Long-term infliximab therapy for ulcerative colitis

Full Text

Я звенный колит (ЯК) - хроническое рецидивирующее иммунное воспалительное заболевание толстой кишки, требующее длительной терапии с целью поддержания ремиссии. Большинство пациентов принимают препара- ты месалазина с положительной динамикой, но 25-35% из них не отвечают на эту терапию и им необходимо лечение глюкокортикостероидами (ГКС), иммуносупрессорами, включая инфликсимаб, циклоспорин, и/или выполнение колэктомии. Инфликсимаб является химерным моноклональным им- муноглобулином G1, антителом против фактора некроза опухоли  (ФНО-), которое, обладая высоким сродством к свободному и мембраносвязанному ФНО-, связывает и нейтрализует его. Препарат вызывает лизис клеток воспа- лительного инфильтрата, усиливает апоптоз активирован- ных Т-лимфоцитов, приводя к уменьшению воспаления слизистой оболочки толстой кишки (СОТК). В крупных контролируемых рандомизированных иссле- дованиях, оценивающих эффекты инфликсимаба у паци- ентов с воспалительными заболеваниями кишечника, так же как и в нескольких когортных исследованиях, проде- монстрировано, что инфликсимаб безопасен и эффекти- вен для индукции и поддержания ремиссии у пациентов с ЯК и болезнью Крона. Показано, что клинико-эндоскопи- ческая ремиссия достигается у 35% пациентов с ЯК и у 33% пациентов с болезнью Крона [1, 2]. Однако некоторые па- циенты не отвечают на индукцию инфликсимабом, а у ча- сти из них развивается потеря лечебного эффекта с тече- нием времени, что требует изменения тактики лечения, например повышения дозы инфликсимаба или уменьше- ния интервала между инфузиями [3]. Доказано, что в по- добной интенсификации терапии нуждаются до 60% боль- ных ЯК [3-5]. В настоящее время продолжаются исследования, оцени- вающие влияние иммуномодуляторов, таких как азатио- прин и 6-меркаптопурин (6-МП), на клиническую эффек- тивность и безопасность терапии инфликсимабом. Уста- новлено, что частота стероидонезависимой ремиссии вы- ше у пациентов с ЯК, получающих одновременно инфлик- симаб и азатиоприн, чем у пациентов, находящихся на мо- нотерапии [6]. Однако комбинированная терапия иммуно- модуляторами и анти-ФНО-препаратом чаще чревата раз- витием побочных эффектов и нежелательных явлений, чем монотерапия инфликсимабом. Поэтому комбиниро- ванную терапию следует назначать строго по показаниям, и больные, получающие 2 иммуносупрессора, должны на- ходиться под жестким динамическим наблюдением [7]. К тому же остаются неясными результаты долговременной комбинированной терапии инфликсимабом и иммуносу- прессором. Заболевания кишечника Цель нашей работы - ретроспективная оценка эффек- тивности длительного лечения инфликсимабом больных ЯК, необходимости коррекции и выявление благопри- ятных и неблагоприятных предикторов ответа на тера- пию. Материалы и методы В исследование включены 48 больных с рефрактерны- ми формами ЯК, получавших инфликсимаб в отделении патологии кишечника с 2008 по 2014 г. Клинические и де- мографические характеристики больных показаны в таб- лице. До начала и перед каждым введением больным инфлик- симаба исследовали концентрацию гемоглобина и альбу- мина, С-реактивного белка (СРБ). Состояние СОТК конт- ролировали по критериям эндоскопической шкалы Мейо. Цитомегаловирус (ЦМВ)-инфекцию оценивали путем вы- явления ЦМВ-антигена и ДНК в сыворотке крови и биопта- тах СОТК с помощью количественной полимеразной цеп- ной реакции. Использовали наборы производства ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора «ДНК-сорб-В» и «АмплиСенс