Statin therapy and the risk of developing diabetes: the debate continues

Full Text

К ак хорошо известно, применение статинов считается обязательным компонентом первичной и вторичной профилактики атеросклероза у лиц с повышенными уров- нями холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и холестерина нелипопротеинов высокой плотно- сти, что основано на огромной доказательной базе эффек- тивности статинов в предупреждении риска сердечно-со- судистых осложнений [1-6]. Установлено, что на каждый 1 ммоль снижения ХС ЛПНП приходится 20% уменьшения риска кардиоваскулярных осложнений [4], тогда как более выраженное снижение уровня ХС ЛПНП ведет к дальней- шему уменьшению риска основных сердечно-сосудистых событий [5]. По этим причинам за последние два десятилетия в между- народных и российских рекомендациях целевые значения ХС ЛПНП постепенно снижались, достигнув в большинстве стран уровня менее 1,8 ммоль/л и менее 2,6 ммоль/л для па- циентов очень высокого и высокого кардиоваскулярного риска соответственно [1, 2, 7], тогда как экспертами Нацио- нальной липидной ассоциации США в настоящее время об- суждаются перспективы достижения еще более низких значений ХС ЛПНП - менее 1,3 ммоль/л [8]. Вместе с тем по данным крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) и их метаанализов уста- новлена способность статинов оказывать диабетогенное воздействие [9-13], что по данным ряда исследований имеет дозозависимый характер [13], демонстрирует пря- мую связь с возрастом пациентов, наличием исходных ме- таболических факторов риска [12], чаще реализуется у женщин [14-16], особенно в возрасте 40-64 лет [17]. Со- общается об усилении нежелательных эффектов статинов в отношении углеводного метаболизма при использова- нии их интенсивных режимов и наиболее мощных пред- ставителей этого класса [13, 18-20], в случае большой дли- тельности лечения [19, 21] и на фоне терапии другими пре- паратами, обладающими диабетогенным потенциалом [15, 22], хотя два последних вывода потверждаются не во всех исследованиях [23, 24], предполагая наличие сложных многокомпонентных закономерностей в развитии ста- тин-ассоциированных нарушений углеводного обмена. По результатам исследований аторвастатина установле- ны предикторы его диабетогенного воздействия, которы- ми являются традиционные факторы риска развития са- харного диабета (СД): повышенная гликемия натощак, ожирение, гипертриглицеридемия и артериальная гипер- тензия (АГ) [18]. Показано, что при наличии не более 1 ме- таболического фактора риска даже высокая доза аторва- статина может не увеличивать частоту заболеваемости СД, тогда как в случае сочетания 2-4 таких факторов риска встречаемость ассоциированного с приемом аторвастати- на СД возрастает на 24% [25]. Примечательно, что риск раз- вития СД на фоне интенсивных режимов терапии аторва- статином растет пропорционально увеличению количе- ства имеющихся у пациентов кардиоваскулярных факто- ров риска, но почти в той же пропорции риск сердечно- сосудистых осложнений уменьшается: он снижен макси- мально именно у пациентов с наибольшим числом исход- ных факторов риска [25]. Следует заметить, однако, что эта закономерность установлена для среднесрочной длитель- ности применения статинов, поскольку анализируемые РКИ аторвастатина продолжались около 5 лет, а также для ряда других исследований статинов с медианой продол- жительности наблюдения 7,2 года [24], тогда как более дли- тельные режимы статинотерапии изучались в когортных исследованиях. Вместе с тем данные о степени влияния терапии стати- нами на риск развития СД, полученные в ретроспективных и когортных исследованиях, существенно отличаются от таковых, полученных в РКИ. Так, по результатам метаана- лизов РКИ прием статинов повышает риск развития СД на 9-12%, и этот риск незначительно увеличивается в случае использования интенсивных режимов терапии [13], тогда как в ретроспективном анализе исследования Women’s Health Initiative при наблюдении за постменопаузальными женщинами с наличием и отсутствием документирован- ной сердечно-сосудистой патологии было установлено, что у принимавших в течение 3 лет статины по сравнению с лицами без их приема даже после коррекции на другие исходные различия риск развития СД увеличивался на 46 и 48%, соответственно [15]. Интересные данные предоставило британское когорт- ное исследование 2015 г., где на большой репрезентатив- ной популяции более чем за 20-летний период наблюде- ния (средняя длительность - 5,43 года) установлено, что частота регистрации новых случаев СД среди 430 890 па- циентов, получающих статины, была на 57% выше, чем у лиц, не принимавших статины (n=1 585 204), а риск ста- тин-ассоциированного СД повышался пропорционально длительности лечения [21]. Неожиданной находкой в этом исследовании стало обнаружение различий степени риска развития СД в первые 5 лет приема статинов между паци- ентами с наличием и отсутствием АГ или ишемической бо- лезни сердца (ИБС). Как оказалось, частота СД в этот пе- риод времени была ниже у пациентов, имеющих АГ и доку- ментированное сердечно-сосудистое заболевание, что ав- торы объясняют большей приверженностью этих пациен- тов здоровому образу жизни и физическим тренировкам [26], что, вероятно, не способно обеспечить длительную защиту от диабета [27]. Было установлено также, что, в от- личие от не использующих статины, среди лиц, получаю- щих эту терапию, возрастной градиент увеличения риска, ассоциированного с их приемом СД, отсутствовал. В дли- тельном финском когортном исследовании продемон- стрировано повышение риска развития СД на фоне прие- ма статинов на 46% и уменьшение расчетных индексов ин- сулиночувствительности и секреции инсулина в сравне- нии с лицами, не принимающими статины, на 24 и 12%, со- ответственно [28]. В масштабном когортном исследовании итальянской популяции со средним периодом длительно- сти наблюдения 6,4 года установлено, что выявляемость СД на фоне терапии статинами проявляет тесную связь с приверженностью к их приему: в сравнении с лицами с очень низким показателем комплаенса (<25%), отношение шансов - ОШ (95% доверительный интервал - ДИ) разви- тия СД у лиц с низкой (26-50%), средней (51-74%) и высо- кой приверженностью (≥75%) составило 1,12 (1,06-1,18), 1,22 (1,14-1,27) и 1,32 (1,26-1,39) соответственно [29]. Ре- зультаты американского обсервационного исследования (n=26 000), в котором были использованы базы данных длительного наблюдения (с 2003 по 2012 г.), корректные статистический анализ и методы диагностики СД, свиде- тельствуют о высоком относительном риске его развития на фоне приема умеренных и высоких доз статинов в пер- вичной профилактике атеросклероза по сравнению с ли- цами, их не применяющими, - 1,87 (95% ДИ 1,67-2,01), при этом авторы исследования впервые сообщают также о более частом выявлении осложнений СД в группе лиц, по- лучавших статины [30]. Последнее наблюдение находится в противоречии с точкой зрения о том, что рост гликемии под влиянием статинов может представлять собой некий биохимический феномен, а не истинную манифестацию СД, тем более что прогностическое значение нарушений углеводного обмена, ассоциированных с приемом ле- карственных препаратов, обладающих диабетогенным воздействием, до настоящего времени неизвестно [31]. Кроме того, эта находка противоречит отдельным со- общениям о возможном защитном эффекте статинов в от- ношении риска микрососудистой патологии еще до уста- новления диагноза СД [32], что обосновывает необходи- мость проведения специально спланированных на этот счет РКИ. Авторы исследования не рассматривают эти ре- зультаты как основание для прекращения терапии стати- нами у пациентов, имеющих показания для их использова- ния, однако показывают, что изучение соотношения «польза-риск» в краткосрочных исследованиях статинов не полностью описывает это соотношение при их дли- тельном приеме, особенно если речь идет о первичной профилактике осложнений атеросклероза [30]. Необходимо отметить, что подходы к диагностике СД в этих обсервационных исследованиях не были едиными. В ходе некоторых из них диагноз устанавливался только на основании сообщений врачей или результатов отдель- но взятых анализов глюкозы в крови натощак, существен- ные отличия касались также и популяций включенных па- циентов, имевших разные факторы риска развития СД и их комбинацию, что также могло оказать влияние на ко- нечные выводы исследования [33]. Тем не менее в когорт- ном исследовании H.Cederberg и соавт. (2015 г.), продемон- стрировавшем высокий риск развития статин-ассоцииро- ванного СД, этот диагноз устанавливался на основе изме- рения гликемии через 2 ч после пероральной нагрузки глюкозой и концентрации гликогемоглобина (HbA1c), что повышает уровень его доказательности [28]. В феврале 2012 г. в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration - FDA) впервые опубликова- но сообщение о нежелательном эффекте статинов в отно- шении углеводного метаболизма в виде увеличения ба- зальной гликемии и уровня HbA1c [34]. В изданных в июне 2014 г. рекомендациях экспертов Рабочей группы о безопасности статинов (Statin Diabetes Safety Task Force) констатируется как дозозависимый рост частоты выявле- ния СД на фоне их приема на 10-12%, так и дозозависимое снижение риска сердечно-сосудистой смертности, ин- фаркта миокарда, инсульта и реваскуляризаций на 25-30%. Эксперты считают, что поскольку на основании результа- тов РКИ в первичной и вторичной профилактике на один случай развития ассоциированного с лечением статинами СД приходится несколько предотвращенных кардиоваску- лярных осложнений, и этот риск ограничен лишь группой пациентов, имеющих предрасположенность к развитию СД, существующую практику липидснижающей терапии статинами менять не следует [35]. До настоящего времени причины развития статин-ассо- циированного СД окончательно не установлены, а в каче- стве потенциальных механизмов обсуждается их способ- ность индуцировать и инсулинорезистентность, и нару- шение синтеза инсулина. Так, если способность статинов повышать уровень гликемии натощак в клинических усло- виях была продемонстрирована прежде [36, 37], то в недав- нем когортном исследовании впервые было показано, что длительное применение статинов ассоциируется с ростом гликемии через 2 ч после перорального глюкозотолерант- ного теста, что указывает на непосредственную связь ста- тин-ассоциированных нарушений углеводного обмена именно с ростом инсулинорезистентности [28]. Интерес- но, что наиболее выраженное ухудшение расчетного ин- декса инсулиночувствительности под влиянием терапии статинами в указанном исследовании было установлено у пациентов, имеющих нормогликемию, когда базальная гликемия и ее уровень через 2 ч после нагрузки глюкозой не превышали 5,5 и 7,0 ммоль/л соответственно [28]. При изучении молекулярно-клеточных механизмов ас- социированных со статинами нарушений метаболизма глюкозы продемонстрирована их способность нарушать процессы чувствительности к инсулину в силу ингибиро- вания биосинтеза изопреноидов и нарушения экспрессии фактора транскрипции C/EBP [38], а также уменьшения экспрессии GLUT4 в адипоцитах со снижением инсулин- стимулированного поглощения тканями глюкозы [39]. По- казано также, что нарушение секреции инсулина под влия- нием статинов может быть вторичным по отношению ко многим процессам: нарушению регуляции в адипоцитах GLUT4/SLC2A4 [40], апоптозу -клеток поджелудочной же- лезы вследствие индуцированной цитокинами избыточ- ной продукции оксида азота [41], ограничению роста кон- центрации цитоплазматического кальция, стимулирован- ного глюкозой [42], а также в силу сниженной продукции аденозинтрифосфата из-за уменьшения синтеза убихино- на [42]. Наряду с точкой зрения о том, что неблагоприятное влияние на метаболизм глюкозы/инсулина является класс- специфическим эффектом статинов, существуют данные о его существенных индивидуальных вариациях в зависимо- сти от используемого статина [43]. Следует заметить, одна- ко, что литературные сведения на этот счет характери- зуются крайней степенью противоречивости, что может быть связано с изучением разных популяций, значитель- ной вариабельностью продолжительности исследований, отсутствием единых критериев диагностики СД и разным характером фоновой терапии. Если данные относительно правастатина, симвастатина и розувастатина отличаются значительной вариабельностью - от протективного до диабетогенного эффекта, а в большинстве исследований питавастатина установлено его нейтральное или благо- приятное воздействие на метаболизм глюкозы [44], то в ис- следованиях аторвастатина с наибольшим постоянством сообщается о существенном повышении риска развития СД и негативных изменениях углеводного обмена. Так, в ретроспективном канадском исследовании, проведенном в когорте пациентов старше 66 лет, в сравнении с права- статином терапия аторвастатином и симвастатином была ассоциирована с повышенным риском развития СД: ОШ (95% ДИ) составило 1,22 (1,15-1,29) и 1,10 (1,04-1,17) соответственно, тогда как в случае терапии розувастином это определялось дозой и длительностью терапии [45]. Резуль- татами масштабного метаанализа 8 когортных исследова- ний, среди которых 6 были проведены в Канаде, а 2 - в США и Британии, на популяции 136 966 пациентов в воз- расте старше 40 лет, получавших статины во вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений, показа- но, что риск развития СД при приеме мощных статинов, включая аторвастатин, был на 15% выше (95% ДИ 1,05-1,26), чем в случае использования более слабых ста- тинов, причем этот риск оказался наиболее высоким в первые 4 мес терапии: ОШ (95% ДИ) составило 1,26 (1,07-1,47) [20]. По результатам метаанализа 26 РКИ стати- нов, проведенных с 1966 по 2012 г. (n=3232, длительность наблюдения варьировала от 4 нед до 4 лет), только терапия аторвастатином была ассоциирована с небольшим, но до- стоверным ростом уровня HbA1c - на 0,20% (95% ДИ 0,08-0,31) [46]. В ретроспективном когортном исследова- нии ОШ (95% ДИ) выявление новых случаев СД на фоне те- рапии аторвастатином составило 1,23 (1,19-1,27), показа- на линейная ассоциация этого риска с длительностью лечения и нелинейная - c используемой дозой [19]. Вместе с тем рост уровня HbA1c был установлен не только на фоне терапии высокими дозами аторвастатина [47], но и при ис- пользовании его начальных дозировок [48, 49], что опреде- лялось как в группе больных СД [49, 50], так и у недиабети- ческих пациентов [47]. Несмотря на отсутствие достовер- ных различий в уровне HbA1c между группами пациентов с СД на 12-месячной терапии розувастатином и аторваста- тином, только при лечении аторвастатином доктора чаще были вынуждены усиливать антидиабетическое лечение в силу ухудшения контроля гликемии [51]. В нашем исследо- вании длительной терапии аторвастатином в средней дозе 15,3 мг/сут у пациентов с ИБС и больных СД при снижении ХС ЛПНП в среднем на 45% через 9-12 мес было докумен- тировано достоверное возрастание базальной гликемии и уровня HbA1с, что реализовалось на фоне тенденции к ро- сту постпрандиальной гликемии и концентрации С-пеп- тида [37]. Хотя по результатам РКИ Heart Protection Study терапия симвастатином в течение 4-6 лет не сопровождалась су- щественными изменениями уровней HbA1с [52], а в иссле- довании SEARCH установлено небольшое увеличение за- болеваемости СД на фоне интенсивных режимов терапии симвастатином по сравнению с его начальной дозой [53], существует большое количество данных о значительной степени диабетогенности симвастатина [54], что обнару- живает дозозависимый характер [28], имеет связь как с на- рушением секреции инсулина [28, 42], так и снижением тканевой инсулиночувствительности [28, 54]. Несмотря на то, что в большинстве исследований правастатина со- общается о его нейтральном и даже благоприятном воз- действии на углеводный обмен [28, 54-56], данные РКИ о частоте выявления новых случаев СД на фоне терапии пра- вастатином сильно различаются: так, в исследовании WOSCOPS (West Of Scotland COronary Prevention Study) от- мечено уменьшение риска развития СД на 30% [57], а в ис- следовании PROSPER риск СД был на 32% выше в сравне- нии с плацебо [58]. Литературные сведения о диабетоген- ном воздействии розувастатина еще более противоречи- вы. Так, хотя результаты РКИ JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary prevention: an Intervention Trial Eva- luating Rosuvastatin) свидетельствуют об увеличении риска ассоциированного с приемом розувастатина СД на 27% по сравнению с плацебо [10], наличии линейной связи этого эффекта с длительностью лечения [19] и, вероятно, его до- зозависимости [12, 19], существуют свидетельства о его нейтральном воздействии на метаболизм глюкозы/инсу- лина [59-62]. На основании анализа имеющихся данных о предикторах развития статин-ассоциированного СД мож- но предположить, что конечный итог воздействия тера- пии тем или иным представителем класса статинов на ме- таболизм глюкозы/инсулина в значительной степени мо- дулируется исходными характеристиками включенных в исследование пациентов и, в частности, наличием у них факторов риска развития СД. Во всяком случае, и в иссле- довании PROSPER, и в исследовании JUPITER сообщается об объективизации исходных метаболических нарушений у значительной доли включенных пациентов [10, 58]. Кро- ме того, литературные источники свидетельствуют о том, что разные представители класса статинов могут оказы- вать неодинаковое воздействие на целый ряд процессов, участвующих в регуляции метаболизма глюкозы/инсули- на. Так, в метаанализе исследований, в которых у недиабе- тических пациентов изучалось влияние статинов на чув- ствительность к инсулину, установлено, что если примене- ние правастатина было ассоциировано с улучшением ин- сулиночувствительности, то аторвастатин, розувастатин и симвастатин могли способствовать ее ухудшению, но только под воздействием симвастатина этот неблагопри- ятный эффект был статистически значимым [55]. Конкретные механизмы, объясняющие характер влия- ния разных статинов на чувствительность к инсулину, остаются неидентифицированными, но предполагается, что наиболее значительная степень возрастания инсули- норезистентности может быть индуцирована липофиль- ными статинами в силу их более высокой аффинности в отношении клеточных мембран [42]. Сообщается также о значительных вариациях воздействия на уровень цирку- лирующих адипокинов разных режимов липидснижаю- щей терапии [60]. Показано, что липофильный аторваста- тин ослабляет экспрессию транспортера GLUT4 в адипо- цитах, что индуцирует ухудшение толерантности к глюко- зе [38]. Установлено снижение экспрессии адипонектина и инсулин-индуцированного захвата глюкозы адипоцитами под влиянием аторвастатина [63], тогда как, в отличие от последнего, гидрофильные правастатин и розувастатин не оказывали существенного воздействие на секрецию ади- покинов [38, 60, 64]. Эти данные подтверждают и результа- ты нашего исследования, продемонстрировавшего, что, в отличие от комбинации начальных доз аторвастатина с эзетимибом, полугодовая терапия розувастатином в сред- ней дозе 12,5 мг/сут не оказывала негативного влияния на уровень гликемии, HbA1c, секрецию адипонектина и соот- ношение лептин/адипонектин [62]. Кроме того, еще одним потенциальным механизмом того или иного характера воздействия на тканевую инсулиночувствительность у раз- ных представителей класса статинов могут быть особен- ности их химической структуры и пространственной свя- зи с 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А-редукта- зой (ГМГ-КоА-редуктазой), способные обусловить суще- ственную вариабельность ингибирования ряда продуктов холестеринового каскада во внепеченочных клетках [65]. До настоящего времени нет ясности о том, каким обра- зом влияют на углеводный метаболизм другие режимы ли- пидснижающей терапии, основанные на эзетимибе, фиб- ратах и омега-3 жирных кислотах. Сообщается о возраста- нии риска СД при применении высоких доз омега-3 (более 0,20 г в день) [66] и, напротив, антидиабетическом эффекте безафибрата [67]. Хотя в ряде экспериментальных и кли- нических исследований сообщается о способности эзети- миба улучшать чувствительность тканей к инсулину [68, 69], E.Moutzouri и соавт. (2011 г.) документируют возраста- ние инсулинорезистентности на фоне 12-недельной ком- бинированной терапии эзетимибом и симвастатином, де- лая вывод об отсутствии у эзетимиба способности пред- упредить этот нежелательный эффект статинов [70]. Это подтверждают и наши собственные исследования метабо- лических эффектов комбинации статинов с эзетимибом: при снижении ХС ЛПНП на 59% под влиянием полугодо- вой комбинированной терапии аторвастатином в средней дозе 13,3 мг/сут и эзетимибом был документирован рост HbA1c, базальных гликемии и инсулинемии, а также ин- декса инсулинорезистентности HOMA [62]. На основании изучения динамики уровней лептина и адипонектина, а также их корреляционных связей с ростом гликемии и степенью инсулинорезистентности на фоне комбиниро- ванной гиполипидемической терапии, мы пришли к выво- ду об ассоциации этих процессов со снижением концент- рации адипонектина и полагаем, что дисбаланс секреции лептина и адипонектина может быть одним из ключевых механизмов нарушений метаболизма глюкозы/инсулина при использовании комбинации аторвастатина и эзети- миба [62]. В связи с отсутствием четкого понимания причин и кли- нической значимости последствий роста гликемии, ассо- циированного с приемом статинов, в ряде публикаций по- следнего времени поднимается вопрос о возможной недо- оценке негативных эффектов длительного приема стати- нов в отношении контроля гликемии не только в общей популяции пациентов высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, но и у пациентов с СД, у которых ряд исследователей не исключают и определен- ную переоценку эффективности этой терапии [71]. Дей- ствительно, обращает на себя внимание наличие весьма противоречивых заключений, характеризующих степень влияния терапии статинами на кардиоваскулярный про- гноз в популяции больных СД. Так, если в метаанализе P.Kearney и соавт. (2008 г.) и когортном исследовании X.Sheng и соавт. (2012 г.) сообщается о значительном сни- жении частоты сердечно-сосудистых осложнений у диабе- тических пациентов под воздействием лечения статинами, степень которого сопоставима с таковой в общей популя- ции и даже превышает таковую [72, 73], то данные система- тического метаанализа M. de Lorgeril и соавт. (2012 г.) опро- вергают это положение, указывая на предвзятость авторов при выборе РКИ для вышеуказанного метаанализа, исклю- чивших из него 2 РКИ (4D и ASPEN), в которых не было установлено уменьшения риска кардиоваскулярных собы- тий у больных СД при терапии статинами, и, напротив, включивших группы пациентов с СД из нерандомизиро- ванных исследований, что могло существенным образом изменить результаты метаанализа [74]. Отсутствуют также и исчерпывающие данные о степени нежелательного воз- действия статинов на углеводный метаболизм у диабети- ческих пациентов. В когорте больных СД сообщается о существенно более высоком уровне HbA1c в ходе терапии статинами в сравнении с пациентами, не принимающими статины [75], и о необходимости усиливать антидиабети- ческую терапию при длительном лечении аторвастатином в силу нарушения контроля гликемии [51]. В наших иссле- дованиях аторвастатина в средних дозах и комбинации его начальных доз с эзетимибом повышение уровня HbA1c было выражено в большей степени именно у пациентов с СД типа 2 и нарушенной толерантностью к глюкозе в сравнении с недиабетическими пациентами [37, 62]. Так, на фоне комбинированной терапии медиана приро- ста HbA1c при наличии исходных латентных и манифест- ных нарушений метаболизма глюкозы составила 17,6% против 4,9% у пациентов без таковых (р<0,05) [62]. За последний год опубликованы результаты нескольких исследований, в которых обсуждаются новые потенци- альные механизмы развития статин-ассоциированных метаболических нарушений. Как установлено в метаана- лизе 43 генетических исследований D.Swerdlow и соавт. (2014 г.), диабетогенный эффект статинов по крайней ме- ре частично объясняется их основным механизмом дей- ствия - ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы [76]. Была обнаружена достоверная, но незначительная связь между ростом новых случаев СД и аллельными вариантами гена ГМГ-КоА-редуктазы по нескольким генетическим марке- рам и показано, что терапия статинами ассоциировалась с более высокой, в среднем на 240 г, массой тела. Авторы подчеркивают, что этот анализ позволил объяснить при- рост гликемии и массы тела под влиянием статинов их воздействием именно на ГМГ-КоА-редуктазу, но поскольку сила связи с генетическим полиморфизмом очень не- значительна, то ее клиническая значимость представляет- ся маловероятной. Следует заметить, что предположение о потенциальной связи статин-ассоциированного СД не- посредственно с их гиполипидемическим действием вы- сказывалось и в более ранних исследованиях [19]. Интригующие результаты исследований этого года поз- воляют предполагать наличие физиологической ассоциа- ции обратной направленности между ХС ЛПНП и глике- мией, что, по всей видимости, в дальнейшем может иметь отношение к лучшему пониманию механизмов развития статин-ассоциированного СД. Так, в исследовании гол- ландских авторов установлено, что заболеваемость СД сре- ди лиц с семейной гиперхолестеринемией была на 49% ниже, чем у их здоровых родственников [77]. Таким обра- зом, не исключено, что наличие генетической мутации ге- на рецептора ЛПНП и, соответственно, высокий уровень ХС ЛПНП может оказывать «защитный» эффект в отноше- нии развития СД. Авторы исследования подчеркивают, что если подобное наблюдение подтвердится в проспектив- ном исследовании, это позволит установить наличие при- чинно-следственной связи между рецептор-опосредован- ным трансмембранным транспортом холестерина и раз- витием СД [77] и, возможно, обосновать новый механизм диабетогенного эффекта терапии статинами. С высказанной J.Besseling и соавт. (2015 г.) гипотезой со- гласуются и результаты недавнего метаанализа РКИ стати- нов, в котором установлена связь между диабетогенным эф- фектов статинов и исходным уровнем общего холестерина и ХС ЛПНП [16]. Обращает на себя внимание, что эти резуль- таты противоречат заключению более раннего метаанализа об отсутствии связи между возрастанием новых случаев СД на фоне терапии статинами и концентрациями ХС ЛПНП [12]. Кроме того, в упомянутом метаанализе продемон- стрирована связь между увеличением риска статин-ассо- циированного СД, низким целевым уровнем ХС ЛПНП и значительной степенью его снижения в ходе терапии [16]. Так, риск СД был на 33% выше среди пациентов с достиже- нием целевого уровня ХС ЛПНП<1,8 ммоль/л (ОШ 1,33; 95% ДИ 1,14-1,56) и на 16% выше (ОШ 1,16; 95% ДИ 1,06-1,28) в случае, если имело место достижение целево- го уровня ХС ЛПНП от 1,89 до 2,59 ммоль/л, тогда как при менее строгом контроле ХС ЛПНП терапия статинами не оказывала значимого влияния на риск развития СД. В каче- стве возможного объяснения авторы выдвигают предпо- ложение о том, что пациенты, у которых на фоне лечения статинами достигались низкие целевые значения ХС ЛПНП, могли быть менее привержены соблюдению диеты и как следствие - более склонны к увеличению массы тела и развитию СД. Подобное объяснение, однако, вряд ли мо- жет считаться исчерпывающим: представляется более ло- гичным рассматривать данные о связи индуцированных статинами нарушений метаболизма глюкозы с низким уровнем исходного и достигнутого ХС ЛПНП в контексте результатов приведенного выше исследования J.Besseling и соавт., предполагающего существование ассоциации об- ратной направленности между содержанием холестерина и гликемией [77]. По этим причинам, а также на основании опубликованных в течение последнего года данных гипо- теза о том, что любые агрессивные режимы липидснижаю- щей терапии способны индуцировать нежелательные яв- ления в отношении метаболизма глюкозы/инсулина, осо- бенно у предрасположенных к развитию СД пациентов, вполне имеет право на существование и нуждается в тща- тельном изучении. Эксперты Рабочей группы по безопасности статинов (Statin Diabetes Safety Task Force) обращают внимание на необходимость проведения специально спланированных клинических и генетических исследований для изучения механизмов статин-ассоциированного СД [35]. В частно- сти, представляется важным установить, могут ли возник- шие при приеме статинов нарушения гомеостаза глюкозы подвергаться обратному развитию в случае их отмены. Ин- терес вызывает постоянный в течение суток мониторинг изменений гликемии под влиянием статинов, включая ночное время, раннеутренний период, после приема пищи и т.д. Следует также изучить, может ли риск ассоциирован- ного со статинами СД усиливаться под влиянием сопут- ствующего приема других потенциально диабетогенных препаратов - -адреноблокаторов, тиазидных диуретиков, и, наоборот, сглаживаться при совместном применении блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой систе- мы, оказывающих благоприятное воздействие на метабо- лизм глюкозы. Эксперты считают необходимым планиро- вание более длительных исследований статинов для оцен- ки потенциального риска СД и ассоциированной с этим заболеванием микро- и макрососудистой патологии. С большим интересом ожидаются результаты продолжаю- щихся исследований с ингибиторами PCSK9 относитель- но их влияния на гликемию, HbA1c и риск СД, в том числе для того, чтобы установить или исключить возможность реализации нарушений углеводного метаболизма под влиянием снижения ХС ЛПНП per se [35]. В рекомендациях экспертов Рабочей группы указывается на то, что пациен- ты с избыточной массой тела или ожирением, повышен- ным уровнем триглицеридов крови, низким содержанием холестерина липопротеинов высокой плотности, наличи- ем АГ и наследственной предрасположенности к СД имеют высокий риск развития диабета в любом случае, прини- мают они статины или нет [35]. В случае проведения тера- пии статинами у этой категории пациентов в обязатель- ном порядке следует рекомендовать отказ от курения, ме- роприятия по снижению массы тела и регулярные физиче- ские тренировки (по крайней мере в течение 150 мин в не- делю). В случае необходимости назначения статинов у па- циентов с факторами риска развития СД их следует ин- формировать о потенциальных нежелательных эффектах этой терапии в отношении гомеостаза глюкозы, важности регулярного наблюдения и оценки гликемии, а также о том, что немедикаментозные методы коррекции избыточной массы тела и физическая активность одинаково эф- фективны как для профилактики сердечно-сосудистой па- тологии, так и для предупреждения СД. В документе также указывается на возможность ослабления роста гликемии под воздействием статинов назначением антидиабетиче- ской терапии [35]. Ряд авторов выполненных наблюдательных исследова- ний статинов считают, что адекватное информирование пациентов с факторами риска развития СД о пользе и по- тенциальных побочных эффектах терапии статинами, а также о профилактическом воздействии нефармакологи- ческих методов лечения может быть дополнительным важным аргументом для их мотивации к ведению здорово- го образа жизни и отказу от курения [30]. Высказывается мнение о перспективности использования на фоне тера- пии статинами у пациентов с латентными и манифестны- ми нарушениями метаболизма глюкозы средиземномор- ской диеты [70, 74], эффективность которой продемон- стрирована в отношении и улучшения сердечно-сосуди- стого прогноза [78], и снижения риска развития СД [79]. В продолжающейся дискуссии экспертов по вопросам применения статинов обсуждаются вопросы о клиниче- ских и биохимических предикторах диабетогенности ста- тинов, об оптимизации подходов к селекции пациентов для этой терапии, о тактике назначения статинов в пер- вичной профилактике атеросклеротических осложнений у пациентов с высоким риском развития СД и диабетиче- ских пациентов, о необходимости дальнейших генетиче- ских исследований для установления полиморфизмов ге- нов, ассоциированных с реализацией диабетогенного эф- фекта статинов, а также для изучения воздействия этой те- рапии на микрососудистые осложнения СД [71, 74, 80, 81]. Заключение Несмотря на то, что терапия статинами обладает диабе- тогенным воздействием, имеются неоспоримые доказа- тельства ее высокой эффективности у пациентов высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложне- ний, у которых польза статинов для прогноза заболевания существенно превышает потенциальный вред от развития у них СД, а тактика назначения статинов должна пред- усматривать достижение рекомендованных целевых уров- ней ХС ЛПНП. Тем не менее существует группа лиц уме- ренного сердечно-сосудистого риска, имеющих исходные метаболические нарушения и высокую вероятность разви- тия СД, у которых при выборе режима терапии статинами для первичной профилактики осложнений атеросклероза необходимо оценивать соотношение «польза/риск», ин- формировать о возможности нежелательных явлений, на- стоятельно рекомендовать немедикаментозные меро- приятия, направленные на регулярную физическую актив- ность, соблюдение антиатерогенной диеты и отказ от ку- рения, а также вести тщательный контроль гликемии, мас- сы тела и окружности талии. При необходимости назначе- ния антигипертензивной терапии таким пациентам пре- паратами выбора должны быть блокаторы ренин-ангио- тензин-альдостероновой системы, оказывающие благо- приятное воздействие на метаболизм глюкозы/инсулина. Эти же профилактические меры следует рекомендовать всем пациентам, получающим интенсивные режимы тера- пии статинами или их комбинацию с эзетимибом.

About the authors

R. S Karpov

Research Institute of Cardiology

Email: tvk@cardio-tomsk.ru
634012, Russian Federation, Tomsk, ul. Kievskaia, d. 111a

O. A Koshelskaya

Research Institute of Cardiology

Email: koshel@cardio-tomsk.ru
634012, Russian Federation, Tomsk, ul. Kievskaia, d. 111a

References

Supplementary files