Features of airway microbiota in smoking patients: predictors of form factors-resistant microflora

Full Text

К урение табака - серьезная медико-социальная про- блема и одна из главных предотвратимых причин смертности и инвалидности во всем мире. Актуальность проблемы курения в нашей стране на сегодняшний день достигла своего максимума. Российская Федерация зани- мает одно из лидирующих мест среди стран с наиболее высокой долей курящего населения [3]. По данным Глобального опроса взрослого населения о потреблении табака распространенность регулярного ку- рения в Российской Федерации составляет 39,4%. Среди мужского населения этот показатель достигает 60%, среди женщин - 24% [3]. Курение является ведущим фактором риска хрониче- ских неинфекционных заболеваний, таких как ишемиче- ская болезнь сердца, артериальная гипертония, атероскле- ротическая болезнь сосудов головного мозга, атероскле- роз периферических сосудов, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), гастриты, гастродуодениты, злока- чественные новообразования и др. [16, 17, 19]. Данные за- болевания не только ухудшают качество жизни, но и при- водят к серьезным осложнениям, например инфаркту миокарда, инсульту головного мозга, тромбозу сосудов нижних конечностей, тяжелой дыхательной недостаточ- ности. Эти состояния приводят к стойкой утрате трудоспо- собности, а в некоторых случаях заканчиваются леталь- ным исходом. Курение способствует высокому уровню смертности населения России, который в 2,5 раза выше, чем в странах Европы, и низкой продолжительности жиз- ни, которая в России занимает одну из нижних строчек среди 53 стран Европейского региона Всемирной организации здравоохранения [2]. В РФ 28% мужской и 4% жен- ской смертности обусловлены заболеваниями, ассоцииро- ванными с курением [14]. Так, от заболеваний, связанных с потреблением табака, ежегодно умирают более 300 тыс. человек, при этом 3 из 4 умирают в возрасте 35-69 лет [7]. На фоне эпидемии табакокурения прежде всего наблю- дается катастрофический рост болезней органов дыхания [17, 19, 20]. Болезни органов дыхания по распространенности и за- болеваемости в России занимают устойчивое первое ме- сто, намного опережая болезни органов кровообращения и пищеварения [25, 26]. В России, как и в большинстве раз- витых стран мира, чрезвычайно распространены заболе- вания дыхательной системы, в частности пневмонии, бронхиальная астма, ХОБЛ, рак легкого, которые пред- ставляют огромную социально значимую проблему [24]. Курение является ведущим фактором риска для большин- ства хронических респираторных заболеваний либо фак- тором риска тяжелого течения острых процессов в дыха- тельных путях, в том числе бактериальной природы. Для нормальной микрофлоры верхних дыхательных пу- тей характерно почти полное отсутствие микроорганиз- мов из внешней среды, так как большая часть из них задер- живается в полости носа, где погибает через некоторое время. Собственная микрофлора носа представлена: коринебактериями (дифтероидами); нейссериями; коагулазоотрицательными стафилококками; -гемолитическими стрептококками. В качестве транзиторных видов могут присутствовать: Staphylococcus aureus; Escherichia coli; -гемолитические стрептококки. Микробиоценоз зева еще более разнообразен, посколь- ку здесь смешивается микрофлора полости рта и воздухо- носных путей. Представителями резидентной микрофло- ры считаются: нейссерии; дифтероиды; -гемолитические стрептококки; -гемолитические стрептококки; энтерококки; микоплазмы; коагулазоотрицательные стафилококки; моракселлы; бактероиды; боррелии; трепонемы; актиномицеты. В верхних дыхательных путях преобладают: стрептококки; нейссерии. Кроме того, встречаются: стафилококки; дифтероиды; гемофильные бактерии; пневмококки; микоплазмы; бактероиды. Слизистая оболочка гортани, трахеи, бронхов и всех ни- жележащих отделов сохраняется стерильной благодаря активности их эпителия, макрофагов, а также продукции секреторного иммуноглобулина А. Несовершенство этих защитных механизмов у недоношенных детей, нарушение их функционирования в результате иммунодефицитных состояний или других внешних воздействий, например при ингаляционном наркозе, приводит к проникновению микроорганизмов вглубь бронхиального дерева и, соот- ветственно, может быть одной из причин тяжелых респи- раторных заболеваний. Воспалительный процесс, который возникает при бо- лезнях респираторного тракта, обусловлен комплексом причин. Одна из них - это выраженный дисбиоз слизи- стых, обусловленный присутствием условно-патогенных микроорганизмов в концентрации более 104 КОЕ на там- пон [22]. Проблеме обсемененности дыхательных путей при разных заболеваниях стали уделять большое внима- ние в мире более 10 лет назад [23]. Бактерии, входящие в состав нормальной микрофлоры носоглотки, препятствуют колонизации носоглотки пато- генными микроорганизмами. Этот феномен может играть важную роль в предотвращении инфекций верхних дыха- тельных путей. В проведенном ранее исследовании мик- рофлоры носоглотки курящих и некурящих людей было показано, что у курящих микрофлора состоит из меньше- го количества аэробных и анаэробных представителей нормальной флоры и большего числа патогенных микро- организмов по сравнению с микрофлорой некурящих. При этом, по последним данным, полный отказ от курения приводит к нормализации микрофлоры носоглотки [1]. По некоторым данным даже пассивное курение является фактором риска нарушения микробиоты дыхательных пу- тей и приводит к повышению риска респираторных ин- фекций. Так, известно, что дети курящих родителей под- вергаются повышенному риску определенных инфекций, вызванных потенциально вирулентной Streptococcus pneu- moniae, обнаруживаемой в носоглотке. Эти инфекции включают бронхит, менингит, пневмонию и инфекции среднего уха [6]. На сегодняшний день известно, что микробиота дыха- тельных путей у курильщиков со значительным стажем представлена в основном S. pneumoniae, Haemophilus influ- enzae, Moraxella catarrhalis и Legionella spp. Именно эти микроорганизмы играют ведущую этиологическую роль при возникновении бактериальных пневмоний у курящих пациентов с ХОБЛ [24]. S. pneumoniae S. pneumoniae (пневмококк) колонизует верхние дыха- тельные пути и является частью нормальной назофаринге- альной микрофлоры человека. Пневмококки являются од- ним из основных возбудителей менингита, среднего оти- та, синусита, внебольничной пневмонии у детей и взрос- лых. В более редких случаях пневмококк может вызывать инфекции другой локализации (эндокардит, септический артрит, первичный перитонит, флегмоны и др.) [21]. Пнев- мококковая пневмония - наиболее тяжелое респиратор- ное заболевание с высоким процентом смертности, осо- бенно в тех случаях, когда инфекция протекает с бактерие- мией. S. pneumoniae характеризуется высокой природной чув- ствительностью к -лактамным антибиотикам (пеницил- лины, цефалоспорины, карбапенемы), макролидам и лин- козамидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу, респиратор- ным фторхинолонам (ципрофлоксацин и др.). К аминогликозидам пневмококки природно устойчивы. Однако пневмококки способны формировать устойчивость ко многим классам антибактериальных препаратов, что яв- ляется актуальной и значимой проблемой на сегодняшний день. Уровень резистентности отличается широкой меж- региональной вариабельностью. Многие штаммы обла- дают устойчивостью к 3 классам антибиотиков и более. Такие штаммы называют полирезистентными. В нашей стране сохраняется чувствительность S. pneu- moniae, в том числе пенициллинорезистентных штаммов, к амоксициллину и амоксициллину/клавуланату. Эффек- тивными являются цефалоспорины III-IV поколения (кро- ме цефтазидима), респираторные фторхинолоны, ванко- мицин и линезолид. К сожалению, по-прежнему сохраняется высокий уро- вень резистентности пневмококков к тетрациклину и ко- тримаксозолу, несмотря на значительное сокращение их использования в амбулаторной практике. H. influenzae H. influenzae (гемофильная палочка) первоначально идентифицировали как возбудителя гриппа, но после уста- новления вирусной природы гриппа (1933 г.) обнаружи- лось, что микроб является одним из возбудителей пневмо- нии, менингита, эпиглоттита. Заболеваниям подвержены дети в возрасте до 3 лет, а также взрослые с ослабленным иммунитетом. Ассоциирован с перикардитом, остеомие- литом и септическим артритом. Капсула является факто- ром патогенности и защищает микроорганизм от дей- ствия иммунной системы человека. Из 6 капсульных серо- типов (от а до f) чаще выделяется тип b (Hib). Также