Crohn's disease and the adhesive-invasive Escherichia coli:pathogenetic parallels
- Authors: Maev I.V1, Andreev D.N1, Rakitina D.V2, Baikova Y.P2, Viuchnova E.S1, Lebedeva E.G1
-
Affiliations:
- Moscow State Medical Stomatological University named by A.I.Evdokimova of the Ministry of Health of the Russian Federation
- Institute of Physico-Chemical Medicine of Russia
- Issue: Vol 17, No 12 (2015)
- Pages: 40-43
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/94370
- ID: 94370
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Введение Болезнь Крона (БК) - мультисистемное заболевание, ха- рактеризующееся гранулематозным трансмуральным вос- палением с сегментарным поражением любого отдела же- лудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1]. Преимущественной локализацией патологического процесса при БК является дистальный отдел тонкой кишки и проксимальный отдел толстой кишки, однако заболевание может манифестиро- вать с поражения верхних отделов ЖКТ [1-3]. Согласно эпидемиологическим исследованиям заболеваемость и распространенность БК характеризуется перманентной тенденцией к росту во многих регионах мира [4, 5]. В раз- витых странах Европы и Северной Америки распростра- ненность заболевания в среднем составляет от 150 до 250 больных на 100 тыс. населения [4-6]. В свою очередь за- болеваемость БК составляет от 3,1 до 14,6 случая на 100 тыс. населения в год [7]. Ввиду того, что ни терапевтические ме- тоды лечения, ни хирургические не могут полностью изле- чить от БК, главной целью лечения являются индукция и поддержание ремиссии [1]. При этом средства консерватив- ной терапии, применяющиеся в современной клинической практике (глюкокортикостероиды, препараты 5-аминоса- лициловой кислоты, иммуносупрессоры), позволяют обес- печить достижение стойкой ремиссии лишь менее чем в 50% случаев [8, 9]. Безусловно, это определяется неполным раскрытием всех этиопатогенетических механизмов, задей- ствованных в генезе данной патологии. Действительно, не- смотря на почти вековой период изучения БК, этиология за- болевания остается достоверно неизвестной. Согласно наи- более распространенной гипотезе считается, что этиология заболевания носит комплексный характер и в основе ее ле- жит иррациональный агрессивный иммунный ответ на компоненты кишечной микробиоты у генетически пред- расположенных лиц [10-12]. Роль дисбиоза в генезе БК Влияние состава микробиоты кишечника на процессы индукции воспаления в нем было показано на модельных организмах [13, 14]. Первые свидетельства такого явления у людей были получены в клинических работах, показав- ших, что разнообразие флоры фекалий было связано с тенденцией к улучшению симптоматики БК и что экспо- нирование терминальных отделов подвздошной кишки к содержимому просвета (как результат операции) приво- дило к усилению воспаления [15, 16]. Причиной индукции воспаления при БК может быть отсутствие толерантности к антигенам, присутствующим в нормальной микрофлоре [17]. К настоящему времени известно, что пациенты с БК имеют существенные отклонения микробиома кишечни- ка, проявляющиеся дисбиозом [18, 19]. Данные изменения характеризуются снижением количества большинства условно положительных видов бактерий (Firmicutes и Bac- teroidetes) и повышением микроорганизмов, обладающих патогенным потенциалом (Enterobacteriaceae) [20-22]. Подобные ассоциации также были выявлены в крупном исследовании при педиатрической форме БК с повыше- нием в составе кишечной микрофлоры семейств Entero- bacteriaceae, Pasteurellaceae, Veillonellaceae и Fusobacteria- ceae (рис. 1) [23]. При этом общий состав микробиоты у пациентов с БК характеризуется снижением разнообра- зия [19]. Стоит отметить, что к настоящему времени достоверно неизвестно, являются ли дисбиотические изменения пред- шественниками БК или следствием воспалительного про- цесса, однако существуют достоверные данные, что триг- герами данных изменений могут являться средовые фак- торы, в том числе факторы образа жизни пациента [24]. К таким факторам относятся табококурение, «западный» тип диеты (большое количество жиров и сахара в рационе Рис. 1. Сдвиги состава микробиоты у пациентов с БК [23]. Veillonella Haemophilus Escherichia Fusobacterium Повышенное количество Пониженное количество Dialister Bilophila Sutterella Oscillospira Faecalibacterium Ruminococcaceae Rikenellaceae Parabacteroides Bacteroides Dorea Lachnospiraceae Erysipelotrichaceae Coprococcus Ruminococcus в сочетании с низким количеством пищевых волокон), а также антибиотикотерапия [24-26]. Адгезивно-инвазивные Escherichia coli и БК Поиск организмов, инициирующих БК, базируется на постулатах Коха и до сих пор не привел к однозначной идентификации патогена. В согласии с концепцией о мультифакторной причине воспалительных заболеваний кишечника следует применить модифицированный по- стулат Коха, принимая во внимание возможную генетиче- скую предрасположенность хозяина. Накопленные на се- годня данные подтверждают предположение, что у ряда пациентов с БК имеются нарушения компонентов врож- денного иммунитета. Так, в полногеномных ассоциатив- ных исследованиях были выявлены ассоциации БК с мута- циями генов, регулирующих процессы врожденного им- мунитета, включая рекогницию бактериального паттерна и аутофагию (NOD2/CARD15, ATG16L1 и IRGM) [27-29]. Ген NOD2/CARD15 кодирует цитозольный белок NOD2, который является внутриклеточным паттерн-распознаю- щим рецептором, связывающим мурамил-дипептид (МДП) - компонент бактериального пептидогликана стенок грам- положительных и грамотрицательных бактерий [30, 31]. Мутации гена NOD2/CARD15 затрагивают регион реког- ниции МДП, нарушая привязку МДП к белку NOD2 [30, 32]. И хотя к настоящему времени отсутствует общепринятая модель, объясняющая ассоциацию мутаций гена NOD2/CARD15 с развитием БК, большинство специали- стов сходятся во мнении, что именно это нарушение опре- деляет иррациональную активацию иммунного ответа на компоненты кишечной микробиоты [28, 29, 33, 34]. Помимо этого, с риском развития БК ассоциированы мутации генов ATG16L1 и IRGM, регулирующих процесс аутофа- гии - селективной утилизации микроорганизмов в лизо- сомах клетки [34-36]. Несостоятельность процесса ауто- фагии может снижать клиренс ряда бактерий, обладаю- щих патогенными свойствами. Ввиду этого в настоящий момент активно исследуется взаимосвязь БК с возможны- ми каузативными инфекционными агентами, в частности адгезивно-инвазивными Escherichia coli (АИEC) [37, 38]. E. coli - наиболее изучаемый за последние 15 лет в контексте этиологии БК микроорганизм [37, 38]. У 36,7% паци- ентов с БК содержание E. coli в микробиоте подвздошной кишки сильно превышает 1% (у здоровых лиц это наблю- дается в 6,2% случаев) [39]. Более того, повышенные уровни anti-E. coli OmpC-антител наблюдаются у 55% пациентов с БК и лишь у 5% здоровых лиц [40, 41]. При этом уровень an- ti-E. coli OmpC-антител нередко коррелирует с тяжестью заболевания [40]. Большинство E. coli, ассоциированных с БК, обладают способностями к адгезии к эпителиоцитам слизистой обо- лочки, внедрению в них, а также к активной репликации внутри макрофагов [38, 42, 43]. Данный фенотип E. coli по- лучил название АИЕС [43]. К настоящему времени было по- казано, что штаммы АИEC, изолированные от больных БК, обладают определенной гетерогенностью [44-47]. При этом наиболее изученным штаммом является LF82, и боль- шинство патогенетических закономерностей ассоциации АИEC с БК в литературе описано на его модели [37, 38, 42]. Проведенные к настоящему времени эксперименталь- ные исследования продемонстрировали роль АИEC в ин- дукции патологического процесса, сходного с БК [48, 49]. АИEC (штамм LF82) способны индуцировать тяжелый ко- лит, ассоциированный с низкой выживаемостью, потерей массы тела, ректальными кровотечениями на фоне эрозив- ного повреждения слизистой кишечника у трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий гликопротеин CEACAM6. При этом наблюдается повышение провоспалительных цитокинов интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-17, а уровень антивоспалительного ИЛ-10, наоборот, снижается [48]. Фактически такой же эффект был отмечен на модели хронической АИEC-инфекции (штамм NRG857c) у не- трансгенных мышей с развитием трансмурального воспа- ления и фиброза на фоне повышения провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли (ФНО)- и ИЛ-17 [49]. АИEC обладают целым рядом свойств, которые можно охарактеризовать как вирулентные. Микроорганизмы экс- прессируют фимбрии 1-го типа (FimH), обеспечивающие адгезию к эпителиоцитам слизистой оболочки кишечника [50]. Данный процесс опосредуются связью фимбрий с по- верхностным гликопротеином эпителиоцитов подвздош- ной кишки CEACAM6, повышенная экспрессия которого наблюдается у 35% пациентов с БК [51, 52]. Помимо этого, фимбрии 1-го типа обладают способностью к связи с бел- ком GP2 на апикальной поверхности М-клеток, покрываю- щих пейеровы бляшки. Эта особенность в сочетании с экс- прессией длинных полярных фимбрий (Lpf) позволяет АИEC транслоцироваться в собственную пластинку слизи- стой оболочки, где они контактируют с макрофагами и дендритными клетками [53]. Инвазия в эпителиальные клетки осуществляется посредством взаимодействия OmpC АИEC и поверхностного гликопротеина GP96 энте- роцитов [54]. Данный процесс ассоциируется с продукци- ей энтероцитами провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-8 и CCL20, что приводит к рекрутированию в зону кон- такта с инфектом макрофагов и антиген-представляющих клеток [55, 56]. Важной особенностью АИEC является их способность к выживанию и активной репликации внутри макрофагов (рис. 2) [37, 38, 57]. При этом в макрофагах не активируется процесс клеточной гибели, в том числе и апоптоз [58]. Рис. 2. Репликация АИЕС внутри макрофага [57]. Адгезин 1-го типа (реснички) - fimH Рис. 3. Факторы вирулентности АИЕС. АИЕС OmpC fimH GP96 CEACAM6 GP2 Эпителиоциты М-клетка ФНО- Инвазия АИЕС Макрофаг Адгезия На настоящий момент природа этих событий до конца не изучена. Отчасти эти явления могут объясняться дефектами аутофагии, за счет которых инактивируется клиренс АИEC [59]. Действительно, при наличии однонуклеотидного поли- морфизма гена ATG16L1 (T300A), ассоциированного с БК, клиренс АИEC мононуклеарными клетками существенно снижен [60]. Более того, в недавнем экспериментальном ис- следовании было показано, что АИEC могут модулировать активность микроРНК (MIR30C и MIR130А), которые приво- дят к регрессии экспрессии белков ATG16L1 и IRGM, тем са- мым ингибируя процесс аутофагии [61]. Инактивация апоп- тоза макрофагов и дендритных клеток при инвазии АИEC может опосредоваться альтерацией функции каспазы-3, иг- рающей одну из ключевых ролей в процессе программируе- мой клеточной гибели [62]. Репликация АИEC внутри макро- фагов приводит к перманентной активации иммунокомпе- тентных клеток, продукции ФНО-, а также к формирова- нию гранулемы - характерного признака БК [18, 63]. Поми- мо этого, макрофаги, продуцируя ФНО-, способствуют по- вышению экспрессии CEACAM6, усиливая потенциал к ко- лонизации слизистой АИEC [42, 52]. На вирулентный потенциал АИEC могут оказывать влия- ние внешние факторы. Относительно недавно было пока- зано, что мальтодекстрин - полисахарид, являющийся продуктом неполного гидролиза крахмала и используе- мый в качестве пищевой добавки, способствует увеличе- нию экспрессии фимбрий 1-го типа АИEC, приводя к уси- лению адгезивной способности микроорганизма [64]. Стоит отметить, что мальтодекстрин нередко используется в пищевой промышленности в развитых странах - регио- нах с высокой распространенностью БК. В эксперимен- тальных исследованиях была отмечена и обратная ассо- циация - крилевое масло снижает адгезивные и инвазив- ные свойства микроорганизма [65]. Текущий теоретический базис позволяет рассматри- вать АИEC как потенциальную терапевтическую мишень при БК. В исследованиях in vitro была показана эффек- тивность фторхинолонсодержащих режимов антибакте- риальной терапии [66]. Однако важно отметить, что мультирезистентность АИEC наблюдается в 65,5% случа- ев [67]. Более того, в условиях in vivo АИEC обладают вы- раженной способностью к формированию биопленок [68], которые существенно снижают чувствительность микроорганизмов к антибактериальной терапии. В экспе- риментальной работе была показана эффективность лак- тоферрина в снижении инвазивного потенциала АИEC (штамм LF82) [69]. Определенные перспективы могут быть связаны с при- менением трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) при БК. Данная методика с успехом заняла свое место в терапии рецидивирующего псевдомембранозного колита [70]. Тем не менее по состоянию на сегодняшний момент доказательная база применения ТФМ при БК весьма ограниченная. В метаанализе ряда когортных исследова- ний частота ремиссии при применении ТФМ составила 60,5% (95% доверительный интервал: 28,4-85,6%), однако рандомизированных контролируемых работ в этом на- правлении на сегодняшний день нет [71]. Заключение Таким образом, АИEC обладают целым рядом свойств, ко- торые можно охарактеризовать как вирулентные (рис. 3). Так, у лиц с генетической предрасположенностью (NOD2/CARD15, ATG16L1 и IRGM) репликация АИEC в мак- рофагах в условиях сниженного клиренса микроорганиз- мов может индуцировать иррациональный иммунный от- вет с развитием характерных для БК воспалительных изме- нений. Безусловно, пока не совсем ясно, насколько все экс- периментальные исследования in vitro, проведенные в этом контексте, воспроизводимы in vivo, однако это открывает перспективы для дальнейшего изучения изложенных пато- генетических параллелей.About the authors
I. V Maev
Moscow State Medical Stomatological University named by A.I.Evdokimova of the Ministry of Health of the Russian Federation127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1
D. N Andreev
Moscow State Medical Stomatological University named by A.I.Evdokimova of the Ministry of Health of the Russian Federation
Email: dna-mit8@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1
D. V Rakitina
Institute of Physico-Chemical Medicine of Russia119435, Russian Federation, Moscow, ul. Malaya Pirogovskaya, d. 1a
Yu. P Baikova
Institute of Physico-Chemical Medicine of Russia119435, Russian Federation, Moscow, ul. Malaya Pirogovskaya, d. 1a
E. S Viuchnova
Moscow State Medical Stomatological University named by A.I.Evdokimova of the Ministry of Health of the Russian Federation127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1
E. G Lebedeva
Moscow State Medical Stomatological University named by A.I.Evdokimova of the Ministry of Health of the Russian Federation127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1
References
- Маев И.В., Андреев Д.Н. Новые подходы к диагностике и лечению болезни Крона. Терапевт. архив. 2014; 8: 4-12.
- Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А. Гастродуоденальная форма болезни Крона. РЖГГК. 2015; 5: 5-9.
- Sands B.E, Siegel C.A. Crohn's disease. In: Feldman M, Friedman L.S, Brandt L.J, eds. Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. 10th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier, 2015: chap 115.
- Burisch J, Munkholm P. Inflammatory bowel disease epidemiology. Curr Opin Gastroenterol 2013; 29 (4): 357-62.
- Molodecky N.A, Soon I.S, Rabi D.M et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012; 142 (1): 46-54.
- Kappelman M.D, Moore K.R, Allen J.K, Cook S.F. Recent trends in the prevalence of Crohn's disease and ulcerative colitis in a commercially insured US population. Dig Dis Sci 2013; 58 (2): 519-25.
- Loftus E.V. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: Incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology 2004; 126: 1504-17.
- Sandborn W.J. Current directions in IBD therapy: what goals are feasible with biological modifiers? Gastroenterology 2008; 135 (5): 1442-7.
- Bai A, Peng Z. Biological therapies of inflammatory bowel disease. Immunotherapy 2010; 2 (5): 727-42.
- Carrière J, Darfeuille-Michaud A, Nguyen H.T. Infectious etiopathogenesis of Crohn's disease. World J Gastroenterol 2014; 20 (34): 12102-17.
- Xavier R.J, Podolsky D.K. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 2007; 448 (7152): 427-34.
- Strober W, Fuss I, Mannon P. The fundamental basis of inflammatory bowel disease. J Clin Invest 2007; 117 (3): 514-21.
- Hammer R.E, Maika S.D, Richardson J.A et al. Spontaneous inflammatory disease in transgenic rats expressing HLA-B27 and human 2m: an animal model of HLA-B27- associated human disorders. Cell 1990; 63: 1099-112.
- Matsumoto S, Okabe Y, Setoyama H et al. Inflammatory bowel disease - like enteritis and caecitis in a senescence accelerated mouse P1/Yit strain. Gut 1998; 43: 71-8.
- Rutgeerts P, Goboes K, Peeters M et al. Effect of faecal stream diversion on recurrence of Crohn’s disease in the neoterminal ileum. Lancet 1991; 338: 771-4.
- D’Haens G.R, Geboes K, Peeters M et al. Early lesions of recurrent Crohn’s disease caused by infusion of intestinal contents in excluded ileum. Gastroenterology 1998; 114: 262-7.
- Duchmann R, Neurath M.F, Meyer zum Buschenfelde K.H. Responses to self and non self intestinal microflora in health and inflammatory bowel disease. Res Immunol 1997; 148: 589-94.
- Hold G.L, Smith M, Grange C et al. Role of the gut microbiota in inflammatory bowel disease pathogenesis: what have we learnt in the past 10 years? World J Gastroenterol 2014; 20 (5): 1192-210.
- Styrk Furnes Øyri, Györgyi Műzes, Ferenc Sipos. Dysbiotic gut microbiome: A key element of Crohn's disease. Comp Immunol Microbiol Infect Dis 2015; 43: 36-49.
- Mondot S, Kang S, Furet J.P et al. Highlighting new phylogenetic specificities of Crohn’s disease microbiota. Inflamm Bowel Dis 2011; 17: 185-92.
- Baumgart M, Dogan B, Rishniw M et al. Culture independent analysis of ileal mucosa reveals a selective increase in invasive Escherichia coli of novel phylogeny relative to depletion of Clostridiales in Crohn’s disease involving the ileum. ISME J 2007; 1: 403-18.
- Kotlowski R, Bernstein C.N, Sepehri S, Krause D.O. High prevalence of Escherichia coli belonging to the B2+D phylogenetic group in inflammatory bowel disease. Gut 2007; 56: 669-75.
- Gevers D, Kugathasan S, Denson L.A et al. The treatment - naive microbiome in new - onset Crohn's disease. Cell Host Microbe 2014; 15 (3): 382-92.
- Frolkis A, Dieleman L.A, Barkema H.W et al. Environment and the inflammatory bowel diseases. Can J Gastroenterol 2013; 27: e18-e24.
- Parkes G.C, Whelan K, Lindsay J.O. Smoking in inflammatory bowel disease: Impact on disease course and insights into the aetiology of its effect. J Crohns Colitis 2014; 8: 717-25.
- Chapman-Kiddell C.A, Davies P.S, Gillen L, Radford-Smith G.L. Role of diet in the development of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2010; 16: 137-51.
- Liu J.Z, Anderson C.A. Genetic studies of Crohn's disease: past, present and future. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2014; 28 (3): 373-86.
- Маев И.В., Андреев Д.Н. Молекулярно - генетические механизмы развития болезни Крона. Молекулярная медицина. 2014; 3: 21-7.
- Maev I.V, Andreev D.N. Role of mutations in NOD2/CARD15, ATG16L1, and IRGM in the pathogenesis of Crohn’s disease. Int J Biomedicine 2014; 4 (1): 7-10.
- Ogura Y, Bonen D.K, Inohara N et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease. Nature 2001; 411: 603-6.
- Girardin S.E, Boneca I.G, Viala J et al. Nod2 is a general sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide (MDP) detection. J Biol Chem 2003; 278 (11): 8869-72.
- Grimes C.L, Ariyananda Lde Z, Melnyk J.E, O'Shea E.K. The innate immune protein Nod2 binds directly to MDP, a bacterial cell wall fragment. J Am Chem Soc 2012; 134 (33): 13535-7.
- Zhou Z, Lin X.Y, Akolkar P.N et al. Variation at NOD2/CARD15 in familial and sporadic cases of Crohn's disease in the Ashkenazi Jewish population. Am J Gastroenterol 2002; 97:3095-101.
- Hampe J, Franke A, Rosenstiel P et al. A genome - wide association scan of nonsynonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease in ATG16L1. Nat Genet 2007; 39 (2): 207-11.
- Rioux J.D, Xavier R.J, Taylor K.D et al. Genome - wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis. Nat Genet 2007; 39: 596-604.
- Nguyen H.T, Lapaquette P, Bringer M.A, Darfeuille-Michaud A. Autophagy and Crohn's disease. J Innate Immun 2013; 5 (5): 434-43.
- Smith E.J, Thompson A.P, O'Driscoll A, Clarke D.J. Pathogenesis of adherent - invasive Escherichia coli. Future Microbiol 2013; 8 (10): 1289-300.
- Маев И.В., Андреев Д.Н., Ракитина Д.В., Байкова Ю.П. Роль дефектов аутофагии и значение адгезивно - инвазивных Escherichia coli в генезе болезни Крона. РЖГГК. 2015; 3: 61-9.
- Darfeuille-Michaud A, Boudeau J, Bulois P et al. High prevalence of adherent - invasive Escherichia coli associated with ileal mucosa in Crohn’s disease. Gastroenterology 2004; 127: 412-21.
- Landers C.J, Cohavy O, Misra R et al. Selected loss of tolerance evidenced by Crohn‘s disease - associated immune responses to auto - and microbial antigens. Gastroenterology 2002; 123 (3): 689-99.
- Mei L, Targan S.R, Landers C.J et al. Familial expression of anti-Escherichia coli outer membrane porin C in relatives of patients with Crohn‘s disease. Gastroenterology 2006; 130 (4): 1078-85.
- Martinez-Medina M, Garcia-Gil L.J. Escherichia coli in chronic inflammatory bowel diseases: An update on adherent invasive Escherichia coli pathogenicity. World J Gastrointest Pathophysiol 2014; 5 (3): 213-27.
- Darfeuille-Michaud A. Adherent - invasive Escherichia coli: a putative new E. coli pathotype associated with Crohn’s disease. Int J Med Microbiol 2002; 292: 185-93.
- Martinez-Medina M, Aldeguer X, Lopez-Siles M et al. Molecular diversity of Escherichia coli in the human gut: new ecological evidence supporting the role of adherent - invasive E. coli (AIEC) in Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2009; 15 (6): 872-82.
- Vejborg R.M, Hancock V, Petersen A.M et al. Comparative genomics of Escherichia coli isolated from patients with inflammatory bowel disease. BMC Genomics 2011; 12: 316.
- Sobieszczańska B.A, Duda-Madej A.B, Turniak M.B et al. Invasive properties, adhesion patterns and phylogroup profiles among Escherichia coli strains isolated from children with inflammatory bowel disease. Adv Clin Exp Med 2012; 21 (5): 591-9.
- Conte M.P, Longhi C, Marazzato M et al. Adherent - invasive Escherichia coli (AIEC) in pediatric Crohn's disease patients: phenotypic and genetic pathogenic features. BMC Res Notes 2014; 7: 748.
- Carvalho F.A, Barnich N, Sivignon A et al. Crohn's disease adherent - invasive Escherichia coli colonize and induce strong gut inflammation in transgenic mice expressing human CEACAM. J Exp Med 2009; 206 (10): 2179-89.
- Small C.L, Reid-Yu S.A, Mc Phee J.B, Coombes B.K. Persistent infection with Crohn's disease - associated adherent - invasive Escherichia coli leads to chronic inflammation and intestinal fibrosis. Nat Commun 2013; 4: 1957.
- Barnich N, Carvalho F.A, Glasser A.L et al. CEACAM6 acts as a receptor for adherent - invasive E. coli, supporting ileal mucosa colonization in Crohn disease. J Clin Invest 2007; 117: 1566-74.
- Barnich N, Darfeuille-Michaud A. Role of bacteria in the etiopathogenesis of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2007; 13 (42): 5571-6.
- Barnich N, Darfeuille-Michaud A. Abnormal CEACAM6 expression in Crohn disease patients favors gut colonization and inflammation by adherent - invasive E. coli. Virulence 2010; 1 (4): 281-2.
- Chassaing B, Rolhion N, de Vallée A et al. Crohn disease - associated adherent - invasive E. coli bacteria target mouse and human Peyer’s patches via long polar fimbriae. J Clin Invest 2011; 121: 966-75.
- Rolhion N, Barnich N, Bringer M.A et al. Abnormally expressed ER stress response chaperone Gp96 in CD favours adherent - invasive Escherichia coli invasion. Gut 2010; 59: 1355-62.
- Subramanian S, Rhodes J.M, Hart C.A et al. Characterization of epithelial IL-8 response to inflammatory bowel disease mucosal E. coli and its inhibition by mesalamine. Inflamm Bowel Dis 2008; 14: 162-75.
- Eaves-Pyles T, Allen C.A, Taormina J et al. Escherichia coli isolated from a Crohn’s disease patient adheres, invades, and induces inflammatory responses in polarized intestinal epithelial cells. Int J Med Microbiol 2008; 298: 397-409.
- Tawfik A, Flanagan P.K, Campbell B.J. Escherichia coli - host macrophage interactions in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2014; 20 (27): 8751-63.
- Glasser A.L, Boudeau J, Barnich N et al. Adherent invasive Escherichia coli strains from patients with Crohn’s disease survive and replicate within macrophages without inducing host cell death. Infect Immun 2001; 69: 5529-37.
- Lapaquette P, Glasser A.L, Huett A et al. Crohn’s disease - associated adherent - invasive E. coli are selectively favoured by impaired autophagy to replicate intracellularly. Cell Microbiol 2010; 12: 99-113.
- Sadaghian Sadabad M, Regeling A, de Goffau M.C et al. The ATG16L1-T300A allele impairs clearance of pathosymbionts in the inflamed ileal mucosa of Crohn's disease patients. Gut 2014. pii: gutjnl-2014-307289. doi
- Nguyen H.T, Dalmasso G, Müller S et al. Crohn's disease - associated adherent invasive Escherichia coli modulate levels of microRNAs in intestinal epithelial cells to reduce autophagy. Gastroenterology 2014; 146 (2): 508-19.
- Dunne K.A, Allam A., Mc Intosh A. et al. Increased S-nitrosylation and proteasomal degradation of caspase-3 during infection contribute to the persistence of adherent invasive Escherichia coli (AIEC) in immune cells. PLoS One 2013; 8: e68386.
- Meconi S, Vercellone A, Levillain F. et al. Adherent - invasive Escherichia coli isolated from Crohn’s disease patients induce granulomas in vitro. Cell Microbiol 2007; 9: 1252-61.
- Nickerson K.P, Mc Donald C. Crohn’s disease - associated adherent - invasive Escherichia coli adhesion is enhanced by exposure to the ubiquitous dietary polysaccharide maltodextrin. PLoS One 2012; 7: e52132.
- Costanzo M, Cesi V, Prete E et al. Krill oil reduces intestinal inflammation by improving epithelial integrity and impairing adherent - invasive Escherichia coli pathogenicity. Dig Liver Dis 2015. pii: S1590-8658(15)00625-8.
- Subramanian S, Roberts C.L, Hart C.A et al. Replication of Colonic Crohn's Disease Mucosal Escherichia coli Isolates within Macrophages and Their Susceptibility to Antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52 (2): 427-34.
- Dogan B, Scherl E, Bosworth B et al. Multidrug resistance is common in Escherichia coli associated with ileal Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2013; 19: 141-50.
- Martinez-Medina M, Naves P, Blanco J et al. Biofilm formation as a novel phenotypic feature of adherent - invasive Escherichia coli (AIEC). BMC Microbiol 2009; 9: 202.
- Bertuccini L, Costanzo M, Iosi F et al. Lactoferrin prevents invasion and inflammatory response following E. coli strain LF82 infection in experimental model of Crohn's disease. Dig Liver Dis 2014; 46 (6): 496-504.
- Bowman K.A, Broussard E.K, Surawicz C.M. Fecal microbiota transplantation: current clinical efficacy and future prospects. Clin Exp Gastroenterol. 2015;8:285-91
- Colman R.J, Rubin D.T. FMT as therapy for inflammatory bowel disease: a systemic review and meta - analysis. J Crohns Colitis 2014; 8 (12): 1569-81.