EBV/CMV/HHV6-скрин-FL», термоциклер «Rotor-Gene 3000» (Corbet, Австралия). Критериями рефрактерного течения ЯК служили отсут- ствие клинического ответа на ежедневную дозу, эквива- лентную 1 мг/кг в сутки преднизолона 30 мг в течение 2 нед (стероидорезистентность); увеличение активности болезни при снижении дозы ГКС ниже дозы, эквивалент- ной 10-15 мг преднизолона в сутки, в течение 3 мес от на- чала лечения или возникновение рецидива болезни в тече- ние 3 мес после окончания лечения ГКС (стероидзависи- мость); потеря клинического ответа на прием азатиопри- на или 6-МП и/или снижение уровня лейкоцитов менее 4000/л (иммуносупрессивный рефрактерный ЯК). Активность ЯК оценивали согласно клиническому ин- дексу шкалы Рахмилевича и эндоскопической шкалы Мейо. Индекс Рахмилевича до начала лечения находился в пределах от 8 до 18 баллов и в среднем составлял 10,8±0,4 балла. У всех 48 пациентов наблюдались симп- томы средней и тяжелой степени ЯК по критериям True- love и Witts. Показатели индекса Мейо находились в преде- лах от 5 до 10 и в среднем равнялись 6,9±0,2 балла. Клинические и демографические характеристики больных ЯК Показатели М±m Пол (муж/жен), n (%) 26 (54,1%)/22 (45,9%) Возраст, лет 36,2±12,6 (17-68) Длительность заболевания, годы 7,4±3,0 (0,5-22) Индекс Рахмилевича (клинический), бал- лы 10,8±0,4 Индекс Мейо (эндоскопический), баллы 6,9±0,2 Характер течения Острое течение, n (%) 2 (4,1%) Хроническое непрерывное течение, n (%) 30 (62,5%) Хроническое рецидивирующее течение, n (%) 16 (33,4%) Распространенность поражения Левосторонний колит, n (%) 19 (39,6%) Тотальный колит, n (%) 29 (60,4%) Препараты 5-аминосалициловой кисло- ты, n (%) 42 (87,5%) ГКС, n (%) 26 (54,1%) Азатиоприн/6-МП, n (%) 23 (47,9%) Присутствие ЦМВ, n (%) 7 (14,6%) Сопутствующая терапия У 29 (60,4%) больных установлено тотальное и у 19 (39,6%) - левостороннее поражение толстой кишки. По ха- рактеру течения больные ЯК распределялись следующим образом: острая атака - у 2 (4,1%), хроническое непре- рывное течение - у 30 (62,5%), хроническое рецидиви- рующее течение - у 16 (33,4%). Стероидзависимый или стероидорефрактерный ЯК установлен у 40 (83,3%) пациентов. Восемь (16,7%) боль- ных оказались рефрактерными к терапии азатиоприном или 6-МП. До начала включения в исследование лечение препара- тами 5-аминосалициловой кислоты получали 42 (87,5%) больных, ГКС - 26 (54,1%) и азатиоприн - 23 (47,9%). У 7 (14,6%) пациентов в биоптатах СОТК обнаружены ДНК ЦМВ. Один из них получал противовирусную терапию. Перед началом лечения все пациенты подписали ин- формированное согласие на обработку персональных данных, прошли обследование на наличие скрытых форм туберкулеза. Протокол исследования соответствовал Хель- синкской декларации по правам человека. Результаты Индукционная терапия инфликсимабом заключалась в применении инфликсимаба в дозе 5 мг/кг на 0, 2 и 6-й не- делях, после чего продолжали поддерживающую терапию каждые 8 нед. На первом этапе больных разделили на 2 группы: отве- тивших или не ответивших на терапию инфликсимабом по данным клинико-лабораторных показателей в течение 8 нед после начала терапии инфликсимабом. Клиниче- ский ответ считали положительным, если индекс Рахмиле- вича становился ниже 4 в течение 8 нед после начала лече- ния. В последующем мы выделили больных, которым по- требовалось повышение дозы или укорочение интервалов введения (1-я группа), и больных, сохраняющих ремиссию на дозе 5 г/кг массы тела (2-я группа). Интенсификация те- рапии инфликсимабом заключалась в повышении дозы в 2 раза и/или уменьшении интервала между инфузиями в 2 раза. Долговременная эффективность терапии инфликсима- бом оценена у 45 пациентов с рефрактерным ЯК, ответив- ших на терапию инфликсимабом, включая больных, кото- рым потребовалась интенсификация терапии. Для опреде- ления значимости заживления СОТК мы сравнивали ча- стоту рецидивов заболевания у пациентов, которые до- стигли и не достигли заживления СОТК в течение всего пе- риода наблюдения, а также частоту отсутствия показаний для колэктомии. Все 48 пациентов смогли продолжить индукционную те- рапию инфликсимабом, так как ни у одного из них не бы- ло отмечено немедленных побочных явлений. После про- ведения индукционного курса 45 больных ответили на те- рапию и продолжили поддерживающее лечение по схеме. Не ответили на индукционную терапию инфликсимабом 3 больных, т.е. 6,3%. Двум больным после двух инфузий инфликсимаба вы- полнена колэктомия. У одного больного операция выпол- нена по экстренным показаниям в связи с внезапно раз- вившимся кишечным кровотечением. У второго больного отсутствовал ответ на антицитокиновую терапию: сохра- нялась клиническая активность ЯК (увеличились частота стула и количество выделяемой крови), продолжали ухуд- шаться лабораторные показатели системного воспаления (анемия, лейкоцитоз, повышенные значения СРБ, СОЭ и прокальцитонинового теста). Одна пациентка с гормонзависимым тотальным ЯК умерла вследствие генерализованной ЦМВ-инфекции, развившейся после двух инфузий инфликсимаба. У нее повысилась температура тела до 38°С, появились пузырь- ковые высыпания на губах и слизистой оболочке полости рта, сухой кашель, т.е. типичные проявления вирусной инфекции. ЦМВ-инфекция подтверждена наличием ДНК ЦМВ в крови - 1,05 Lg/105клеток и в биоптате СОТК - 4,64 Lg/105клеток. Противовирусная терапия оказалась безуспешной. Смерть наступила на фоне прогрессирую- щей легочной и сердечно-сосудистой недостаточности. Частота тяжелых инфекционных осложнений среди 45 больных, получавших инфликсимаб на протяжении 60 мес наблюдения, составила 8,8% (4 случая). Пневмония развилась у 1 больной, паратонзиллярный абсцесс - у 1, активация латентной туберкулезной инфекции - у 2 боль- ных. У 13 больных, т.е. у 1/3, обострились хронические воспалительные заболевания из разряда нетяжелых ин- фекционных осложнений, потребовавших тем не менее увеличения интервалов между введением препарата от 12 до 16 нед. Основанием для отмены инфликсимаба у 2 больных послужила активация туберкулезной инфекции. В трех случаях повторное введение инфликсимаба приве- ло к развитию аллергических реакций в виде бронхоспаз- ма, снижения артериального давления, крапивницы, отека Квинке, что также потребовало отмены препарата. Колэктомия выполнена 4 больным. Двое из них не отве- тили на индукционную терапию инфликсимабом, а у 2 больных причиной хирургического вмешательства явил- ся рецидив заболевания спустя 24 и 30 мес, т.е. вторичная потеря ответа на терапию инфликсимабом. Низкая концентрация препарата в крови у 1 больного и повышенного уровня антител к инфликсимабу у 2 боль- ных явилась основанием для назначения другого ингиби- тора ФНО-. У 5 пациентов постепенно сформировалась потеря ответа на анти-ФНО-терапию, проявившаяся нарас- танием активности ЯК, что стало основанием для применения другого генно-инженерного биологического препара- та. Таким образом, через 28 мес у 8 (17,8%) из 45 больных произошла потеря ответа и/или появилась непереноси- мость инфликсимаба, обусловленная или появлением ан- тител, нейтрализующих