Modern antiplatelet therapy in patients at high cardiovascular risk

Full Text

Т ромбоциты являются центральным звеном патогенеза ишемической болезни сердца (ИБС). В последние годы гораздо чаще стала назначаться разная антиагрегант- ная (в том числе и комбинированная) терапия для сниже- ния сердечно-сосудистого риска у различных групп паци- ентов [1]. Индивидуализация выбора антиагрегантов - ос- новная проблема современной кардиологии. Противо- речивые и не всегда однозначные данные исследований и метаанализов, к сожалению, приводят к тому, что врачи не назначают антиагреганты даже в тех случаях, когда сомне- ний в правильности этого действия быть не должно. Антиагреганты ингибируют разные звенья тромбоци- тарного ответа. Любая длительная терапия данным клас- сом препаратов актуализирует необходимость поддержа- ния баланса между риском атеротромбоза и геморрагиче- ских событий. Ацетилсалициловая кислота Ацетилсалициловая кислота (АСК) - широко назначае- мый препарат из класса антиагрегантов. После приема внутрь пиковая концентрация в крови достигается уже че- рез 30 мин [2]. В низких дозах АСК ацетилирует циклоокси- геназу 1-го типа (ЦОГ-1) тромбоцитов, что приводит к не- обратимому, почти тотальному ингибированию продук- ции тромбоксана А2 [3]. С учетом невозможности синтеза новой ЦОГ-1 антиагрегантный эффект АСК сохраняется намного дольше периода полувыведения препарата вплоть до появления в организме нового пула тромбоци- тов (через 7-10 дней) [4, 5]. В ряде исследований и метаанализов было изучено влия- ние АСК на профилактику развития разных форм ИБС [6, 7]. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, т.е. для вторичной профилактики ИБС, применение АСК на 25% достоверно снижает относительный риск повторных со- судистых событий (инфаркты, инсульты, в целом - сосуди- стую смертность) [6]. Аналогичное снижение риска от- мечено и в других когортах пациентов, имеющих в анам- незе нестабильную стенокардию и перенесенный инсульт [6, 7]. Таким образом, АСК имеет убедительную доказатель- ную базу по вторичной профилактике ИБС. Что касается первичной профилактики ишемических событий, где частота самих событий (1 на 1 тыс. пациен- тов) существенно ниже, чем в когортах пациентов, уже пе- ренесших сосудистую катастрофу в прошлом (10-60 на 1 тыс. пациентов), то она постоянно вызывает вопросы и споры. Недавно проведенный анализ исследований по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболева- ний (ССЗ), включавший 95 тыс. пациентов, продемонстри- ровал снижение относительного риска сосудистых собы- тий на фоне приема АСК на 12% (снижение абсолютной частоты произошло с 0,57 до 0,51%), а также снижение числа коронарных событий - на 18%, но главным образом за счет нефатальных инфарктов. Динамики показателей смертности отмечено не было, а абсолютное количество кровотечений возрастало с 0,07 до 0,1% [7]. По-видимому, столь противоречивые данные связаны с тем, что анализировались очень разнородные группы па- циентов. Ожидаемо, что с увеличением сердечно-сосуди- стого риска будет более очевидна и польза от длительной терапии АСК. С другой стороны, известно, что многие фак- торы риска атеротромбоза также предрасполагают и к по- вышению риска кровотечений. Кроме того, в последнее время много говорится о резистентности, а точнее, о псев- дорезистентности к АСК. Так, у пациентов с сахарным диа- бетом антиагрегантный эффект АСК значительно слабее, чем у пациентов с нормальным углеводным обменом. Больные, вынужденные находиться на постоянном приеме нестероидных противовоспалительных средств, также мо- гут оказаться в состоянии клинической резистентности к АСК: данные прапараты, конкурируя за связывание с ЦОГ-1 тромбоцитов, «вытесняют» АСК и, следовательно, снижают ее эффективность [2]. В научной литературе появляется информация о том, что АСК в кишечнорастворимой форме имеет существенно меньшую биодоступность, чем АСК, всасывающаяся в же- лудке [2]. Так, в исследовании 400 здоровых добровольцев, у которых после приема антиагрегантов определялась агре- гация тромбоцитов, оказалось, что в группе, принимавшей АСК в кишечнорастворимой форме, была отмечена рези- стентность (у 49% человек). У этих же лиц, которым была назначена АСК немедленного высвобождения (всасывание из желудка), резистентность к АСК не была зарегистрирова- на ни в одном случае (!) [8]. Таким образом, речь может идти о «псевдорезистентности» к АСК на фоне применения не всегда адекватных форм ее доставки в организм. Тем не менее Рабочая группа по тромбозам Европейско- го кардиологического общества в 2014 г. разработала со- гласительный документ, на основании которого считается, что наиболее целесообразно использовать индивидуаль- ный, а не групповой подход при принятии решения о на- значении АСК для первичной профилактики сердечно-со- судистых событий [9]. Несмотря на то что в популяции па- циентов без ССЗ сердечно-сосудистые риски несоизмери- мо ниже, тем не менее необходимо выделять из общей массы тех больных, у которых применение АСК позволит предотвратить первый инфаркт или первый инсульт. Это можно назвать стратегией персонифицированной меди- цины. АСК уже и раньше предлагали рассматривать как «гендерный» препарат: предотвращение первого инфарк- та у мужчин и неэффективность для этой цели у женщин, предотвращение первого инсульта у женщин и неэффек- тивность у мужчин. Однако дальше ряда публикаций дело не пошло. Предложенный экспертами «пошаговый подход» к опре- делению целесообразности назначения АСК может быть вполне успешно использован и в российской практике, особенно в ходе программы диспансеризации населения, направленной как раз на активное выявление лиц с факто- рами риска для проведения своевременных немедикамен- тозных и медикаментозных мероприятий (см. рисунок). В последнее время большое внимание уделяется не толь- ко целесообразности применения АСК, но и его разным формам, которые, будучи сопоставимыми по эффективно- сти, различаются по безопасности. В той же самой «проме- жуточной» группе риска (10-20%) при первичной профи- лактике, назначая АСК, любой врач постарается выбрать наиболее безопасную форму: баланс между пользой и рис- ком и так слишком хрупок. В этом вопросе большинство исследований показывают преимущество так называемой буферной формы АСК, т.е. содержащей антацид (напри- мер, гидроксид магния). В ретроспективном исследованииY.Hirata и соавт. [10] анализировались 1402 пациента, наблюдаемые в течение 3-8 лет, которые получали низкие дозы АСК и без терапии антиагрегантами. В группе АСК, в сравнении с контроль- ной группой, достоверно чаще выявлялись кровотечения и латентное падение уровня гемоглобина, но среди пациен- тов, получавших АСК с антацидом, по сравнению с боль- ными, которые принимали кишечнорастворимые формы АСК, была отмечена тенденция (p=0,06) к меньшей частоте снижения показателей красной крови. В недавно опубликованном исследовании M.Takada и со- авт. [11] изучалась огромная база данных (2005-2011 гг.) рецептурного назначения разных форм АСК и сопут- ствующих препаратов (преимущественно ингибиторов протонной помпы и ингибиторов Н2-гистаминовых ре- цепторов), а также проводился анализ медицинских карт для выявления появляющихся в них гастроэнтерологиче- ских диагнозов на фоне длительного приема АСК. Резуль- таты исследования показали, что применение кишечнора- створимых форм АСК приводило к достоверному возрас- танию риска появления диагноза «язвенная болезнь» через полгода терапии в 1,58 раза и через год - в 1,39 раза, диаг- ноза «гастрит» или «дуоденит» - в 1,3 раза. В 14 раз возрас- тал риск возникновения мелены через полгода терапии, а через 1 год он повышался уже 20-кратно. Терапия «буферной» формой АСК (АСК в сочетании с антацидом) сопро- вождалась снижением риска появления диагноза «язвен- ная болезнь» в 1,96 раза через полгода и в 1,79 раза - через 1 год терапии. Случаев мелены на подобной терапии за- фиксировано не было, а общее число желудочно-кишеч- ных кровотечений при использовании обеих форм АСК было сопоставимым. Таким образом, с позиции профилак- тики потенциального ульцерогенного действия АСК, не- обходимого довольно большому пулу пациентов, особен- но в уязвимых группах больных, лекарственная форма АСК с антацидом в одной таблетке, по современным представ- лениям, может считаться более предпочтительной. Тиенопиридиновые ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов Тиенопиридины необратимо блокируют P2Y12-рецепто- ры тромбоцитов, пожизненно блокируя их АДФ-опосре- дованную активацию [12, 13]. Первым препаратом данной группы был тиклопидин, снижавший частоту сосудистых событий и смертность в разных группах пациентов, одна- ко необходимость двукратного приема и серьезные по- бочные эффекты (выраженная нейтропения, тромбоцито- пеническая пурпура) привели к его повсеместной замене на клопидогрел [12]. Клопидогрел всасывается в кишечнике как проле- карство и, попадая в плазму, быстро трансформируется эстеразами в конечное вещество [14]. В зависимости от ве- личины нагрузочной дозы (600 или 300 мг) пиковая кон- центрация препарата в плазме возникает через 2-6 ч [15]. В исследовании CAPRIE изучалась доза клопидогрела 75 мг/сут как альтернатива АСК в дозе 325 мг/сут у пациен- тов высокого сердечно-сосудистого риска, имеющих ИБС, перенесенный инсульт или заболевание периферических артерий в анамнезе. В результате на клопидогреле было от- мечено несколько меньшее (на 8,7%) число ишемических событий, а геморрагические риски в группах АСК и клопи- догрела были сопоставимыми. Таким образом, клопидо- грел в качестве альтернативы может использоваться для вторичной профилактики ИБС у пациентов высокого рис- ка, не переносящих АСК [16]. В исследовании CURE было показано, что комбиниро- ванная терапия клопидогрелом и АСК (двойная антиагре- гантная терапия) в течение 1 года после острого коронар- ного синдрома (ОКС) на 20% снижает риск сосудистых со- бытий, а после чрескожного васкулярного вмешательства - даже на 31%. Несмотря на увеличение общего числа боль- ших кровотечений (c 2,7% на монотерапии до 3,7% - на двойной антиагрегантной), число жизнеугрожающих кро- вотечений и внутричерепных кровоизлияний было сопо- ставимым [17]. Преимущества двойной антиагрегантной терапии не рас- пространяются на всех без исключения пациентов высоко- го сердечно-сосудистого риска. В исследовании CHARISMA изучалась эффективность комбинации клопидогрел + АСК и монотерапии АСК у стабильных пациентов для первичной и вторичной профилактики ИБС. Пациенты с ОКС и после стентирования в исследование не включались. При одина- ковой частоте конечных точек на фоне двух схем антиагре- гантной терапии умеренные кровотечения достоверно ча- ще фиксировались на двойной антиагрегантной терапии. Из субанализа стало ясно, что у пациентов, получавших те- рапию для первичной профилактики ИБС, назначение двух антиагрегантов не добавляло никакой пользы, но увеличи- вало риск кровотечений. А вот у больных, имевших в анам- незе ишемические события, усиленная терапия была более эффективной (6,6% против 8,3% пациентов с событиями на монотерапии) [18]. Таким образом, клопидогрел, в основном в поддержку АСК, остается неотъемлемым компонентом двойной анти- агрегантной терапии у пациентов с острой коронарной Пошаговый подход к индивидуальной оценке целесообраз- ности применения АСК для первичной профилактики ССЗ (адаптировано из [9]). 1-й шаг: оценка 10-летнего риска сердечно-сосудистых событий (шкала SCORE) Риск <10% Риск 10-20% Риск >20% Назначение АСК нецелесообразно, 0% 2-й шаг: наличие в анамнезе кровотече- Да ний (без обратимых причин); постоянный прием препаратов, Назначение АСК возможно при отягощенной по желудочно-кишечной онкологии наследственности и при высокой мотивации пациента повышающих риск кровотечений Нет Нет Назначение АСК показано патологией. Кроме того, комбинация АСК + клопидогрел считается возможной для тромбопрофилактики у пациен- тов с фибрилляцией предсердий при невозможности на- значения антикоагулянтной терапии. Третий представитель класса празугрел также применял- ся в дополнение к АСК в качестве нагрузочной дозы 60 мг с переходом на поддерживающую - 10 мг в сравнении с кло- пидогрелом (300 мг нагрузочная доза с переходом на 75 мг поддерживающей в исследовании TRITON-TIMI 38) [19]. На комбинации АСК + празугрел число событий у пациен- тов с ОКС, перенесших чрескожное коронарное вмеша- тельство, оказалось на 20% ниже, чем на комбинации АСК + клопидогрел, но при этом достоверно возрастало число геморрагических событий, включая фатальные кровотече- ния и внутричерепные кровоизлияния. Преимущество но- вой комбинации исчезало у пациентов старше 75 лет и массой тела менее 60 кг, а у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе исходы были даже хуже. В настоящее время применение празугре- ла лимитировано. Нетиенопиридиновые ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов Прямые обратимые ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов в последнее время изучались в клинических исследованиях. С учетом их краткосрочного действия на тромбоциты они сочетают в себе баланс эффективности и минимизированного риска неконтролируемых крово- течений. Тикагрелор является аналогом аденозинтри- фосфата и обратимо блокирует рецепторы тромбоцитов на срок 1-2 дня. Некоторым неудобством данного анти- агреганта, отличающего его от остальных, является не- обходимость двукратного приема в течение суток. В исследовании PLATO тикагрелор (нагрузочная доза - 180 мг, поддерживающая - 90 мг 2 раза в сутки) назначался в комбинации с АСК у пациентов с ОКС, другой группе па- циентов назначалась стандартная комбинация АСК + кло- пидогрел (нагрузочная доза - 300 мг, поддерживающая - 75 мг/сут). Через 1 год терапии в группе АСК + тикагрелор число сосудистых событий оказалось достоверно на 16% меньше при отсутствии различий по числу геморрагиче- ских осложнений. Было также отмечено снижение общей смертности: 4,5% на комбинации АСК + тикагрелор против 5,9% на комбинации АСК + клопидогрел. Когда из анализа были исключены кровотечения после планового проведе- ния у ряда пациентов аортокоронарного шунтирования, оказалось, что число больших кровотечений на тикагрело- ре достоверно выше, чем ожидалось (4,5% против 3,8%) [20]. Таким образом, данный антиагрегант также баланси- рует на грани эффективности и безопасности, поэтому для уточнения показаний к его применению необходимы дальнейшие исследования и данные реальной клиниче- ской практики. Существуют также внутривенные антиагреганты - кан- грелор и элиногрел (в России не зарегистрированы), ин- гибитор гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа-типа - эп- тифибатид, применяемый для ведения пациентов с ОКС и чрескожным коронарным вмешательством (на нем также отмечается большое количество кровотечений), ингиби- тор фосфодиэстеразы дипиридамол, пролонгированная форма которого используется в составе комбинирован- ной терапии с АСК для вторичной профилактики ишеми- ческого инсульта у пациентов с синусовым ритмом [1]. В ближайшее десятилетие нам предстоит узнать резуль- таты большого количества не завершенных к данному мо- менту исследований с применением разных антиагреган- тов, которые, возможно, проложат дорогу к персонифици- рованной антиагрегантной терапии - выбору конкретного препарата в конкретной клинической ситуации. А до тех пор в качестве фундамента антиагрегантной терапии по- прежнему остается АСК, появившаяся в аптеках в далеком 1899 г. и спасшая за это время не один миллион жизней.

About the authors

D. A Napalkov

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dminap@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files