The dynamics of neurophysiological signs of segmental and suprasegmental motor conduction at patients with myelopathy and cerebral stroke

Full Text

Инвалидность в результате повреждений спинного мозга, по данным разных исследователей, варьирует в пределах от 57,5 до 100% [1-3]. Наиболее частой причиной миелопатии является позвоночно-спинномозговая травма, встречающаяся, по данным разных авторов, в структуре общего травматизма от 0,7-6 до 8% и составляющая 6,3-20,3% от всех повреждений опорно- двигательного аппарата [4]. Ежегодно число инвалидов с миелопатиями увеличивается. Более чем в 80% пострадавшими являются лица молодого возраста, от 17 до 45 лет; мужчины составляют от 62,5 до 76,5% таких пациентов [1]. Практически полная инвалидность больного и огромные затраты на лечение и реабилитацию выводят проблему восстановления при миелопатиях за рамки чисто медицинских аспектов. Благодаря достижениям фармакологии, реабилитации, нейрохирургии в последние годы значительно увеличилась продолжительность жизни спинальных больных и изменилось качество их жизни [5, 6]. Однако главным в лечении и адаптации таких пациентов по-прежнему является не восстановление утраченных функций, а обучение пользованию сохранившимися. Попытки перенести принципы восстановления периферической нервной системы (ПНС) на проводники спинного мозга без учета особенностей его морфологии и физиологии не привели к успеху [7, 8]. Аксоны центральной нервной системы (ЦНС) низших млекопитающих обладают способностью к регенерации. У высших млекопитающих эта способность генетически подавляется, однако у них имеется избыточное количество аксонов, что даже при глубоком повреждении спинного мозга в ряде случаев позволяет восстановить утраченные функции. Считается, что человеческий спинной мозг также способен к восстановлению функции даже после повреждения до 90% его объема [7, 8]. Повреждения ЦНС взрослого субъекта вызывают серьезные и необратимые нарушения функций, что является следствием неспособности ЦНС - в отличие от ПНС - восстанавливать поврежденные нервные волокна. Любой тип аксонального повреждения вызывает множество молекулярных и клеточных ответов как на уровне тела нейрона, так и в месте повреждения. Один из немедленных ответов - разрушение ткани в месте повреждения, которое может сильно различаться в зависимости от его типа и локализации. При полном пересечении аксонов возможна смерть самого нейрона. Важное требование для восстановления аксонов - выживаемость тела нервной клетки и ее способность вызывать экспрессию генов, что ведет к возобновлению роста [9]. Однако даже если нейрон в итоге переживает такое повреждение, его аксоны и весь дистальный к месту повреждения сегмент будут дегенерировать [10]. Этот процесс - вторичная дегенерация нервных волокон - называется «валлеровское перерождение». В ЦНС взрослых млекопитающих повреждение аксонов вызывает короткую самопроизвольную, но в большинстве случаев неэффективную реакцию восстановления - ренегераторный спрутинг. Рост отростков нейронов распространяется на несколько мкм, что недостаточно для восстановления, быстро прекращается, новые отростки тоже подвергаются разрушению. Установлено, что поврежденные нейроны ЦНС не теряют способность к росту, но им в отличие от ПНС не удается поддерживать выполнение специфической программы, необходимой для роста аксонов [11, 12]. Известно, что зародышевые аксоны ЦНС восстанавливаются достаточно легко, но теряют эту способность со временем [13-15]. Регенераторный ответ взрослых нейронов становится несостоятельным, и потеря способности к росту совпадает с взрослением глиальных клеток ЦНС, астроцитов и олигодендроцитов. Таким образом, после повреждения ЦНС весь дистальный сегмент нерва подвергается валлеровской дегенерации - с деградацией миелиновых оболочек (так называемая вторичная демиелинизация) и цитоскелета аксона. Аксональное повреждение запускает быстрое поступление макрофагов из периферической крови, служащих для удаления остатков аксонов и миелина. В ЦНС в отличие от ПНС вместо этого активируются клетки микроглии, мигрирующие в область повреждения, приобретающие свойства макрофагов и поглощающие поврежденные аксоны и миелин [16, 17]. Остатки миелина в ЦНС длительно существуют в области повреждения [18]. Работы на культуре клеток показали, что и сам миелин, и вырабатывающие миелин олигодендроциты ЦНС способны ингибировать рост аксонов in vitro, т.