.
  11. Европейское руководство по лечению дерматологических заболеваний. Под ред. А.Д.Кацамбаса, Т.М.Лотти. Пер. с англ. М.: МЕДпресс-Информ, 2014.
  12. Соловьев А.М. Иммунотерапия изопринозином как адьювантный или самостоятельный способ лечения больных папилломавирусной инфекцией. Вестн. дерматологии и венерологии. 2011; 5: 146-51.
  13. Косарев В.В., Бабанов С.А., Вербовой А.Ф. Справ. клин. фармаколога. Р. н/Д.: Феникс, 2011.
  14. Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А. Вспомогательная иммунотерапия ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации (систематический обзор литературы и МЕТА-анализ применения Инозина Пранобекса). Гинекология. 2009; 5.
  15. Mohanty K.C, Scott C.S. Immunotherapy of genital warts with inosine pranobex (Imunovir): preliminary stady. Genitourin Med 1986; 62: 352-5.
  16. Баграмова Г.Э., Гуреева М.А., Хлебникова А.Н., Молочков А.В. Иммуномодулирующая терапия папилломавирусной инфекции. Клин. дерматология и венерология. 2011; 6: 47-50.
  17. Прилепская В.Н., Роговская С.И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов. РМЖ. 2007; 16 (3): 14.
  18. Sadoul G, Beuret T. Treatment of cervical and vulvar condyloma with CO2 laser combined with an immunostimulant [in French]. Revue de Franais Gynecologie et Obstetricque 1984; 79 (11): 681-4.
  19. Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В. и др. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки. Гинекология. 2005; 7 (7): 170-3.
  20. Прилепская В.Н., Костова М.Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции. Рус. мед. журн. 2009; 17 (1): 16-9.
  21. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Буянова Н.В., Побединская О.С. Тактика ведения пациенток с заболеваниями шейки матки при персистирующей ВПЧ-инфекции: возможности комбинированного лечения. Гинекология. 2014; 16 (6): 12-5.
  22. Макаров И.О., Шеманаева Т.В., Шешукова Н.А. Опыт применения препарата Изопринозин в лечении патологии шейки матки воспалительной этиологии. Consilium Medicum. 2011; 13 (6).

Copyright (c) 2015 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies