Long-term infliximab therapy for ulcerative colitis

Cover Page

Cite item

Abstract

The aim of the study is to retrospectively evaluate the efficacy of long-term infliximab treatment for patients with refractory ulcerative colitis (UC). Materials and methods. The study included 48 patients with refractory UC who had been receivinginfliximab treatment from 2008 to 2014. Steroid-associated or steroid-refractory UC was diagnosed in 40 (83.3%) patients. Eight (16.7%) patients were resistant to azathioprineor 6-merkatopurinetherapy. We used induction therapy with infliximab in a regimen of 5 mg/kg at 0.2 and 6 weeks, and continued the supportive therapy every 8 weeks.Results. After induction courses, 3 (6.3%) patients did notdemonstrate the clinical response to infliximab induction therapy and were excluded from the study. 25 (55.5%) patients in state of clinical remission up to the present day continued to receive infliximab in a regimen of 5 mg/kg every 8 weeks among 45 patients responded to therapy. 4 (8.8%) patients after 18 months therapy became non-responder, and we had to use its intensification. We increased the dose of infliximab in 2 times (to 10 mg/kg of body weight) in 2 patients and we shortened the time between the regimens from 8 to 4 weeks in other 2 patients. The changing in the therapy was successful: all 4 patients had been staying in state of clinical remission up to the present day. Asa result the maintenance infliximab therapy was successful during 64 months in 29 (64.4%) patientsamong 45 providing to increase its intensity if necessary.Conclusion. The results of long-term usage of infliximab in patients with UC study confirmed the international data concerningthe high efficiency in terms of achieving clinical response, the induction of the clinical remission, the ability to heal the mucous membranes lining the colon and decrease the frequency of relapses.

Full Text

Я звенный колит (ЯК) - хроническое рецидивирующее иммунное воспалительное заболевание толстой кишки, требующее длительной терапии с целью поддержания ремиссии. Большинство пациентов принимают препара- ты месалазина с положительной динамикой, но 25-35% из них не отвечают на эту терапию и им необходимо лечение глюкокортикостероидами (ГКС), иммуносупрессорами, включая инфликсимаб, циклоспорин, и/или выполнение колэктомии. Инфликсимаб является химерным моноклональным им- муноглобулином G1, антителом против фактора некроза опухоли  (ФНО-), которое, обладая высоким сродством к свободному и мембраносвязанному ФНО-, связывает и нейтрализует его. Препарат вызывает лизис клеток воспа- лительного инфильтрата, усиливает апоптоз активирован- ных Т-лимфоцитов, приводя к уменьшению воспаления слизистой оболочки толстой кишки (СОТК). В крупных контролируемых рандомизированных иссле- дованиях, оценивающих эффекты инфликсимаба у паци- ентов с воспалительными заболеваниями кишечника, так же как и в нескольких когортных исследованиях, проде- монстрировано, что инфликсимаб безопасен и эффекти- вен для индукции и поддержания ремиссии у пациентов с ЯК и болезнью Крона. Показано, что клинико-эндоскопи- ческая ремиссия достигается у 35% пациентов с ЯК и у 33% пациентов с болезнью Крона [1, 2]. Однако некоторые па- циенты не отвечают на индукцию инфликсимабом, а у ча- сти из них развивается потеря лечебного эффекта с тече- нием времени, что требует изменения тактики лечения, например повышения дозы инфликсимаба или уменьше- ния интервала между инфузиями [3]. Доказано, что в по- добной интенсификации терапии нуждаются до 60% боль- ных ЯК [3-5]. В настоящее время продолжаются исследования, оцени- вающие влияние иммуномодуляторов, таких как азатио- прин и 6-меркаптопурин (6-МП), на клиническую эффек- тивность и безопасность терапии инфликсимабом. Уста- новлено, что частота стероидонезависимой ремиссии вы- ше у пациентов с ЯК, получающих одновременно инфлик- симаб и азатиоприн, чем у пациентов, находящихся на мо- нотерапии [6]. Однако комбинированная терапия иммуно- модуляторами и анти-ФНО-препаратом чаще чревата раз- витием побочных эффектов и нежелательных явлений, чем монотерапия инфликсимабом. Поэтому комбиниро- ванную терапию следует назначать строго по показаниям, и больные, получающие 2 иммуносупрессора, должны на- ходиться под жестким динамическим наблюдением [7]. К тому же остаются неясными результаты долговременной комбинированной терапии инфликсимабом и иммуносу- прессором. Заболевания кишечника Цель нашей работы - ретроспективная оценка эффек- тивности длительного лечения инфликсимабом больных ЯК, необходимости коррекции и выявление благопри- ятных и неблагоприятных предикторов ответа на тера- пию. Материалы и методы В исследование включены 48 больных с рефрактерны- ми формами ЯК, получавших инфликсимаб в отделении патологии кишечника с 2008 по 2014 г. Клинические и де- мографические характеристики больных показаны в таб- лице. До начала и перед каждым введением больным инфлик- симаба исследовали концентрацию гемоглобина и альбу- мина, С-реактивного белка (СРБ). Состояние СОТК конт- ролировали по критериям эндоскопической шкалы Мейо. Цитомегаловирус (ЦМВ)-инфекцию оценивали путем вы- явления ЦМВ-антигена и ДНК в сыворотке крови и биопта- тах СОТК с помощью количественной полимеразной цеп- ной реакции. Использовали наборы производства ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора «ДНК-сорб-В» и «АмплиСенс EBV/CMV/HHV6-скрин-FL», термоциклер «Rotor-Gene 3000» (Corbet, Австралия). Критериями рефрактерного течения ЯК служили отсут- ствие клинического ответа на ежедневную дозу, эквива- лентную 1 мг/кг в сутки преднизолона 30 мг в течение 2 нед (стероидорезистентность); увеличение активности болезни при снижении дозы ГКС ниже дозы, эквивалент- ной 10-15 мг преднизолона в сутки, в течение 3 мес от на- чала лечения или возникновение рецидива болезни в тече- ние 3 мес после окончания лечения ГКС (стероидзависи- мость); потеря клинического ответа на прием азатиопри- на или 6-МП и/или снижение уровня лейкоцитов менее 4000/л (иммуносупрессивный рефрактерный ЯК). Активность ЯК оценивали согласно клиническому ин- дексу шкалы Рахмилевича и эндоскопической шкалы Мейо. Индекс Рахмилевича до начала лечения находился в пределах от 8 до 18 баллов и в среднем составлял 10,8±0,4 балла. У всех 48 пациентов наблюдались симп- томы средней и тяжелой степени ЯК по критериям True- love и Witts. Показатели индекса Мейо находились в преде- лах от 5 до 10 и в среднем равнялись 6,9±0,2 балла. Клинические и демографические характеристики больных ЯК Показатели М±m Пол (муж/жен), n (%) 26 (54,1%)/22 (45,9%) Возраст, лет 36,2±12,6 (17-68) Длительность заболевания, годы 7,4±3,0 (0,5-22) Индекс Рахмилевича (клинический), бал- лы 10,8±0,4 Индекс Мейо (эндоскопический), баллы 6,9±0,2 Характер течения Острое течение, n (%) 2 (4,1%) Хроническое непрерывное течение, n (%) 30 (62,5%) Хроническое рецидивирующее течение, n (%) 16 (33,4%) Распространенность поражения Левосторонний колит, n (%) 19 (39,6%) Тотальный колит, n (%) 29 (60,4%) Препараты 5-аминосалициловой кисло- ты, n (%) 42 (87,5%) ГКС, n (%) 26 (54,1%) Азатиоприн/6-МП, n (%) 23 (47,9%) Присутствие ЦМВ, n (%) 7 (14,6%) Сопутствующая терапия У 29 (60,4%) больных установлено тотальное и у 19 (39,6%) - левостороннее поражение толстой кишки. По ха- рактеру течения больные ЯК распределялись следующим образом: острая атака - у 2 (4,1%), хроническое непре- рывное течение - у 30 (62,5%), хроническое рецидиви- рующее течение - у 16 (33,4%). Стероидзависимый или стероидорефрактерный ЯК установлен у 40 (83,3%) пациентов. Восемь (16,7%) боль- ных оказались рефрактерными к терапии азатиоприном или 6-МП. До начала включения в исследование лечение препара- тами 5-аминосалициловой кислоты получали 42 (87,5%) больных, ГКС - 26 (54,1%) и азатиоприн - 23 (47,9%). У 7 (14,6%) пациентов в биоптатах СОТК обнаружены ДНК ЦМВ. Один из них получал противовирусную терапию. Перед началом лечения все пациенты подписали ин- формированное согласие на обработку персональных данных, прошли обследование на наличие скрытых форм туберкулеза. Протокол исследования соответствовал Хель- синкской декларации по правам человека. Результаты Индукционная терапия инфликсимабом заключалась в применении инфликсимаба в дозе 5 мг/кг на 0, 2 и 6-й не- делях, после чего продолжали поддерживающую терапию каждые 8 нед. На первом этапе больных разделили на 2 группы: отве- тивших или не ответивших на терапию инфликсимабом по данным клинико-лабораторных показателей в течение 8 нед после начала терапии инфликсимабом. Клиниче- ский ответ считали положительным, если индекс Рахмиле- вича становился ниже 4 в течение 8 нед после начала лече- ния. В последующем мы выделили больных, которым по- требовалось повышение дозы или укорочение интервалов введения (1-я группа), и больных, сохраняющих ремиссию на дозе 5 г/кг массы тела (2-я группа). Интенсификация те- рапии инфликсимабом заключалась в повышении дозы в 2 раза и/или уменьшении интервала между инфузиями в 2 раза. Долговременная эффективность терапии инфликсима- бом оценена у 45 пациентов с рефрактерным ЯК, ответив- ших на терапию инфликсимабом, включая больных, кото- рым потребовалась интенсификация терапии. Для опреде- ления значимости заживления СОТК мы сравнивали ча- стоту рецидивов заболевания у пациентов, которые до- стигли и не достигли заживления СОТК в течение всего пе- риода наблюдения, а также частоту отсутствия показаний для колэктомии. Все 48 пациентов смогли продолжить индукционную те- рапию инфликсимабом, так как ни у одного из них не бы- ло отмечено немедленных побочных явлений. После про- ведения индукционного курса 45 больных ответили на те- рапию и продолжили поддерживающее лечение по схеме. Не ответили на индукционную терапию инфликсимабом 3 больных, т.е. 6,3%. Двум больным после двух инфузий инфликсимаба вы- полнена колэктомия. У одного больного операция выпол- нена по экстренным показаниям в связи с внезапно раз- вившимся кишечным кровотечением. У второго больного отсутствовал ответ на антицитокиновую терапию: сохра- нялась клиническая активность ЯК (увеличились частота стула и количество выделяемой крови), продолжали ухуд- шаться лабораторные показатели системного воспаления (анемия, лейкоцитоз, повышенные значения СРБ, СОЭ и прокальцитонинового теста). Одна пациентка с гормонзависимым тотальным ЯК умерла вследствие генерализованной ЦМВ-инфекции, развившейся после двух инфузий инфликсимаба. У нее повысилась температура тела до 38°С, появились пузырь- ковые высыпания на губах и слизистой оболочке полости рта, сухой кашель, т.е. типичные проявления вирусной инфекции. ЦМВ-инфекция подтверждена наличием ДНК ЦМВ в крови - 1,05 Lg/105клеток и в биоптате СОТК - 4,64 Lg/105клеток. Противовирусная терапия оказалась безуспешной. Смерть наступила на фоне прогрессирую- щей легочной и сердечно-сосудистой недостаточности. Частота тяжелых инфекционных осложнений среди 45 больных, получавших инфликсимаб на протяжении 60 мес наблюдения, составила 8,8% (4 случая). Пневмония развилась у 1 больной, паратонзиллярный абсцесс - у 1, активация латентной туберкулезной инфекции - у 2 боль- ных. У 13 больных, т.е. у 1/3, обострились хронические воспалительные заболевания из разряда нетяжелых ин- фекционных осложнений, потребовавших тем не менее увеличения интервалов между введением препарата от 12 до 16 нед. Основанием для отмены инфликсимаба у 2 больных послужила активация туберкулезной инфекции. В трех случаях повторное введение инфликсимаба приве- ло к развитию аллергических реакций в виде бронхоспаз- ма, снижения артериального давления, крапивницы, отека Квинке, что также потребовало отмены препарата. Колэктомия выполнена 4 больным. Двое из них не отве- тили на индукционную терапию инфликсимабом, а у 2 больных причиной хирургического вмешательства явил- ся рецидив заболевания спустя 24 и 30 мес, т.е. вторичная потеря ответа на терапию инфликсимабом. Низкая концентрация препарата в крови у 1 больного и повышенного уровня антител к инфликсимабу у 2 боль- ных явилась основанием для назначения другого ингиби- тора ФНО-. У 5 пациентов постепенно сформировалась потеря ответа на анти-ФНО-терапию, проявившаяся нарас- танием активности ЯК, что стало основанием для применения другого генно-инженерного биологического препара- та. Таким образом, через 28 мес у 8 (17,8%) из 45 больных произошла потеря ответа и/или появилась непереноси- мость инфликсимаба, обусловленная или появлением ан- тител, нейтрализующих терапевтический эффект препара- та, или низкой концентрацией его в организме. Всем 8 больным терапия была продолжена другим биологиче- ским препаратом - голимумабом. Таким образом, 45 пациентов получили лечение ин- фликсимабом, которое продолжалось от 8 до 64 мес, в среднем 36 мес. Из 45 больных, ответивших на терапию, 25 (55,5%) до настоящего времени продолжают получать инфликсимаб в дозах 5 мг/кг через каждые 8 нед и находятся в состоянии клинической ремиссии. У 4 (8,8%) пациентов через 18 мес произошла потеря ответа на терапию, что потребовало ее интенсификации. У 2 из них доза инфликсимаба была уве- личена в 2 раза, т.е. до 10 мг/кг массы тела, а у 2 сокращено время между введениями с 8 до 4 нед. Изменение терапии оказалось успешным: у всех 4 больных клиническая ремис- сия продолжается по настоящее время. В общей сложно- сти у 29 из 45 пациентов, т.е. у 64,4%, поддерживающая те- рапия инфликсимабом оказалась успешной на протяже- нии 64 мес при условии повышения ее интенсивности при необходимости. На рисунке показана частота рецидивов у больных ЯК, получающих инфликсимаб. Клинический анализ позволил выявить статистически значимые предикторы ответа на терапию. К неблагопри- ятным факторам относится наличие ЦМВ: ДНК вируса в биоптатах СОТК выявлена у всех 3 больных, не ответив- ших на индукционную терапию инфликсимабом (p=0,001). Благоприятными факторами ответа являются: уровень гемоглобина сыворотки крови более 100 г/л до начала терапии, содержание альбумина сыворотки более 35 г/л в начале терапии инфликсимабом, снижение уровня СРБ<5 мг/л через 2 нед после начала терапии инфликси- мабом (p=0,006, p=0,02 и p=0,04 соответственно). В то же время мы не отметили достоверной связи между ответом Частота рецидивов ЯК у больных, получающих инфликсимаб (анализ Каплана-Майера). на терапию инфликсимабом и полом (p=0,34), возрастом (p=0,9), индексами клинической (p=0,98) и эндоскопиче- ской (p=0,27) активности ЯК, длительностью заболевания (p=0,6), распространенностью поражения (p=0,7), сопут- ствующей и предшествующей терапией (p=0,9), а также уровнем повышенного СРБ в момент начала терапии (p=0,71). Мы также не отметили достоверной связи между потерей ответа и полом (p=0,86), возрастом (p=0,07), ин- дексами клинической (p=0,8) и эндоскопической (p=0,79) активности ЯК, длительностью заболевания (p=1,0), рас- пространенностью поражения (p=0,5), сопутствующей и предшествующей терапией (p=0,6-0,8). Для определения значимости степени заживления СОТК в клиническом течении ЯК у пациентов, получающих ин- фликсимаб, мы сравнили частоту рецидивов у пациентов с полностью восстановившейся (1-я группа) и патологиче- ски измененной СОТК (2-я группа). Через 2 года только у 2 пациентов из 34 больных ЯК, находящихся в клинико- эндоскопической ремиссии, наблюдалось ускользание эф- фекта от проводимой терапии. Во 2-й группе больных об- острение заболевания отмечено у 4 из 9 больных (относи- тельный риск - ОР 0,13; 95% доверительный интервал - ДИ 0,03-0,85, p=0,01). Через 3 года рецидив ЯК в 1-й группе развился у 4 (11,2%) из 32 больных, а во 2-й - у 5 (55,5%) из 9 (ОР 0,2; 95% ДИ 0,07-0,6; p=0,01). Через 4 года рецидив в 1-й группе произошел у 7 (19,4%) из 29 больных, во 2-й - у 7 (77,7%) из 9 (ОР 0,25; 95% ДИ 0,12-0,53, p=0,003). Через 5 лет рецидив наблюдался у 7 (19,4%) из 29 больных 1-й группы и у всех 9 больных 2-й группы (ОР 0,19; 95% ДИ 0,1-0,38; p=0,00004). Таким образом, как и можно было ожидать, заживление СОТК достоверно снижает риск развития рецидива ЯК че- рез 2, 3, 4 и 5 лет наблюдения. Обсуждение Анализ длительной терапии ЯК с применением инфлик- симаба в реальной клинической практике показал, что эф- фективность индукционного курса в российской популя- ции больных ЯК, рефрактерных к другим методам лече- ния, достаточно высокая и составляет 93,75%. Положитель- ная клиническая и клинико-эндоскопическая динамика наблюдалась у всех больных, ответивших на препарат. Достижение и поддержание клинической и клинико-эн- доскопической ремиссии ЯК при длительной терапии ин- фликсимабом в течение 5 лет наблюдения составляет 64,4%. Достоверными предикторами положительного от- вета на антицитокиновую терапию являются уровень ге- моглобина сыворотки крови более 100 г/л, содержание альбумина сыворотки более 35 г/л в начале терапии ин- фликсимабом, снижение уровня СРБ<5 мг/л через 2 нед после начала терапии инфликсимабом. Наличие ЦМВ в биоптате СОТК является неблагоприятным фактором от- вета на терапию инфликсимабом. Развитие потери ответа в процессе длительной антици- токиновой терапии может быть связано с появлением ЦМВ в СОТК, с исходно сниженным уровнем альбуминов в крови и отсутствием снижения уровня СРБ<5 мг/л спустя 2 нед от начала терапии. В то же время мы не отметили до- стоверной связи между отсутствием или потерей ответа и полом, возрастом, индексами клинической и эндоскопи- ческой активности ЯК, длительностью заболевания, рас- пространенностью поражения, сопутствующей и предше- ствующей терапией, исходным уровнем гемоглобина. Полученные нами результаты находятся в соответствии с международными данными, согласно которым доказано достоверное влияние степени заживления СОТК на про- должительность ремиссии и частоту рецидивов ЯК [8]. Длительный комбинированный прием инфликсимаба и иммуносупрессора достоверно снижает риск развития рецидивов ЯК, что демонстрируют статистически значи- мые результаты, полученные через 4 и 5 лет наблюдения. Следует отметить, что комбинированная терапия ин- фликсимаб + иммуносупрессор снижает риск развития аллергических реакций, уменьшает риск потери ответа на препарат, однако повышает риск развития инфекцион- ных осложнений. Данные результаты не противоречат международным данным об эффективности и нежела- тельных явлениях комбинированной с иммуносупрессив- ной и монотерапии инфликсимабом [6, 9]. Заключение Результаты нашего опыта длительного применения ин- фликсимаба при ЯК подтверждают международные дан- ные о его высокой эффективности с точки зрения дости- жения клинического ответа, индукции клинической ре- миссии, способности к заживлению СОТК и снижения ча- стоты рецидивов заболевания. Авторы выражают благодарность заведующему отделом внутрипросветной эндоскопии профессору П.Л.Щербакову и научным сотруд- никам отделения кандидатам медицинских наук М.В.Кировой, В.А.Рогозиной, заведующему отделом патоморфологии профессору С.Г.Хо- мерики, заведующей отделением клинической лаборатории кандидату медицинских наук К.К.Носковой.
×