терапевтический эффект препара- та, или низкой концентрацией его в организме. Всем 8 больным терапия была продолжена другим биологиче- ским препаратом - голимумабом. Таким образом, 45 пациентов получили лечение ин- фликсимабом, которое продолжалось от 8 до 64 мес, в среднем 36 мес. Из 45 больных, ответивших на терапию, 25 (55,5%) до настоящего времени продолжают получать инфликсимаб в дозах 5 мг/кг через каждые 8 нед и находятся в состоянии клинической ремиссии. У 4 (8,8%) пациентов через 18 мес произошла потеря ответа на терапию, что потребовало ее интенсификации. У 2 из них доза инфликсимаба была уве- личена в 2 раза, т.е. до 10 мг/кг массы тела, а у 2 сокращено время между введениями с 8 до 4 нед. Изменение терапии оказалось успешным: у всех 4 больных клиническая ремис- сия продолжается по настоящее время. В общей сложно- сти у 29 из 45 пациентов, т.е. у 64,4%, поддерживающая те- рапия инфликсимабом оказалась успешной на протяже- нии 64 мес при условии повышения ее интенсивности при необходимости. На рисунке показана частота рецидивов у больных ЯК, получающих инфликсимаб. Клинический анализ позволил выявить статистически значимые предикторы ответа на терапию. К неблагопри- ятным факторам относится наличие ЦМВ: ДНК вируса в биоптатах СОТК выявлена у всех 3 больных, не ответив- ших на индукционную терапию инфликсимабом (p=0,001). Благоприятными факторами ответа являются: уровень гемоглобина сыворотки крови более 100 г/л до начала терапии, содержание альбумина сыворотки более 35 г/л в начале терапии инфликсимабом, снижение уровня СРБ<5 мг/л через 2 нед после начала терапии инфликси- мабом (p=0,006, p=0,02 и p=0,04 соответственно). В то же время мы не отметили достоверной связи между ответом Частота рецидивов ЯК у больных, получающих инфликсимаб (анализ Каплана-Майера). на терапию инфликсимабом и полом (p=0,34), возрастом (p=0,9), индексами клинической (p=0,98) и эндоскопиче- ской (p=0,27) активности ЯК, длительностью заболевания (p=0,6), распространенностью поражения (p=0,7), сопут- ствующей и предшествующей терапией (p=0,9), а также уровнем повышенного СРБ в момент начала терапии (p=0,71). Мы также не отметили достоверной связи между потерей ответа и полом (p=0,86), возрастом (p=0,07), ин- дексами клинической (p=0,8) и эндоскопической (p=0,79) активности ЯК, длительностью заболевания (p=1,0), рас- пространенностью поражения (p=0,5), сопутствующей и предшествующей терапией (p=0,6-0,8). Для определения значимости степени заживления СОТК в клиническом течении ЯК у пациентов, получающих ин- фликсимаб, мы сравнили частоту рецидивов у пациентов с полностью восстановившейся (1-я группа) и патологиче- ски измененной СОТК (2-я группа). Через 2 года только у 2 пациентов из 34 больных ЯК, находящихся в клинико- эндоскопической ремиссии, наблюдалось ускользание эф- фекта от проводимой терапии. Во 2-й группе больных об- острение заболевания отмечено у 4 из 9 больных (относи- тельный риск - ОР 0,13; 95% доверительный интервал - ДИ 0,03-0,85, p=0,01). Через 3 года рецидив ЯК в 1-й группе развился у 4 (11,2%) из 32 больных, а во 2-й - у 5 (55,5%) из 9 (ОР 0,2; 95% ДИ 0,07-0,6; p=0,01). Через 4 года рецидив в 1-й группе произошел у 7 (19,4%) из 29 больных, во 2-й - у 7 (77,7%) из 9 (ОР 0,25; 95% ДИ 0,12-0,53, p=0,003). Через 5 лет рецидив наблюдался у 7 (19,4%) из 29 больных 1-й группы и у всех 9 больных 2-й группы (ОР 0,19; 95% ДИ 0,1-0,38; p=0,00004). Таким образом, как и можно было ожидать, заживление СОТК достоверно снижает риск развития рецидива ЯК че- рез 2, 3, 4 и 5 лет наблюдения. Обсуждение Анализ длительной терапии ЯК с применением инфлик- симаба в реальной клинической практике показал, что эф- фективность индукционного курса в российской популя- ции больных ЯК, рефрактерных к другим методам лече- ния, достаточно высокая и составляет 93,75%. Положитель- ная клиническая и клинико-эндоскопическая динамика наблюдалась у всех больных, ответивших на препарат. Достижение и поддержание клинической и клинико-эн- доскопической ремиссии ЯК при длительной терапии ин- фликсимабом в течение 5 лет наблюдения составляет 64,4%. Достоверными предикторами положительного от- вета на антицитокиновую терапию являются уровень ге- моглобина сыворотки крови более 100 г/л, содержание альбумина сыворотки более 35 г/л в начале терапии ин- фликсимабом, снижение уровня СРБ<5 мг/л через 2 нед после начала терапии инфликсимабом. Наличие ЦМВ в биоптате СОТК является неблагоприятным фактором от- вета на терапию инфликсимабом. Развитие потери ответа в процессе длительной антици- токиновой терапии может быть связано с появлением ЦМВ в СОТК, с исходно сниженным уровнем альбуминов в крови и отсутствием снижения уровня СРБ<5 мг/л спустя 2 нед от начала терапии. В то же время мы не отметили до- стоверной связи между отсутствием или потерей ответа и полом, возрастом, индексами клинической и эндоскопи- ческой активности ЯК, длительностью заболевания, рас- пространенностью поражения, сопутствующей и предше- ствующей терапией, исходным уровнем гемоглобина. Полученные нами результаты находятся в соответствии с международными данными, согласно которым доказано достоверное влияние степени заживления СОТК на про- должительность ремиссии и частоту рецидивов ЯК [8]. Длительный комбинированный прием инфликсимаба и иммуносупрессора достоверно снижает риск развития рецидивов ЯК, что демонстрируют статистически значи- мые результаты, полученные через 4 и 5 лет наблюдения. Следует отметить, что комбинированная терапия ин- фликсимаб + иммуносупрессор снижает риск развития аллергических реакций, уменьшает риск потери ответа на препарат, однако повышает риск развития инфекцион- ных осложнений. Данные результаты не противоречат международным данным об эффективности и нежела- тельных явлениях комбинированной с иммуносупрессив- ной и монотерапии инфликсимабом [6, 9]. Заключение Результаты нашего опыта длительного применения ин- фликсимаба при ЯК подтверждают международные дан- ные о его высокой эффективности с точки зрения дости- жения клинического ответа, индукции клинической ре- миссии, способности к заживлению СОТК и снижения ча- стоты рецидивов заболевания. Авторы выражают благодарность заведующему отделом внутрипросветной эндоскопии профессору П.Л.Щербакову и научным сотруд- никам отделения кандидатам медицинских наук М.В.Кировой, В.А.Рогозиной, заведующему отделом патоморфологии профессору С.Г.Хо- мерики, заведующей отделением клинической лаборатории кандидату медицинских наук К.К.Носковой.

About the authors

A. I Parfenov

Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Department of Health of Moscow

Email: asfold@mail.ru
111123, Russian Federation, Moscow, sh. Entuziastov, d. 86

O. V Knyazev

Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Department of Health of Moscow

Email: oleg7@bk.ru
111123, Russian Federation, Moscow, sh. Entuziastov, d. 86

I. N Ruchkina

Moscow Clinical Scientific and Practical Center of the Department of Health of Moscow

Email: ruchkina@mail.ru
111123, Russian Federation, Moscow, sh. Entuziastov, d. 86

References

Supplementary files