выде- ляют некапсулированные штаммы, которые носят назва- ние нетипируемых. Гемофильные палочки, преимуще- ственно нетипируемые штаммы, часто входят в состав нормальной микрофлоры слизистых оболочек верхних дыхательных путей у здоровых взрослых и детей. Инфекция, вызываемая H. influenzae, представляет акту- альную медицинскую проблему вследствие значительного распространения ее разных клинических форм, частой ге- нерализации, тяжелого течения заболеваний с нередким развитием осложнений и летальностью до 30%. Для H. influenzae, как и для пневмококка, характерно воз- растание резистентности. Основной механизм развития резистентности - выработка -лактамаз, гидролизирующих аминопенициллины. В последние годы описаны штаммы H. influenzae, устойчивость которых к ампицилли- ну связана с изменением мишени действия -лактамных антибиотиков (пенициллинсвязывающих белков) или сни- жением проницаемости наружной клеточной стенки [5]. Эти штаммы получили название «-лактамазонегативные ампициллинорезистентные» и считаются нечувствитель- ными к ингибиторозащищенным пенициллинам и таким цефалоспоринам, как цефаклор, цефуроксим, цефиксим, цефтибутен. По данным зарубежных исследователей, -лактамазонегативные ампициллинорезистентные штаммы H. influenzae встречаются очень редко (в среднем в 0,2% случаев) и не имеют существенного клинического значения. В настоящее время при выборе антибактериального препарата для лечения респираторной инфекции, вызван- ной гемофильной палочкой, стоит учитывать тот факт, что в России практически не выявляются штаммы, резистент- ные к амоксициллину/клавуланату, цефалоспоринам III- IV поколения, карбапенемам и респираторным фторхино- лонам. Наибольшая резистентность H. influenzae отмечается к ко-тримаксозолу. M. catarrhalis Исследования показали, что М. catarrhalis колонизирует верхние дыхательные пути у 28-100% людей в первый год жизни. У взрослых колонизация встречается в 1-10,4% слу- чаев. В целом М. catarrhalis считается представителем нор- мальной микрофлоры верхних дыхательных путей. Одна- ко с каждым годом она играет все большую роль как пато- генный для человека микроорганизм. M. catarrhalis имеет этиологическое значение при ограниченном круге инфекций: отитах (высеваются в 3- 17% случаях при среднем отите у детей), синуситах, конъ- юнктивитах. Реже могут быть причиной пневмонии (осо- бенно у лиц пожилого возраста), острого бронхита, ме- нингита и инфекционного эндокардита у лиц со снижен- ным иммунитетом. M. catarrhalis может является причиной до 10% всех об- острений ХОБЛ. У пожилых людей M. catarrhalis в 7% случа- ев является причиной воспалительных заболеваний ниж- них дыхательных путей. Фактором риска для M. catarrhalis является курение - у курильщиков M. catarrhalis при воспалении нижних ды- хательных путей высевается до 77% случаев. После перенесенной пневмонии у взрослых, этиологи- ческим фактором которой явилась M. catarrhalis, смерт- ность в течение 3 мес после пневмонии составляет до 45%. Возможно, это связано с тем, что M. catarrhalis вызывает инфекции лишь у лиц со сниженным иммунитетом. Клинически и рентгенологически пневмония, вызван- ная M. catarrhalis, ничем не отличается от таковой, вызван- ной, например, пневмококком. Чаще болеют мужчины в сравнении с женщинами (1,6:1), что, вероятнее всего, свя- зано с более частым и более интенсивным курением. M. catarrhalis способны продуцировать -лактамазы (пенициллиназы), что делает их устойчивыми ко многим -лактамным антибиотикам. Изоляты M. catarrchalis обычно чувствительны к амоксициллину/клавуланату, це- фалоспоринам, макролидам, (азитромицину, кларитро- мицину, эритромицину), тетрациклину, рифампину. Боль- шинство изолятов M. catarrhalis чувствительны к фторхи- нолонам. При длительном лечении фторхинолонами M. catarrhalis может приобретать к ним устойчивость. Legionella spp. Легионеллез - это респираторное заболевание, вызы- ваемое бактериями рода Legionella. Иногда бактерии ин- фицируют легкие и вызывают пневмонию, которую не- редко называют «болезнью легионеров». Легионеллезная пневмония протекает тяжело, нередко требует госпитализации в отделение реанимации и интенсивной тера- пии, в крайних случаях заканчивается летальным исхо- дом. Бактерии могут также вызывать менее серьезную ин- фекцию, больше похожую на мягкий случай гриппа. Эта форма легионеллеза обычно называется «понтиакская лихорадка». В настоящее время известны более 50 видов легионелл. Более 90% случаев легионеллезной инфекции ассоцииро- ваны с видом Legionella pneumophila. Среди других видов легионелл чаще всего заболевание вызывают (как прави- ло, при нарушениях клеточного иммунитета, на комор- бидном фоне и в случае нозокомиального инфицирова- ния) такие виды, как L. micdadei, L. longbeuchae, L. dumoffii и bozemanii. Легионеллы являются факультативными внутриклеточ- ными паразитами. В организме человека они размножают- ся преимущественно в альвеолярных макрофагах, поли- морфно-ядерных нейтрофилах и моноцитах крови. Здоровые люди обычно не заражаются легионеллезом. В группе риска находятся следующие группы лиц: Люди старшего возраста (обычно 50 лет и старше). Нынешние или бывшие курильщики - наиболее рас- пространенный фактор риска. Люди с хронической болезнью легких (например, ХОБЛ или эмфизема легких). Люди со слабой иммунной системой от заболеваний, таких как рак, диабет или почечная недостаточность. Люди, принимающие препараты, которые подавляют (ослабляют) иммунную систему (например, после трансплантации или химиотерапии). Исход «болезни легионеров» непосредственно зависит от своевременной диагностики (немалую роль для кото- рой играет учет факторов риска, в том числе курения) и сроков назначения адекватной антибактериальной тера- пии. Legiоnella являются внутриклеточным паразитом, исходя из этого они оказываются нечувствительными ко всем ан- тибиотикам, способным накапливаться исключительно или главным образом в интерстициальном пространстве. Поэтому для лечения «болезни легионеров» необходимо использовать препараты, хорошо проникающие через биологические мембраны и характеризующиеся высокой внутриклеточной аккумуляцией - макролиды и фторхи- нолоны. На протяжении многих лет эритромицин оставался пре- паратом выбора при лечении легионеллезной инфекции. Тем не менее анализ отдаленных последствий лечения вы- сокими дозами этого антибиотика, а также наличие выра- женных нежелательных реакций привели клиницистов к необходимости поиска альтернативы. И такая альтернати- ва была найдена в лице современных макролидов и фтор- хинолонов. Современные макролиды (кларитромицин, азитромицин), так же как и эритромицин, обладают высо- кой активностью против L. pneumophila. Еще более высо- кой антилегионеллезной активностью обладают респира- торные фторхинолоны. В этой связи, по мнению боль- шинства авторов, при тяжелом течении «болезни легионе- ров» предпочтение следует отдавать респираторным фторхинолонам (левофлоксацин, моксифлоксацин и др.), а азитромицин и классические фторхинолоны (ципро- флоксацин) рассматривать как препараты второго ряда. Заключение Таким образом, курение как фактор риска хронических заболеваний респираторного тракта является также фак- тором риска возникновения бактериальной инфекции, ре- зистентной к лечению некоторыми группами антибакте- риальных средств. Табакокурение приводит к колониза- ции дыхательных путей такими условно-патогенными микроорганизмами, как S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis и Legionella spp., которые имеют ряд факторов как природной, так и приобретенной резистентности. Исходя из этого при назначении антибактериальных средств не- обходимо учитывать эти факторы и тот описанный спектр антибактериальных средств, в отношении которых сохра- няется чувствительность указанной флоры. Прежде всего это -лактамные антибиотики (защищенные аминопени- циллины, цефалоспорины III-IV поколения, карбапене- мы), респираторные фторхинолоны и макролиды, кото- рые также наряду с фторхинолонами имеют антилегио- неллезную активность.

About the authors

A. K Frolova

N.I.Pirogov Russian Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ak_frolova@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

F. A Karamova

Tyumen State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: fakaram@yandex.ru
625023, Russian Federation, Tyumen, ul. Odesskaia, d. 54

I. F Sholomov

Tyumen State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: sholomovigor@rambler.ru
625023, Russian Federation, Tyumen, ul. Odesskaia, d. 54

References

Supplementary files