Risk of hypertension development in patientswith oncological diseases under anticancer treatment

Full Text

В ысокая частота сердечно-сосудистых (ССЗ) и онколо- гических заболеваний (ОЗ) среди населения, их соче- тание, взаимное отягощение прогноза и риск развития кардиотоксического эффекта в результате противоопухо- левого лечения потребовали создания специального меж- дисциплинарного направления - кардиоонкологии, активно развивающегося в последние годы. В мире наблюдается тенденция к увеличению продол- жительности жизни больных с ОЗ, обусловленная совер- шенствованием ранней диагностики и прогрессом в тера- пии рака. За последние 5 лет появилось более 30 новых противоопухолевых агентов направленного действия (таргетная терапия) - это химио- и биотерапевтические препараты, позволяющие избирательно воздействовать на белки, участвующие в канцерогенезе и определяющие спо- собность опухоли к прогрессии и метастазированию. Од- нако, несмотря на успехи современной химиотерапии, смертность онкологических больных продолжает оста- ваться на высоком уровне, в том числе по причине возни- кающих ранних или отдаленных сердечно-сосудистых осложнений. Одним из серьезных побочных эффектов специфиче- ской терапии рака становится кардиотоксичность, кото- рая влияет на смертность этой категории пациентов, в частности, от развития тяжелой сердечной недостаточности, стенокардии, нарушений ритма сердца, артериаль- ной гипертонии (АГ) и тромбоэмболических осложне- ний. По данным крупного госпитального регистра, вклю- чившего 17 712 пациентов с впервые диагностированным раком разных локализаций, было показано, что комор- бидные состояния, в первую очередь ССЗ, ухудшают про- гноз больных раком в равной степени, что и основное за- болевание [1]. Одним из наиболее распространенных ССЗ является АГ. Согласно данным эпидемиологического исследования ЭССЕ (Эпидемиология Сердечно-сосудистых Заболеваний в регионах Российской Федерации), проведенного в 2012 г., у 48% мужчин и 40% женщин нашей страны реги- стрируется АГ. По прогнозным оценкам, к 2025 г. может на- блюдаться значительное увеличение лиц с повышенным уровнем артериального давления (АД) [2]. АГ является веду- щим фактором риска развития ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, хронической сердечной не- достаточности, цереброваскулярных (инсульт, транзитор- ная ишемическая атака) и почечных (хроническая болезнь почек) заболеваний. По данным метаанализа, включивше- го более 1 млн пациентов, даже наличие предгипертензии ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистой смертности, фатального или нефатального инсульта и ин- фаркта миокарда [3]. К АГ, индуцированной химиотерапией, принято отно- сить ее прогрессирование на фоне лечения ранее суще- ствующей АГ или впервые возникшее повышение АД [4]. Распространенность АГ среди пациентов с ОЗ, по разным литературным источникам, варьирует от 8 до 80% (в сред- нем - 29%) [5]. Однако оценить истинную частоту АГ пред- ставляется достаточно сложной задачей в связи с тем, что отсутствуют эпидемиологические исследования, в кото- рых оценивалась бы распространенность «впервые воз- никшей» АГ. Большая вариабельность используемых кур- совых схем разных противоопухолевых препаратов так- же является ограничением для проведения стандартизи- рованных исследований. В литературе имеются лишь от- дельные исследования, посвященные этому вопросу. Наи- более часто АГ возникает при применении ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР) [6], и, по данным разных исследователей, частота варьирует от 17 до 80% [7], в меньшем количестве случаев повышение АД регистрируется при использовании алкилирующих препаратов (36%) и ингибиторов ДНК-метилтрансферазы (8%) [8]. Так, в исследованиях при добавлении ингибитора ангиогенеза непрямого действия бевацизумаба к химио- терапии 1-й линии частота повышения АД достоверно увеличивается: у 20-30% преимущественно обнаружива- ется впервые повышенное систолическое АД, у 1% - диаг- ностируется гипертонический криз, а 11-16% больных нуждаются в назначении антигипертензивной терапии (АГТ) [9-11]. При назначении мультикиназных ингибито- ров - сунитиниба АГ развивается у 47% пациентов [12], при приеме сорафениба у 34% больных наблюдается по- вышение АД>140/90 мм рт. ст. [13, 14]. Изучены некоторые механизмы развития АГ при лече- нии химиопрепаратами. По данным зарубежной литерату- ры, АГ наиболее часто развивается при применении анти- ангиогенных препаратов, мишенью которых является РЭФР (EGFR - epidermal growth factor). Молекула сосуди- стого эндотелиального фактора роста (VEGF - vascular en- dothelial growth factor) становится одним из наиболее мощных стимуляторов неоангиогенеза, и увеличение ее экспрессии выявляется при злокачественных новообразо- ваниях. В физиологическом состоянии сигнал от РЭФР обеспечивает синтез оксида азота и простагландина I2 че- рез активацию сигнальных путей саркокиназы (Src) и про- теинкиназы В (Akt) [15], что приводит к дилатации арте- риол и венул, снижению общего периферического сосуди- стого сопротивления (ОПСС) и поддержанию нормально- го уровня АД. Молекула VEGF передает сигналы главным образом через рецептор VEGFR2, который в большом ко- личестве продуцируется клетками эндотелия в процессе ангиогенеза. Селективное связывание противоопухолевых агентов направленного действия, например бевацизумаба, с VEGF снижает ее экспрессию, что приводит к блокаде каскада сигнальных путей и не только замедляет нео- ангиогенез в опухолевой ткани (цель лечения), но и спо- собствует вазоконстрикции, повышению ОПСС, сниже- нию плотности артериол и капилляров [16, 17], усилению секреции альдостерона и вазопрессина за счет активации рецепторов ангиотензина I и II [18] в тканях всего организ- ма. Отмечено, что при применении сорафениба, дей- ствующего на серин-треониновые Raf-киназы (c-Raf, b-Raf) и киназы рецепторов сосудистого эндотелиального фак- тора роста (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3) как в опухолевых, так и эндотелиальных клетках, жесткость сосудов повыша- ется вне зависимости от содержания катехоламинов и аль- достерона в плазме крови [19]. Активация VEGF-сигналь- ных путей приводит к увеличению концентрации оксида азота и других вазодилататоров, и несколько исследова- ний показало, что ингибирование этих путей анти-VEGF- терапией снижает уровень оксида азота и его метаболитов. Другим механизмом, способствующим повышению АД, может служить гиперактивация системы вазоконстрикто- ра эндотелина-1 [20]. Приведенные нами данные описы- вают отдельные возможные механизмы повышения АД при приеме антиангиогенных препаратов, у других проти- воопухолевых препаратов, эти механизмы требуют даль- нейшего изучения. Обследование с целью стратификации сердечно-сосу- дистого риска пациентов с АГ проводится согласно суще- ствующим в России рекомендациям «Диагностика и лече- ние артериальной гипертензии (Рекомендации Россий- ского медицинского общества по артериальной гиперто- нии)» [21]. Диагностические исследования у онкологиче- ских больных с «впервые возникшей» АГ или ухудшением ее течения должны проводиться по тем же принципам. По данным O.Hamnvik и соавт., из факторов, оказывающих наибольшее влияние на риск развития АГ у онкологиче- ских пациентов, выделяют возраст старше 60 лет, повы- шенный индекс массы тела (25 кг/м2 и более) и предше- ствующий анамнез АГ. Расовая принадлежность, пол, про- водимая анти-VEGF-терапия не относятся к значимым факторам риска повышения АД во время лечения [4]. Контроль АД у больных, находящихся на химиотерапии, рекомендуется проводить постоянно в течение всех кур- сов лечения: еженедельно во время первого цикла, затем каждые 2-3 нед, если во время проводимого лечения ожи- дается повышение АД [22]. Для оценки уровня АД учиты- ваются его показатели на приеме у врача (клиническое АД) с использованием самоконтроля клинического АД и дис- танционного мониторирования АД, которые позволяют осуществлять длительный динамический АД-контроль при амбулаторном наблюдении за онкологическими больны- ми. Регистрация АД посредством суточного мониториро- вания позволяет устанавливать пациентов с преимуще- ственным повышением или недостаточным снижением АД в ночные часы [23]. Своевременное выявление побочных кардиотоксиче- ских эффектов химиотерапии с использованием разрабо- танных маркеров кардиотоксичности относится к ключе- вым моментам при наблюдении за онкологическими паци- ентами. Среди биомаркеров информативную значимость имеют: высокий уровень натрийуретического пептида ти- па В (NT-BNP), который коррелирует с дисфункцией лево- го желудочка [24], повышенный уровень тропонина I, кото- рый является прогностическим фактором сердечно-сосу- дистых осложнений после применения курсовой терапии антрациклинами [25]. Перспективным является изучение новых потенциальных маркеров ранней кардиотоксично- сти, в частности содержания ростового фактора диффе- ренцировки 15 (GDF-15/MIC-1), галектина-3, ST2 (стимули- рующего фактора роста, экспрессируемого геномом 2). Чрезвычайно важной по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) является оценка сегментарной систолической и диастолической функций всех сегментов миокарда, в свя- зи с чем изучается продольная, поперечная и циркулярная деформация миокарда при помощи использования нового подхода - анализа тканевого следа (tissue tracking imaging, 2D-Strain). По данным литературы, снижение на 10-15% пиковой систолической скорости и применение техноло- гии двухмерной деформации (2D speckle tracking) являют- ся наиболее информативными в прогнозировании разви- тия ранней кардиотоксичности. Показано, что после за- вершения курса химиотерапии общее поперечное смеще- ние и циркулярная деформация изменяются даже при нормальной фракции выброса [26]. Применение конт- растной ЭхоКГ и стресс-ЭхоКГ позволяет получить допол- нительную информацию для визуализации и повышения точности стандартной ЭхоКГ. Развитие или прогрессирование предшествующей АГ может быть обнаружено в течение первых суток назначе- ния ингибиторов РЭФР, но чаще регистрируется в первые Алгоритм наблюдения за больными, принимающими ингибиторы VEGF. Исходное измерение уровня АД Нормальный уровень АД<120/80 мм рт. ст. Предгипертензия 120-139/80-89 мм рт. ст. АГ 1-й степени 140-159/90-99 мм рт. ст. АГ 2-й степени 160-179/100-109 мм рт. ст. Наличие факторов риска ССЗ Нет Да Начать терапию ингибиторами ангиогенеза, АД-мониторирование Начать терапию АК и присоединение по показаниям других классов АГП за 3-7 дней перед началом приема ингибиторов VEGF АД-мониторирование во время терапии ингибиторами VEGF - каждую неделю в течение первых 8 нед и до каждой инфузии или цикла АД<130/80 мм рт. ст. АД≥140/90 мм рт. ст. Гипертонический криз Продолжить прием ингибиторов VEGF Прекращение приема ингибиторов VEGF, усилить АГТ Нет Усилить АГТ, продолжить прием ингибиторов VEGF недели курсового лечения. В исследовании M.Maitland и соавт. при назначении сорафениба у части пациентов не было отмечено повышения АД по данным суточного мо- ниторирования, а у других - повышение диастолического АД>20 мм рт. ст. от исходных значений. Значительное уве- личение уровня АД за короткий период времени (дни-не- дели) при назначении противоопухолевой терапии у па- циентов с исходно низким сердечно-сосудистым риском и нормотензией может повышать риск сердечно-сосуди- стых осложнений до высокого и очень высокого. В связи с этим именно поэтому, по мнению авторов, у этой катего- рии пациентов целесообразно назначать АГТ даже при не- большом повышении АД [27]. Повышение уровня АД может возвращаться к исходно нормальным значениям после уменьшения доз или завершения курса противоопухоле- вой терапии [28]. Некоторые авторы считают, что увеличе- ние АД является показателем эффективности противоопу- холевой терапии. Установлено, что определенные генети- ческие полиморфизмы в генах, кодирующих VEGF-А и его рецептор VEGFR2, предрасполагают как к ответу опухоли на лечение, так и развитию АГ [29]. Так, при исследовании 5 тыс. больных с почечно-клеточной карциномой повы- шение АД, индуцированное приемом сунитимиба, досто- верно коррелировало с улучшением прогноза ОЗ (медиана выживаемости 30,9 мес vs 7,2 мес); р<0,0001 [30, 31]. Профилактика поражения органов-мишеней, пред- упреждение прогрессирования АГ и возникновения сер- дечно-сосудистых осложнений являются главными за- дачами АГТ. В связи с тем, что увеличение АД может быть причиной приостановления приема химиопрепаратов, рационально подобранная АГТ у больных с ОЗ позволяет продолжить противоопухолевую терапию. До настоящего времени не проводилось рандомизированных исследова- ний по изучению разных классов антигипертензивных препаратов (АГП) при АГ, развившейся на фоне химиоте- рапии. Имеются данные, что назначение низких доз амло- дипина в комбинации с ингибитором ангиотензинпревра- щающего фермента (ИАПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) является безопасной комбинацией [32]. Исследователи рекомендуют назначение ИАПФ или блокаторов кальциевых каналов (амлодипин, фелодипин) как препаратов выбора при лечении АГ, индуцированной приемом ингибиторов тирозинкиназ [33]. Есть данные, что присоединение диуретиков и -адреноблокаторов (-АБ) к этой терапии также безопасно [34]. Следует избе- гать назначения медикаментозных средств, метаболизм которых происходит с помощью системы цитохрома Р450 и ингибиторов цитохрома CYP3A4 (дилтиазем, верапа- мил), так как большинство пероральных противоопухоле- вых препаратов также являются субстратами этой системы цитохромов [35]. В настоящее время предложен следую- щий алгоритм наблюдения за пациентами, принимающи- ми ингибиторы VEGF (см. рисунок). Cреди других применяемых антинеопластических препа- ратов, при назначении которых возможно повышение уровня АД, по механизму действия выделяют алкилирующие агенты и топические ингибиторы кальциневрина. В этом случае назначение лекарственных средств, воздействую- щих на ренин-ангиотензиновую систему, не будет столь эф- фективным. Так, в исследованиях было показано, что разви- тие АГ при использовании алкилирующих средств (циспла- тин и циклофосфан), которые назначаются при лечении рака яичников, не было связано с уровнями катехоламинов, альдостерона и активностью ренина плазмы [36] и было бо- лее эффективным назначение антагонистов кальция (АК), чем других классов АГП [37]. Системные иммуносупрессан- ты, среди которых циклоспорин А, обладают нефротоксич- ным действием и способны повышать уровень АД, особенно диастолического [38]. В этом случае препаратами выбора также могут быть АК, однако следует учитывать, что они мо- гут оказывать и нежелательный эффект в виде повышения в крови концентрации циклоспорина А [39]. Выявлено, что при одновременном назначении ИАПФ и иммуносупрес- сантов могут повышаться уровень креатинина, мочевой кислоты, снижаться скорость клубочковой фильтрации, развиваться анемия, что требует мониторирования этих по- казателей [40, 41]. Использование ИАПФ, БРА, -АБ или спи- ронолактона в комбинации с иммуносупрессантами может приводить к развитию гиперкалиемии, изменению содер- жания магния и вследствие чего - развитию фатальных на- рушений ритма сердца. В связи с этим их применение с им- муносупрессантами нежелательно, а в случае необходимо- сти такого назначения требуется мониторирование элек- тролитов крови. Дополнительно больные с ОЗ могут получать стероид- ные гормоны, эритропоэтин, нестероидные противовоспалительные препараты, гормональные контрацептивы, сим- патомиметики, которые способны повышать АД. Например, при назначении глюкокортикостероидов увеличение уров- ня АД регистрируется в 20% случаев и является дозозависи- мым [42]. Все эти факты необходимо учитывать при прове- дении у больных АГТ и противоопухолевого лечения. В последнее время появились работы о дополнительных эффектах некоторых АГП у онкологических больных. Так, было показано, что, связываясь со специфическими адре- норецепторами, -АБ ингибируют миграцию раковых кле- ток и метастазирование, таким образом, возможно, уча- ствуя в предотвращении прогрессирования рака молочной железы (РМЖ) [43]. Показано, что у пациенток с АГ и РМЖ, принимающих -АБ, достоверно позже наблюдалось мета- стазирование (р=0,022) и улучшалась 10-летняя выживае- мость (р=0,011) по сравнению с больными, не получающи- ми этот класс препаратов [44]. Недавно было показано, что блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы могут снижать кардиотоксичность. В рандомизированном исследовании Prevention of Cardiac Dysfunction During Adj- uvant Breast Cancer Therapy (PRADA) у женщин с РМЖ, полу- чавших дополнительно кандесартан в дозе 32 мг/сут, от- мечалась меньшая степень снижения фракции выброса по сравнению с больными, принимавшими плацебо [45]. Перечисленные данные убедительно свидетельствуют о необходимости ведения онкологических пациентов, на- ходящихся на химиотерапии, совместно с кардиологом, что нашло отражение в создании международных обществ по кардиоонкологии (Международное общество по кар- диоонкологии - International Society of Cardioncology, Об- щество по кардиоонкологии Великобритании - British Cardiooncology Society, Общество по кардиоонкологии Бразилии - Brazilian Society of Cardioncology, Канадское об- щество по кардиоонкологии - Canadian Cardioncology So- ciety), а также медицинских организаций (MD Anderson Cancer Сenter; Conquer-2003-MDACC, Хьюстон, Техас; Van- derbilt University/Cardiology-Oncology Partnership), в кото- рые внедрен междисциплинарный подход (Oncocardiolo- gy Clinic/Multidisciplinary Approach) ведения онкологиче- ских больных. Задачами указанных обществ являются раз- работка мер по предупреждению, ранней диагностике кардиотоксичности и своевременному назначению лече- ния. Задачей кардиоонкологического направления стано- вится также персонифицированность лечения АГТ на фо- не разных схем химиотерапии [46]. В ФГБУ «Российский кардиологический научно-про- изводственный комплекс» Минздрава России проводится открытое проспективное исследование «Изучение особен- ностей фенотипов АГ и кардиовазотоксиности противо- опухолевой терапии у пациентов с онкологическими забо- леваниями», цель которого - изучение влияния противо- опухолевого лечения на риск развития и прогрессирова- ния АГ, определение ранних маркеров дисфункции мио- карда и поражения сосудистой стенки у больных РМЖ. Протокол включает изучение структурно-функциональ- ного состояния сердца, сосудистой стенки, микроциркуля- торного русла, динамики изменения гуморальной систе- мы, биомаркеров повреждения кардиомиоцитов, воспале- ния, оксидативного стресса, фиброза и функции почек, а также анализ влияния специфического противоопухоле- вого лечения на состояние системы теломерных повторов хромосом и митохондриального генома в лейкоцитах у больных РМЖ до начала, на этапах и после проведения хи- миотерапии. В настоящее время включены 38 пациенток с ОЗ и проводится промежуточный анализ результатов. Подытоживая сказанное, можно заключить, что, несмот- ря на определенные успехи, достигнутые в химиотерапии больных с ОЗ, существующие риски развития кардио- и ва- зотоксичности ограничивают эти успехи [47-49]. Боль- шинство исследований, на которых базируется представление о развитии АГ у больных раком, являются ретро- спективными, не обладают достаточной статистической мощностью, не имеют групп контроля и зачастую пред- ставляют противоречивые результаты. Изучение и разра- ботка методов профилактики кардио- и вазотоксических осложнений, специфических маркеров ранней диагности- ки и повышение эффективности лечения осложнений хи- миотерапии являются важными задачами кардиоонколо- гического направления. Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсут- ствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

About the authors

I. E Chazova

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Che- repkovskaia, d. 15a

E. V Oshchepkova

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Che- repkovskaia, d. 15a

M. Yu Kirillova

Russian Cardiological Scientific-Industrial Complex of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: register.ihd.rus@gmail.com
121552, Russian Federation, Moscow, ul. 3-ia Che- repkovskaia, d. 15a

M. B Stenina

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files