е. остатки миелина могут препятствовать возобновлению роста аксонов [19, 20]. Наблюдения in vivo также демонстрируют, что повреждения ЦНС новорожденных млекопитающих, проведенные до начала образования миелинового слоя, обеспечивают регенерацию аксонов и нередко полное функциональное восстановление [21-23]. Возникает вопрос: насколько сохранность миелина и вторичная демиелинизация влияют на восстановление повреждений в ЦНС, каковы (и есть ли) ее клинические проявления, как состояние миелина влияет на течение процесса ранней и отсроченной реабилитации? Миелопатии представляют собой удобную модель для изучения влияния миелина и вторичной демиелинизации на аксональную регенерацию при синдроме верхнего мотонейрона. При спинальных травмах - самом частом варианте миелопатий - отмечается гибель большинства аксонов проводящих путей спинного мозга, что и определяет дальнейшую инвалидизацию пациента. Так, у здоровых млекопитающих количество функционирующих аксонов составляет приблизительно 500 тыс., у парализованных после травмы - 20 тыс., а у животных с восстановившейся функцией ходьбы - 60 тыс. [24]. В месте прямого приложения травмирующей силы образуется соединительнотканный рубец, в котором выделяют три зоны: центральную соединительнотканную, промежуточную глиосоединительнотканную по обе стороны от центральной зоны, периферическую глиозно-кистозную. Ранее рубец рассматривали как основную причину, препятствующую прорастанию аксонов. Однако глиальные элементы, например, астроциты, могут выделять ряд факторов, как стимулирующих регенерацию [25-27], так и оказывающих тормозящее воздействие на рост аксонов [28-32]. Изучение соотношения вторичной демиелинизации, нарушающей нервное проведение, и ингибирующих влияний сохранившегося миелина на регенерацию аксонов, клинические проявления данного процесса и возможности терапевтического воздействия на него - один из путей решения важной медико- социальной проблемы восстановления неврологического дефицита у спинальных больных [33-39]. Нами была сформулирована гипотеза: выявление с помощью электрофизиологических методов вторичной демиелинизации на фоне аксонального повреждения при поражении верхнего мотонейрона может служить надежным маркером течения заболевания, реабилитационного прогноза и индивидуализации лечения. Целью настоящего исследования стало изучение динамики аксонального повреждения и миелинопатии на сегментарном и надсегментарном уровнях у пациентов с миелопатиями и церебральным инсультом. Материал и методы исследования Обследованы 340 пациентов, 119 (35%) женщин и 221 (65%) мужчина, от 18 до 73 лет, средний возраст - 39±15 лет, с миелопатиями разного генеза и срока давности (основная группа). Критерием включения в исследование были наличие миелопатии любого уровня поражения (шейного, грудного, поясничного) с пирамидным синдромом - электрофизиологическими и клиническими признаками поражения верхнего мотонейрона. Основную группу составили 238 (70%) больных с последствиями позвоночно-спинномозговых травм и 102 (30%) пациента с миелопатиями нетравматического генеза. Все пациенты были включены в исследование за период 2011-2014 гг. при поступлении на курс лечения в реабилитационный центр. Все включенные в исследование больные (n=340) проходили комплексное обследование по описанному протоколу при поступлении в центр, часть пациентов (n=135) обследованы в динамике и через 2-3 мес по окончании курса восстановительного лечения. На каждого пациента заполнялась отдельная специально разработанная карта, включающая следующие параметры: 1) нозологический и топический диагноз; 2) давность заболевания в месяцах; 3) класс спинального повреждения по ASIA; 4) тяжесть функциональных нарушений по отдельным подшкалам FIM; 5) некоторые дополнительные данные, например, наличие и тяжесть болевого синдрома (по визуальной аналоговой шкале), выраженность спастики (по шкале Ашфорт). Предметом изучения стало состояние и восстановление важнейшей для инвалида функции - передвижения. Соответственно, из комплекса нейрофизиологических данных в анализ включались те, что соотносятся с функцией нижних конечностей и аксиальной мускулатуры, исследовалось сегментарное (методом электронейромиографии - ЭНМГ) и надсегментарное (методом транскраниальной магнитной стимуляции - ТКМС) моторные проведения для мышц нижних конечностей. Исследование сегментарного проведения методом ЭНМГ включало нейрографию nn. tibialis (задних большеберцовых нервов) с двух сторон, оценивались амплитуда М-ответов (в мВ), скорость распространения возбуждения - СРВ (в м/с), дистальная латентность - ДЛ (в мс), а также параметры F-волн - минимальная и максимальная латентности (в мс), СРВ по F-волне максимальная (по минимальной латентности, в м/с), процент выпадений