Characteristics of diuretic therapy in chronic heart failure

Full Text

Л ечение больных с хронической сердечной недоста- точностью (ХСН) было и остается одной из актуаль- ных проблем в медицине. Значимость вопроса опреде- ляется широкой распространенностью, высокими пока- зателями смертности и частоты госпитализаций. В Рос- сийской Федерации насчитывается около 7,9 млн боль- ных с ХСН I-IV функционального класса (ФК) [1, 2]. При этом клинически выраженная ХСН (II-IV ФК) встречает- ся у 4,5% населения (5,1 млн человек), а терминальная ХСН (III-IV ФК) достигает 2,1% случаев (2,4 млн человек) [3, 4]. Показатели годовой смертности от ХСН достоверно выше, чем в общей популяции. Среди пациентов с ХСН I-IV ФК средняя годовая смертность составляет 6%, а од- нолетняя смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 12% (612 тыс. больных ХСН) [5]. Причиной госпитализации в стационары, имеющие кардиологиче- ские отделения, у 49% больных является декомпенсация ХСН [6]. Медикаментозная терапия любого сердечно-сосудисто- го заболевания осуществляется с учетом степени доказан- ности ее эффективности в клинических исследованиях. Для лечения больных с ХСН и сниженной фракцией вы- броса левого желудочка (ФВ ЛЖ) выделяют 2 основные группы лекарственных средств, доказавшие способность к снижению смертности и заболеваемости при ХСН: препараты, применяемые у всех больных; препараты, применяемые в особых клинических си- туациях. Препараты 1-й группы включают: ингибиторы ангио- тензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы -адренергических рецепторов (-адреноблокаторы), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) - при неперено- симости ИАПФ, антагонисты минералокортикоидных ре- цепторов (АМКР), ивабрадин - при непереносимости -адреноблокаторов и синусовом ритме с частотой сердечных сокращений более 70 уд/мин. На 1-м месте среди ле- карственных средств 2-й группы находятся диуретические (мочегонные) средства, несмотря на отсутствие данных об их влиянии на прогноз у больных с ХСН. Диуретики не- обходимы всем больным с ХСН II-IV ФК с ФВ ЛЖ<40% и признаками застоя для улучшения клинической симптома- тики и снижения риска повторных госпитализаций [7]. Внедрение диуретиков в клиническую практику нача- лось еще во второй половине 1950-х годов с создания хло- ротиазида. В 1963 г. был синтезирован фуросемид, кото- рый сразу получил широкое применение в терапии ряда заболеваний и долгое время оставался основным эффек- тивным лекарственным препаратом для лечения отечного синдрома. В конце 1980-х годов разработан, а в 1990-е по- лучил практическое применение торасемид - первый пет- левой диуретик, показавший положительное влияние на прогрессирование сердечной недостаточности и течение патологических процессов в миокарде. Диуретики представляют разнородную по химической структуре группу лекарственных средств с разными фар- макологическими и фармакодинамическими свойствами в зависимости от воздействия на различные участки неф- рона (табл. 1) [8, 9]. Особенности мочегонной терапии Согласно Национальным рекомендациям Общества спе- циалистов по сердечной недостаточности (ОССН), Рос- сийского кардиологического общества и Российского на- учного медицинского общества терапевтов (4-й пере- смотр) от 2013 г. при систолической ХСН диуретики на- значаются вне зависимости от ФК всем пациентам с отеч- ным синдромом обязательно в сочетании с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Лечение необходимо начинать с минимальных доз, постепенно увеличивая до эффективной, в зависимости от клиниче- ского состояния, суточного диуреза, электролитного ба- ланса. Выделяют 2 фазы дегидратационной терапии: фаза - активная: на этой стадии количество выделен- ной мочи должно превышать объем выпитой жидкости на 1-2 л с ежедневной потерей массы тела около 1 кг, что до- стигается приемом средних или максимальных доз диуре- тиков; фаза - поддерживающая: достигается сбалансирован- ный диурез при стабильной массе тела на фоне регулярного (желательно ежедневного) приема диуретиков в минималь- Таблица 1. Характеристика основных групп диуретиков Название группы Основные представители Основное место действия в нефроне Сила действия Механизм действия Химическая структура Петлевые диуретики Фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, торасемид Восходящая часть петли Генле Мощная Ингибиторы транспорта натрия, калия, хлора Сульфонамидные производные (за ис- ключением этакрино- вой кислоты) Тиазидные и тиазидо- подобные диуретики Гидрохлоротиазид, хлорталидон, индапамид Дистальный каналец Умеренная Ингибиторы транс- порта натрия и хлора Сульфонамидные тиазидные и нетиази- дные производные Ингибиторы карбоангидразы Ацетазоламид Проксимальный каналец Слабая Ингибиторы карбоангидразы Сульфонамидное производное Калийсберегающие диуретики Триамтерен, амилорид Конечная часть дистального канальца и собирательные трубочки Слабая Блокаторы натриевых каналов эпителия по- чек Несульфонамидное соединение разной структуры Спиронолактон То же Блокаторы альдосте- роновых рецепторов Стероидное соединение Таблица 2. Назначение диуретиков в зависимости от ФК ХСН ФК ХСН Рекомендуемая диуретическая терапия I Не лечить мочегонными II Без клинических признаков застоя Малые дозы торасемида (2,5-5 мг) С признаками застоя Петлевые (тиазидные) диуретики + спиронолактон 100-150 мг (2 препарата) III Поддерживающее лечение Петлевые диуретики (лучше торасемид) ежедневно в дозах, достаточных для поддержания сбалансированного диуреза + АМКР (25-50 мг/сут) + ИКАГ (ацетазоламид по 0,25 мг 3 раза в сутки в течение 3-4 дней 1 раз в 2 нед) - 3 препарата Декомпенсация Петлевые диуретики (лучше торасемид) + тиазидные + спиронолактон в дозах 100-300 мг/сут + ИКАГ (4 препарата) IV Петлевые диуретики (торасемид однократно или фуросемид дважды в сутки или внутривенно капельно в высоких дозах) + тиазидные + АМКР + ИКАГ (ацетазоламид по 0,25 мг 3 раза в сут- ки в течение 3-4 дней 1 раз в 2 нед) + при необходимости механическое удаление жидкости (5 препаратов/воздействий) но эффективных дозах. На первом этапе следует избегать быстрой дегидратации, которая может привести к чрезмер- ной гиперактивации нейрогормонов, «рикошетной» задерж- ке жидкости в организме и электролитным расстройствам (гипокалиемии и гипомагниемии). При поддерживающей терапии не рекомендуется прием диуретических препара- тов 1-2 раза в неделю. Подобная тактика «ударного» диуреза способствует декомпенсации ХСН и ухудшению качества жизни больного. На фоне проведения мочегонной терапии желательно контролировать уровень глюкозы и холестери- на. Метаболические нарушения при этом обусловлены уменьшением объема циркулирующей крови, и величина их сдвига будет зависеть от выраженности диуреза. Алгоритм применения мочегонной терапии при ХСН представлен в табл. 2 [7]. Как видно из таблицы, основу диуретической тера- пии составляют петлевые и тиазидные диуретики. Тиазидные диуретики ингибируют транспортный бе- лок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, снижая реабсорбцию этих ионов в дистальных отделах канальцев и повышая диурез на 30-50% [9]. Эффективность тиазидных диуретиков снижа- ется при уровне скорости клубочковой фильтрации (СКФ)<30 мл/мин/1,73 м2, поэтому у больных c ХСН с хро- нической болезнью почек (ХБП) IV стадии их назначение нецелесообразно. Учитывая высокую распространен- ность (20-60%) ХБП у больных с ХСН, при выборе диуре- тического препарата необходимо обращать внимание на СКФ (табл. 3) [10]. Петлевые диуретики на сегодняшний день остаются са- мыми эффективными мочегонными препаратами. Они блокируют транспортный белок, обеспечивающий пере- нос ионов натрия, калия и хлора через эпителиальные клетки канальцев восходящей части петли Генле, где реаб- сорбируется 20-30% всего профильтрованного натрия, поэтому именно они оказывают более быстрое и мощное действие. Петлевые диуретики повышают экскрецию каль- ция и магния. Однократное применение вызывает повы- шение выведения мочевой кислоты, а регулярный прием снижает ее экскрецию. Препараты сохраняют активность при ХБП стадий IV-V и СКФ>5 мл/мин [9]. При проведении дегидратационной терапии возможно развитие толерантности к использованию диуретиков. Вы- деляют раннюю и позднюю рефрактерность. Ранняя реф- рактерность развивается в первые часы или дни после на- чала терапии диуретиками, как правило, при назначении больших доз. Объясняется гиперактивацией нейрогормо- нов на фоне обильного диуреза и дегидратации. Это осложнение редко развивается при назначении торасеми- да. Для профилактики ранней толерантности рекоменду- ется назначение ежедневной мочегонной терапии в дозах, поддерживающих адекватный плавный диурез, обязатель- но в сочетании с ИАПФ и/или спиронолактоном. Поздняя рефрактерность развивается на фоне длитель- ной (недели и месяцы) постоянной диуретической тера- пии и связана с гипертрофией апикальных клеток почеч- ных канальцев. Для преодоления этого вида рефрактерно- сти требуется периодическая смена диуретиков (1 раз в 3-4 нед) и их комбинация с ИАПФ. В этих случаях также предпочтительно применение торасемида. При необходимости экстренной дегидратации для ку- пирования рефрактерности к мочегонной терапии следу- ет руководствоваться следующими правилами [7, 11-13]: применять диуретики (предпочтительно торасемид) только на фоне ИАПФ и спиронолактона; ввести большую (вдвое большую, чем предыдущая не- эффективная доза) дозу диуретика и только внутривенно; возможно, вводить фуросемид (Лазикс) дважды в сутки и даже постоянно внутривенно капельно; сочетать диуретики с препаратами, улучшающими фильт- рацию. При систолическом артериальном давлении бо- Таблица 3. Дозирование диуретиков при ХСН с учетом СКФ Препарат Начальная доза Средняя терапевтическая доза Коррекция дозы по СКФ (мл/мин/1,73м2) Петлевые диуретики Фуросемид 20 мг 1-2 раза в сутки 40-240 мг/сут Коррекции дозы не требуется Буметанид 0,5 мг 1-2 раза в сутки 1-5 мг/сут Торасемид 2,5-10 мг 1 раз в сутки 10-20 мг/сут Тиазидные диуретики Гидрохлоротиазид 25 мг 1-2 раза в сутки 12,5-100 мг/сут Не рекомендуется при СКФ<30 Индапамид 2,5 мг 1 раз в сутки 2,5-5 мг/сут Неэффективен при СКФ<10 Калийсберегающие диуретики Спиронолактон/эплеренон +ИАПФ/БРА 12,5-25 мг/сут; -ИАПФ/БРА 50 мг/сут +ИАПФ/БРА 50 мг/сут; -ИАПФ/БРА 100-200 мг/сут Не показан при СКФ<30/ не показан при СКФ<50 Триамтерен +ИАПФ/БРА 25 мг/сут; -ИАПФ/БРА 50 мг/сут +ИАПФ/БРА 100 мг/сут; -ИАПФ/БРА 200 мг/сут Не рекомендуется при СКФ<50 Таблица 4. Фармакологические особенности фуросемида и торасемида Препарат Биодоступ- ность, % Период полу- выведения Выведение, % Длительность действия, ч Дозы, мг/сут Кратность приема в сутки начальная максимальная Фуросемид 10-90 1,5-2 Почки - 60, печень - 40 6-8 20-40 600 1-2 (3) Торасемид 80-100 3-4 Почки - 20, печень - 80 12-24 2,5-10 100-200 1 лее 100 мм рт. ст. - Эуфиллин (10 мл 2,4% раствора внут- ривенно капельно и сразу после капельницы - внутри- венно Лазикс) или сердечные гликозиды, при более низ- ком артериальном давлении - допамин (2-5 мкг/мин); возможно сочетать диуретики с альбумином или плаз- мой (можно вместе, что особенно важно при гипопро- теинемии, но эффективно и у пациентов с нормальным уровнем белка плазмы); при выраженной гипотонии - комбинировать с положи- тельными инотропными средствами (левосимендан, до- бутамин, допамин) и, в крайнем случае, с глюкокорти- коидами (только на период критической гипотонии); при систолическом артериальном давлении более 125 мм рт. ст. эффективной может быть комбинация с ва- зодилататорами (нитроглицерин, нитропруссид нат- рия); назначать рекомендованные комбинации диуретиков в зависимости от ФК ХСН; механические способы удаления жидкости (плевральная, перикардиальная пункции, парацентез, изолированная ультрафильтрация с помощью аппарата «Призма») ис- пользовать по витальным показаниям. Фармакологические особенности торасемида Оптимальным препаратом из группы петлевых диурети- ков при лечении больных с ХСН является торасемид (Тригрим, «Польфарма»), который полностью биоэквива- лентен препарату Торем (компания «Рош») и рекомендуется ОССН всем пациентам с ХСН начиная с II ФК [7]. Механизм действия препарата связан с торможением ренальной реаб- сорбциии ионов натрия и хлора в восходящей части петли Генле. Стартовая доза препарата составляет 2,5-5 мг и при необходимости может быть увеличена до 100-200 мг/сут. Торасемид очень хорошо всасывается при пероральном приеме (максимальная концентрация в плазме достигается в течение 1-2 ч). Биоусвояемость препарата не зависит от приема пищи, биодоступность составляет 80-90%, что су- щественно выше, чем у фуросемида. По фармакокинетиче- ским свойствам он превосходит фуросемид (длительность эффекта до 18 ч) и имеет более продолжительный период полувыведения (3-4 ч) по сравнению с фуросемидом (1 ч). Общий клиренс торасемида - 40 мл/мин, ренальный - приблизительно 10 мл/мин. Основной метаболит М5 диуретическим действием не обладает, а на долю метаболи- тов М1 и М3 приходится около 10% фармакодинамическо- го действия. При почечной недостаточности общий кли- ренс и период полувыведения торасемида не меняются. То- расемид и его метаболиты в организме не кумулируют. Фармакокинетические свойства при внутривенном и перо- ральном применении торасемида у пожилых доброволь- цев (65-83 года) и у молодых (19-28 лет) были идентичны [14, 15]. По сравнению с группой здоровых добровольцев более медленное выведение торасемида отмечалось у пациентов с застойной ХСН после приема 20 мг per os. Toрасемид не оказывает клинически существенного влияния на СКФ в дозировках до 20 мг/сут. Уменьшение СКФ зарегистриро- вано после внутривенного введения 200 мг торасемида у пациентов с ХБП, однако разовая доза 100 мг такого дей- ствия не имела. Данный эффект, возможно, является вто- ричным и связан со снижением артериального давления. Наоборот, на фоне дозы торасемида 10-20 мг у пациентов с ХСН отмечено увеличение выделения креатинина с мо- чой. У пациентов с циррозом печени время выведения почками торасемида в дозе 10 мг (введенного как внутри- венно, так и перорально) увеличивалось (на 46%), но нат- рийурез был таким же, как у здоровых исследуемых. Пе- риод полувыведения при хронической почечной недоста- точности составляет 5 ч, при застойной ХСН - 6,6 ч, при циррозе - 8 ч. По мнению большинства авторов, эквива- лентное соотношение доз фуросемида и торасемида со- ставляет 4-8:1 для здоровых лиц, 4:1 - для пациентов с сер- дечной недостаточностью и 2:1 - при хронической почеч- ной недостаточности [16-18]. В табл. 4 представлены ос- новные фармакологические особенности торасемида и фуросемида. При назначении торасемида в дозе 2,5-100 мг/сут объем выделенной жидкости, экскреция натрия и хлоридов воз- растают линейно без существенного выведения калия [19]. Преимущество торасемида в дозе 2,5-5 мг/сут состоит в от- сутствии пикового диуретического эффекта, присущего фу- росемиду. Назначение торасемида не приводит к развитию эффекта «рикошета», снижает риск гипокалиемии и связан- ный с ней риск развития тяжелых нарушений ритма [20]. Достоинство и отличие торасемида от других петлевых диуретиков - его способность уменьшать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Согласно ре- зультатам проведенных исследований прием торасемида снижает чувствительность рецепторов ангиотензина II 1-го типа, что приводит к блокаде индуцированного им ва- зоспазма. В исследованиях показано, что торасемид спосо- бен ингибировать вазоконстрикторный эффект ангиотен- зина II [21]. Ослабление чувствительности гладкомышечных клеток сосудистой стенки к эндогенным вазоконстриктор- ным факторам (в том числе и к норадреналину) под влияни- ем торасемида объясняют активацией натрий-кальциевого насоса, обеспечивающего выведение ионов кальция из клетки в обмен на вход ионов натрия, а также подавлением входа ионов кальция в клетку. Имеются доказательства пря- мого влияния торасемида на симпатико-адреналовую си- стему [22, 23]. На фоне приема торасемида у пациентов с умеренно вы- раженной ХСН отмечается уменьшение симпатической ак- тивности в виде снижения уровня адреналина. Препарат также оказывает влияние на увеличение синтеза простацик- лина и уменьшение образования тромбоксана. Торасемид обладает антиальдостероновыми свойствами: блокирует ангиотензин II-индуцированную продукцию альдостерона и ингибирует связывание альдостерона в тубулярных клет- ках почек в такой же степени, как и спиронолактон [24]. При этом препарат влияет на альдостероновые рецепторы не только в почечных канальцах, но и миокарде. На фоне прие- ма торасемида происходит уменьшение объемной фракции коллагена и выраженности фиброза. Антипролифератив- ный эффект объясняют подавлением активности карбокси- терминальной протеиназы проколлагена I типа - фермен- та, который катализирует альдостеронзависимую транс- формацию проколлагена I типа в коллаген [25-28]. У фуро- семида и пролонгированной формы торасемида антифиб- ротических эффектов не было выявлено [29]. Клиническая эффективность торасемида при ХСН С момента внедрения торасемида в клиническую прак- тику было проведено большое количество исследований с его участием у пациентов с ХСН. В большинстве работ то- расемид сравнивался с фуросемидом, который долгие го- ды оставался эталонным препаратом в лечении отечного синдрома. Исследование PEACH было первым крупным рандомизированным исследованием, в котором сравнива- лось влияние этих препаратов на исходы и качество жиз- ни больных с ХСН II-III ФК [30]. За время наблюдения до- стоверных различий в клинической эффективности, влия- нии на смертность и в частоте госпитализаций выявлено не было, однако торасемид в большей степени улучшал ка- чество жизни больных. В ряде исследований применение торасемида приводило к уменьшению частоты и продол- жительности госпитализаций по поводу прогрессирова- ния ХСН по сравнению с больными, получавшими фуросемид [31, 32]. В 2002 г. были опубликованы результаты крупного ран- домизированного исследования TORIC (Torasemide In Con- gestive Heart Failure), включившего 1377 пациентов с ХСН II-III ФК [33]. Через 12 мес наблюдения в группе больных, получавших торасемид в дозе 10 мг/сут, по сравнению с больными, которых лечили фуросемидом в дозе 40 мг/сут и другими диуретиками, произошло достоверное сниже- ние общей смертности - на 51,5%, сердечно-сосудистой - 59,7% и внезапной - 65,8%. Отмечалось более значимое снижение ФК ХСН на фоне терапии торасемидом. При этом на фоне приема торасемида гипокалиемия развива- лась достоверно реже, чем на фоне приема фуросемида (12,9 и 17,9% соответственно, р=0,013). Результаты иссле- дования TORIC показали способность петлевого диурети- ка торасемида не только улучшать клиническое состояние больных с ХСН, но и положительно влиять на долгосроч- ный прогноз. В исследовании М.Ямато и др., проведенном в 2003 г., на- значение торасемида в дозе 4-8 мг/сут в течение 6 мес у больных с ХСН II-III ФК способствовало достоверному снижению концентрации натрийуретического гормона в плазме крови, уменьшению конечно-диастолического раз- мера, индекса массы миокарда и показателей диастоличе- ской функции ЛЖ. Эффекты торасемида зависели от дозы препарата и были более выраженными при его назначе- нии в дозе 8 мг/сут по сравнению с дозой 4 мг/сут [34]. Клиническая эффективность торасемида была продемон- стрирована в более поздних российских исследованиях. По результатам рандомизированного многоцентрового иссле- дования ДУЭЛЬ-ХСН, в которое были включены 470 пациен- тов с декомпенсированной ХСН II-IV ФК, применение тора- семида позволило достичь компенсации на 5 дней раньше, чем применение фуросемида. Толерантность к физической нагрузке в пробе с 6-минутной ходьбой у пациентов, полу- чавших торасемид, была достоверно выше, чем у больных, которых лечили фуросемидом (160 и 133 м соответственно, р<0,01). Кроме этого, торасемид оказал достоверное поло- жительное влияние на показатели диастолической функ- ции ЛЖ. Терапия торасемидом приводила к меньшей поте- ри калия и сокращению частоты побочных явлений по сравнению с терапией фуросемидом (0,3 и 4,2% соответ- ственно) [35]. В другом российском открытом многоцентровом ран- домизированном исследовании ТРИОЛЯ [28] изучались эффекты торасемида (Тригрим, «Польфарма») и фуросе- мида у пациентов с компенсированной ХСН II-III ФК. Че- рез 6 мес наблюдения в обеих группах больных отмеча- лось достоверное и выраженное в одинаковой степени снижение ФК ХСН. Улучшение качества жизни и повыше- ние толерантности к физической нагрузке по данным те- ста 6-минутной ходьбы также отмечались у больных обеих групп, но более выраженной динамика показателей была на фоне приема торасемида. Только терапия торасемидом сопровождалась достоверным возрастанием ФВ ЛЖ, сни- жением уровня натрийуретического гормона и улучшени- ем диастолической функции ЛЖ. Прием торасемида при- вел к значительному снижению уровня альдостерона (на 22,6%, р<0,001), чего не наблюдалось у пациентов, получав- ших фуросемид. Прием фуросемида ассоциировался с до- стоверным повышением уровня маркера синтеза коллаге- на (на 17,8%, р<0,001). Согласно результатам казахского рандомизированного многоцентрового исследования ПОЭТ, лечение пациентов с ХСН II-III ФК торасемидом по сравнению с фуросеми- дом в составе комбинированной терапии сопровождалось более выраженным уменьшением отечного синдрома, улучшением качества жизни, показателей систолической функции ЛЖ, повышением толерантности к физической нагрузке [36]. Заключение На основании изложенного можно сделать вывод, что то- расемид - единственный препарат из группы петлевых ди- уретиков с доказанным влиянием на прогноз при ХСН, ко- торый снижает сердечно-сосудистую и внезапную смерт- ность. Торасемид уменьшает частоту и продолжительность госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН, выра- женность клинических проявлений, повышает переноси- мость физической нагрузки, улучшает показатели диасто- лической функции ЛЖ и качество жизни больных. Таким образом, торасемид - оптимальный диуретик для лечения больных с ХСН, обеспечивающий не только не- обходимый мочегонный эффект без развития существен- ных побочных реакций, характерных для представителей этого класса лекарственных средств, но и обладающий свойствами нейрогуморального модулятора.

About the authors

A. G Evdokimova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Aevdokimova@rambler.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. V Kovalenko

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

M. V Lozhkina

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

V. V Evdokimov

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

G. V Voronina

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files