About the authors

A. I Parfenov

Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Department of Health of Moscow

Email: asfold@mail.ru
111123, Russian Federation, Moscow, sh. Entuziastov, d. 86

O. V Knyazev

Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Department of Health of Moscow

Email: oleg7@bk.ru
111123, Russian Federation, Moscow, sh. Entuziastov, d. 86

I. N Ruchkina

Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Department of Health of Moscow

Email: ruchkina@mail.ru
111123, Russian Federation, Moscow, sh. Entuziastov, d. 86

References

  1. Rutgeerts P, Sandborn W.J, Feagan B.G et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353: 2462-76.
  2. Hanauer S.B, Feagan B.G, Lichtenstein G.R et al, ACCENT I Study Group. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT 1 randomised trial. Lancet 2002; 359: 1541-9.
  3. Panaccione R, Ghosh S. Optimal use of biologics in the management of Crohn’s disease. Ther Adv Gastroenterol 2010; 3: 179-89.
  4. Regueiro M, Siemanowski B, Kip K.E, Pievy S. Infliximab dose intensification in Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2007; 13: 1093-9.
  5. Rutgeerts P, van Assche G, Vermeire S. Optimizing anti-TNF treatment in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2004; 126: 1593-610.
  6. Panaccione R, Ghosh S, Middleton S et al. Combination therapy with infliximab, and azathioprine is superior to monotherapy with either agent in ulcerative colitis. Gastroenterology 2014; 146: 392-400.
  7. Moran G.W, Debeau M.F, Kaplan G.G et al. Alberta Inflammatory Bowel Disease Consortium: Phenotypic features of Crohn’s disease associated with failure of medical treatment. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12: 434-42.
  8. Colombel J-F et al. ACG 2010 poster and UEGW 2010 oral.
  9. Colombel J-F, Sandborn W.J, Reinisch W et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2010; 362: 1383-95.

Copyright (c) 2015 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-63969 от 18.12.2015. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия
ЭЛ № ФС 77 - 69134 от  24.03.2017.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies