Acetylsalicylic acid medications in patients with asymptomatic atherosclerosis: risk or benefit?

Full Text

Проблема назначения ацетилсалициловой кислоты (АСК) с целью первичной профилактики в настоящее время активно дискутируется в медицинской литературе. Существующие рекомендации по-разному трактуют показания к ее назначению, что связано с наличием противоречивых результатов исследований. В настоящее время рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества по гипертонии предусматривают назначение АСК больным артериальной гипертензией (АГ) с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, а также при снижении функции почек при условии хорошего контроля за артериальным давлением (АД) [1]. Выделение именно этих групп больных базируется на результатах субанализа исследования HOT (Hypertension Optimal Treatment), данные которого показали наиболее значимую эффективность применения АСК у больных с уровнем креатинина выше 1,3 мг/дл, АД выше 180/107 мм рт. ст. и пациентов с высоким и очень высоким риском. В этих группах польза от назначения АСК существенно превышала риск, связанный с геморрагическими осложнениями [2]. Для оценки риска у больных АГ обычно используется шкала SCORE, которая учитывает лишь ограниченный набор факторов риска. В частности, много вопросов вызывает трактовка обнаруженных признаков нестенозирующего атеросклероза разной локализации. В качестве примера - данные конкретного клинического случая. Клинический случай Больной Г. 55 лет наблюдался амбулаторно с диагнозом: гипертоническая болезнь II стадии, АГ 1-й степени, умеренный риск сердечно-сосудистых осложнений. Известно, что больной не предъявлял жалоб. При проведении профилактического осмотра было выявлено повышение АД до 140/95 мм рт. ст. Пациент был обследован. Электрокардиография (ЭКГ): ритм синуновый, нормальное положение электрической оси сердца. ЭКГ в пределах нормы. Эхокардиография: индекс массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) - 110 г/м2 при норме до 115. Глобальная сократительная функция ЛЖ сохранена. Нарушение диастолической функции ЛЖ 1-го типа. Локальная сократимость не нарушена. Диаметр восходящего отдела аорты - 3,4 см, дуги аорты - 3,0 см (норма). Умеренное уплотнение стенок аорты, фиброзного кольца и створок аортального клапана. Раскрытие створок достаточное. Аортальная регургитация не определяется. Уплотнение фиброзного кольца и створок митрального клапана. Холтеровское мониторирование ЭКГ: в течение всего исследования регистрировался синусовый ритм среднесуточной частоты сердечных сокращений (ЧСС) 75 уд/мин, максимальной ЧСС - 117 уд/мин (ходьба), минимальной ЧСС - 56 уд/мин. Вариабельность сердечного ритма резко снижена. Зарегистрированы 4 суправентрикулярные и 2 полиморфные правожелудочковые экстрасистолы. Нарушения атриовентрикулярной проводимости, паузы не регистрировались. Отмечены короткие эпизоды удлинения корригированного интервала QT. Диагностически значимое смещение сегмента ST по ишемическому типу отсутствовало. Биохимический анализ крови: глюкоза сыворотки крови - 5,4 ммоль/л, креатинин - 104 мкмоль/л, аспартатаминотрансфераза - 29 Е/л, аланинаминотрансфераза - 41 Е/л, общий холестерин - 5,79 ммоль/л, холестерин липопротеидов высокой плотности - 1,1 ммоль/л, триглицериды - 1,83 ммоль/л, холестерин липопротеидов низкой плотности - 3,7 ммоль/л. Исследование брахиоцефальных артерий: исследованы общие, внутренние и наружные сонные артерии. Комплекс интима-медиа (КИМ) общих сонных артерий утолщен: справа - 1,0 мм, слева - до 1,3 мм, в области каротидной бифуркации справа по задней стенке - 1,5 мм, интима уплотнена. С-образная извитость внутренней сонной артерии слева (градиент скорости кровотока - 48-98 см/с). В области каротидной бифуркации слева лоцируется циркулярная гипоэхогенная атеросклеротическая бляшка, стенозирующая просвет сосуда на 45-50%. Прироста линейной скорости кровотока в зоне стенозирования не регистрируется. В области каротидной бифуркации справа по переднебоковой стенке лоцируется атеросклеротическая бляшка средней эхоплотности, стенозирующая просвет сосуда на 20%. Оценка риска коронарных событий по шкале SCORE для данного больного составила 4% в течение 10 лет, что соответствует умеренному риску. Для коррекции АД пациенту была назначена антигипертензивная терапия периндоприлом 5 мг и амлодипином 5 мг/сут. Через 2 мес после обследования у пациента была констатирована внезапная смерть дома. При секции обнаружены множественные поперечные разрывы кардиомиоцитов (фибрилляция желудочков). Атеросклероз артерий сердца (III стадия, 2-я степень, стеноз 30%, тромбоз и кровоизлияние в бляшку передней межжелудочковой артерии). Анализируя представленный случай, можно сказать, что единственным из выявленных при обследовании фактором, говорящим о высоком риске сердечно-сосудистых событий, было наличие атеросклероза сонных артерий. По-видимому, риск этого больного был недооценен, что привело к неназначению гиполипидемической и антитромбоцитарной терапии. Для пациента, не имеющего клинических проявлений значимых сердечно-сосудистых заболеваний, была использована шкала риска SCORE. Наличие доклинического атеросклероза не входит в стандартные шкалы риска, однако на сегодняшний день существует ряд доказательств о более высоком риске как церебральных, так и коронарных осложнений у больных с субклиническим атеросклерозом разных локализаций. Субклинический атеросклероз: распространенность и риск осложнений Асимптомный атеросклероз выявляется достаточно часто. Клинически значимым стенозированием сонных артерий, увеличивающим риск сердечно-сосудистых осложнений и инсультов, является стеноз более 50%. Частота выявления такого стеноза - 0,2% у мужчин старше 50 лет и 7,5% у лиц старше 80 лет. Частота выявления нестенозирующего атеросклероза сонных артерий у лиц старше 55 лет составляет 25-55% [3]. В исследовании EAS (Edinburgh Artery Study) было показано, что у больных среди лиц в возрасте 55-74 года распространенность клинически значимого симптоматического периферического атеросклероза составляет 4,5%, а асимптомного - 24,6%. Наиболее простым тестом, позволяющим диагностировать асимптомный атеросклероз сосудов нижних конечностей, является лодыжечно-плечевой индекс, который введен как рекомендуемое исследование для больных АГ. Снижение индекса менее 0,9 говорит о наличии асимптомного поражения периферических артерий [4]. Ассоциация увеличения толщины КИМ сонных артерий с риском неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов была показана в нескольких исследованиях. Прогностическую значимость измерения толщины КИМ сонных артерий и обнаружения в них атеросклеротических бляшек изучили в когортном исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities). Были проанализированы данные наблюдения за 12 576 лицами в течение 15 лет. За это время было зарегистрировано 1721 неблагоприятных исходов. Прогностические модели включали традиционные факторы риска, толщину КИМ сонных артерий, наличие бляшек и измерение толщины КИМ по сегментам. Добавление в диагностическую модель наличия бляшек и толщины КИМ существенно увеличивало предсказующую ценность модели, особенно у женщин [5]. В исследовании, проведенном исследовательской группой Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group, и в роттердамском исследовании показана ассоциация толщины КИМ с риском инсульта [6, 7]. При анализе данных роттердамской когорты также было показано, что наличие бляшек сонных артерий увеличивает риск инфаркта миокарда в 1,83 раза. Утолщение КИМ более 1,12 мм увеличивало коронарный риск в 1,94 раза. В исследовании Cardiovascular Health Study в группе из 5020 лиц в возрасте старше 65 и толщина КИМ, и наличие бляшек в сонных артериях увеличивали риск неблагоприятных исходов, в том числе сердечно-сосудистой и общей смертности. В мультиэтническом исследовании атеросклероза (Multiethnic Study of Atherosclerosis) были изучены факторы риска атеросклероза у 6814 лиц без серьезных сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, в качестве маркеров атеросклероза были изучены, в частности, индекс коронарного кальция и толщина КИМ. У больных с отягощенным семейным анамнезом низкий уровень коронарного кальция был достоверным предиктором хорошего прогноза и низкой эффективности профилактического назначения АСК и статинов. При увеличении индекса коронарного кальция риск неблагоприятных событий и эффективность профилактики увеличивались. Выраженность каротидного атеросклероза с прогнозом больных достоверно не ассоциировалась [8]. Таким образом, наличие самых разных маркеров субклинического атеросклероза говорит об утяжелении сердечно-сосудистого риска больных. Следующим практическим вопросом для пациентов с выявленными признаками субклинического атеросклероза является вопрос о необходимости назначения этим лицам антитромботической терапии. Антитромботическая терапия у больных с субклиническим атеросклерозом Разные источники дают различные ответы на этот вопрос. Так, например, в Руководстве Европейского общества кардиологов по профилактической кардиологии обращается внимание на то, что ряд исследований, включавших больных с асимптомным атеросклерозом, не продемонстрировали доказательств пользы назначения АСК (Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trial) [9]. В клинической практике вопросы о необходимости назначения АСК возникают часто. Наиболее четкие рекомендации по назначению антитромботической терапии у больных с разными проявлениями атеросклероза дают рекомендации Американского колледжа грудных врачей 2012 г. [10]. В них указано, что больные с периферическим атеросклерозом, в том числе и бессимптомным, а также больные с каротидным атеросклерозом должны получать АСК в дозе 75-150 мг/сут. Эти рекомендации базируются на результатах нескольких наиболее полных метаанализов эффективности АСК в первичной профилактике. Так, по данным метаанализа 2009 г., назначение АСК у больных без подтвержденных сердечно-сосудистых заболеваний снижало риск любых сердечно-сосудистых осложнений на 12%, а нефатального инфаркта миокарда - на 23% [11]. Рандомизированных клинических исследований, в которых изучалась эффективность назначения АСК у больных с бессимптомным атеросклерозом сонных артерий, почти нет. Чаще всего в исследованиях АСК назначали больным, подвергавшимся разным вмешательствам на сонных артериях. В отношении каротидного атеросклероза в настоящее время рекомендуется оптимальная медикаментозная терапия - для асимптомных больных со стенозированием менее 70% и симптомных больных со стенозированием - менее 50%. Оптимальной считается терапия, которая включает контроль за основными факторами риска (снижение АД, лечение сахарного диабета и дислипидемии), а также назначение низких доз АСК, которые должны составлять при этом 75-150 мг/сут. Такая терапия может влиять на прогрессирование каротидного атеросклероза. Это было показано в проспективном когортном исследовании у больных при умеренном каротидном атеросклерозе (стенозирование сонных артерий на 50-75%). Под оптимальной терапией понимали назначение АСК в низких дозах и статинов со снижением липопротеидов низкой плотности ниже 100 мг/дл. Всего в анализ были включены 794 больных, средний возраст которых составил 72,5 года, 77,.2% из них страдали АГ, 59,6% - ишемической болезнью сердца. У 241 больного терапия была расценена как оптимальная. Пятилетняя выживаемость составила 81,9%. Характер терапии не оказывал существенного влияния на выживаемость. Отсутствие прогрессирования атеросклероза было отмечено у 61% больных. При многофакторном анализе на отсутствие прогрессирования достоверно влияли терапия антагонистами кальция и низкими дозами АСК [12]. Терапия АСК может быть полезна и в период подготовки больных к вмешательствам на сонных артериях. У пациентов с тяжелым асимптомным или умеренным симптомным каротидным стенозом лечение АСК до эндартерэктомии улучшало исходы вмешательства (уменьшало количество неврологических и кардиологических осложнений). При этом не отмечено роста геморрагических осложнений. Это было показано в нерандомизированном исследовании, проводимом двумя европейскими сосудистыми центрами на группе из 540 больных [13]. Безопасность назначения АСК Широкое применение АСК делает особенно актуальными задачу оценки риска осложнений антитромбоцитарной терапии и поиск возможных путей профилактики этих осложнений. В большинстве имеющихся руководств рекомендуется назначение АСК в дозе 75-100 мг. Прием любых дозировок АСК сопровождается ростом риска поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), однако с увеличением дозы препарата риск появления поражений ЖКТ возрастает. При анализе частоты кровотечений у больных, получавших 75, 150 и 300 мг АСК, было показано, что риск осложнений возрастал в 2,3, 3,3 и 3,9 раза соответственно. Кровотечения чаще развивались в начале приема АСК. Существенное увеличение риска отмечалось при комбинировании данного препарата с другими нестероидными противовоспалительными препаратами [14]. При анализе безопасности приема разных доз АСК у 12 562 больных было показано, что только применение дозировок 75-81 мг/сут является более безопасным, чем применение более высоких доз. При этом основной антиагрегантный эффект мало зависит от применяемой дозы АСК. При исследовании агрегации тромбоцитов у больных со стабильной ишемической болезнью сердца на фоне терапии разными дозами АСК оказалось, что антиагрегантный эффект достоверно не отличается после приемов малых доз препарата (75-100 мг) и АСК в дозе более 100 мг. Не выявлено и существенных различий в продукции тромбоксана А2 [15]. К основным факторам риска развития поражений ЖКТ при терапии АСК относятся: наличие пептических язв и кровотечений в анамнезе, возраст больных старше 65 лет, одновременное употребление алкоголя и табака, сопутствующее применение кортикостероидов, антитромбоцитарных или антикоагулянтных препаратов и антидепрессантов из группы ингибиторов обратного захвата серотонина, а также инфекция Helicobacter pylori [16]. Более эффективны и широко используются, особенно у больных с высоким риском кровотечений, препараты из группы ингибиторов протонной помпы. В большом когортном исследовании, проведенном в Японии, было показано, что увеличение частоты использования ингибиторов протонной помпы у больных, получающих нестероидные противовоспалительные препараты и низкие дозы АСК, приводит к снижению частоты кровотечений из ЖКТ со 160 до 23,2 на 100 тыс. населения в год [17]. Для больных высокого риска могут быть рассмотрены дополнительные меры по обеспечению безопасности терапии АСК. Для пациентов с факторами риска желудочно-кишечных кровотечений важен выбор наиболее безопасной формы АСК. Особенный интерес представляет собой фармакологическая форма, сочетающая малую дозу АСК (75 мг) и невсасывающийся антацид - гидроокись магния - Кардиомагнил (Такеда, Япония). Показано, что такая форма АСК не уступает по влиянию на агрегацию тромбоцитов обычной лекарственной форме АСК или кишечнорастворимой форме, препарату Тромбо АСС [18]. При этом на фоне использования препарата Кардиомагнил, по сравнению с препаратом Тромбо АСС, ниже частота осложнений со стороны ЖКТ [19].

About the authors

L. O Minushkina

Teaching and Research Medical Center Office of the President of the Russian Federation

Email: minushkina@mail.ru
121359, Russian Federation, Moscow, ul. Marshala Timoshenko, d. 21

References

Supplementary files