F-волн. Соответственно, дополнительным нейрофизиологическим критерием исключения пациента из исследования было отсутствие М-ответов с обоих n. tibialis, для участия в исследовании было необходимо наличие М-ответа 0,1 мВ и более хотя бы с одной стороны. Исследование надсегментарного проведения методом ТКМС включало запись вызванных моторных ответов (ВМО) на стимуляцию двигательной коры с мышц нижних конечностей - mm. quadriceps femoris (четырехглавых мышц бедра), mm. tibilais anterior (передних большеберцовых мышц), mm. abductor hallucis (мышц, приводящих большие пальцы стоп). Оценивались наличие ВМО хотя бы с одной из указанных мышц, числовые параметры для m. abductor hallucis - время центрального моторного проведения - ВЦМП (в мс, между ВМО на стимуляцию двигательной коры и ВМО на стимуляцию корешков S1), амплитуда кортикальных ВМО (в мВ), порог генерации кортикальных ВМО (в процентах). Соответственно, дополнительным нейрофизиологическим критерием исключения пациента из исследования было отсутствие признаков поражения верхнего мотонейрона по ТКМС, для участия в исследовании было необходимо увеличение ВЦМП выше норматива либо повышение порога вызывания кортикальных ВМО>70%. Выраженность аксонального и миелинопатического компонентов поражения по ЭНМГ оценивалась и по специальной баллированной шкале. Аксонопатия (А) оценивалась в баллах следующим образом: снижение амплитуды М-ответа n. tibialis менее 3,5 мВ - 1 балл с каждой стороны; наличие выпадений F-ответов - 1 балл с каждой стороны; повышение порога вызывания М-ответа более 30 мА - 1 балл с каждой стороны. Миелинопатия (М) оценивалась в баллах по следующей модели: снижение СРВ, n. tibialis менее 40 м/с - 1 балл с каждой стороны, увеличение ДЛ>5 мс - 1 балл с каждой стороны, полифазия ответов (политурновость М-ответов и увеличение длительности F-ответов более 5 мс) - 1 балл с каждой стороны. Таким образом, максимальный балл аксонопатии (А) составлял 6, как и миелинопатии (М), что позволило наглядно видеть преобладание аксонального или миелинопатического компонентов нарушения проведения в каждом случае. Для решения задач исследования нейрофизиологические параметры у пациентов с миелопатиями сравнивались в разных подгруппах: 1) больные с плегией и сохранной мышечной силой; 2) пациенты с малым анамнезом заболевания и длительно инвалидизированные - до 1 года и более 1 года; 3) больные без динамики по FIM после прохождения реабилитационного курса, пациенты с положительной и отрицательной динамикой. Поскольку упор в исследовании сделан на глобальное восстановление длинных аксонов кортикоспинальных путей (до сегмента S1), то из шкалы FIM взяты подшкалы, глобально оценивающие двигательную функцию - прежде всего связанные с передвижением. Группу сравнения составили 30 пациентов, 15 (50%) женщин и 15 (50%) мужчин, средний возраст 63±11 лет, с церебральным полушарным инсультом. Клиническая оценка больных учитывала динамику функционального статуса между 1 и 2-м обследованиями по модифицированной шкале Рэнкина. Нейрофизиологические параметры оценивались по тем же показателям, что и в основной группе. Статистический анализ полученных данных проводился с помощью программ Microsoft Excel и Biostat. Данные при распределении, близком к нормальному (СРВ, ДЛ и латентность F-ответов, ВЦМП), для удобства представлены в таблицах в виде среднего и среднеквадратичного отклонения (M±s); данные, имеющие значительно отличное от нормального распределения (амплитуда ответов), представлены в таблицах в виде медианы и интерквартильного размаха - Me [25%; 75%]. Для сравнения показателей использованы непараметрические критерии: различий показателя при 1 и 2-м обследованиях - W-критерий Вилкоксона, различий показателя между группами - U-критерий Манна-Уитни. Различия принимались за достоверные при p<0,05. Результаты Сравнение нейрофизиологических параметров у пациентов с миелопатиями - с плегией и сохранной мышечной силой В группу «плегия» включены пациенты с классами по ASIA A или B и отсутствием ВМО на стимуляцию двигательной коры со всех обследованных мышц нижних конечностей. В группу «парез» включены больные с классами спинального повреждения по ASIA C, D, E. По данным исследования сегментарного проведения (надсегментарное в данном сравнении не учитывалось в связи с отсутствием кортикальных ВМО в подгруппе «плегия»), у пациентов обеих групп при однократном обследовании (поступлении в реабилитационный центр) явных различий нейрофизиологических параметров не обнаруживалось (табл. 1). Пациенты подгруппы «плегия» демонстрировали несколько более низкие амплитуды М-ответов и СРВ, но эти различия в целом по подгруппе не достигали уровня статистической значимости. Интересно, что общий балл миелинопатии в подгруппе «парез» (без учета динамики восстановления) был все же выше, чем в подгруппе «плегия» (см. табл. 1). Сравнение нейрофизиологических параметров у пациентов с миелопатиями - с анамнезом заболевания до 1 года и более Исследование показало отсутствие достоверных различий нейрофизиологических параметров сегментарного уровня между подгруппами с анамнезом инвалидизации до 1 года и более 1 года (табл. 2). У пациентов подгруппы «до 1 года» выявляется несколько большая выраженность аксональных и миелинопатических изменений (что отражает, возможно, диашизальные влияния), но различия не достигают статистической значимости. Выявлены достоверные различия между подгруппами по показателям моторного надсегментарного проведения: у пациентов с анамнезом заболевания более 1 года нарастает выраженность аксонального (больший процент отсутствия кортикальных ВМО и повышение порогов их вызывания) и миелинопатического (достоверно удлинение ВЦМП у пациентов с более длительным анамнезом заболевания), что отражает течение процесса валлеровской дегенерации (см. табл. 2). Сравнение нейрофизиологических параметров у пациентов в зависимости от эффективности реабилитации Выделены 3 подгруппы пациентов с миелопатиями: с функциональным улучшением, без динамики и с функциональным ухудшением. Функциональное улучшение оценивалось по отдельным, связанным с передвижением, подтестам шкалы функциональной независимости FIM (в варианте для пациентов- спинальников - VFM): перемещение в постели, пользование креслом-каталкой, повороты, начало движения. Хотя эти подшкалы и включают в себя в том числе функцию рук, но в наибольшей степени на их показатели влияет функция аксиальной мускулатуры и нижних конечностей, т.е. здесь учитывается в том числе состояние надсегментарного и сегментарного проведения на всем длиннике спинного мозга вплоть до нижних (S1) сегментов. Прирост баллов по одной или нескольким из этих подшкал оценивался как функциональное улучшение, снижение баллов ко 2-му обследованию - как функциональное ухудшение. При сравнении между этими подгруппами получены наиболее интересные данные. При 1-м обследовании между группами «без динамики» и «с улучшением» достоверных различий не было, за исключением хронодисперсии F- волн, изначально большей в подгруппе «с улучшением». Однако статистически значимо выделялась подгруппа пациентов «с ухудшением» - изначально достоверно более низкой амплитудой М-ответов, большей выраженностью аксонопатии (по суммарному баллу), большим процентом выпадения F-волн. Интересные данные получены при динамическом обследовании: в подгруппе «без динамики» и в еще большей степени в подгруппе «с ухудшением» уменьшалась выраженность миелинопатии (СРВ и общий балл, хронодисперсия F-волн), а в группе «с улучшением» сохранялась без изменений. В подгруппе «с ухудшением» выраженность миелинопатии уменьшалась в наибольшей степени по сравнению с другими двумя подгруппами. Еще более ярко динамика миелинопатии проявлялась при исследовании надсегментарного проведения: ВЦМП в подгруппе «с улучшением» достоверно нарастало ко 2-му обследованию, а в подгруппе «с ухудшением» достоверно уменьшалось. Таким образом, увеличение выраженности миелинопатии было ассоциировано с лучшим функциональным восстановлением, а большая выраженность аксонопатии в сочетании с регрессом миелинопатии - с худшим реабилитационным прогнозом. Динамика изменения нейрофизиологических параметров во всех 3 подгруппам представлена в табл. 3. Из табл. 3 видно, что хотя подгруппа «с ухудшением» сразу отличалась от остальных подгрупп при 1-м обследовании большей выраженностью сегментарного аксонального повреждения, но только данные динамического исследования позволили отчетливо определить динамику восстановления: нарастание миелинопатических изменений на фоне реабилитационных мероприятий в подгруппе «с улучшением», углубление аксонопатии на всех уровнях в подгруппе «с ухудшением». Следует отметить важную особенность подгруппы «с ухудшением»: при 1-м обследовании именно у этих пациентов обнаруживалась большая сохранность надсегментарного моторного проведения (даже в большей степени, чем в подгруппе «с улучшением»), но ко 2-му обследованию число больных с сохранным надсегментарным проведением сократилось вдвое. Таким образом, возможность раннего выявления отрицательной динамики реабилитационного процесса у таких пациентов, в том числе с помощью нейрофизиологических методов, представляется весьма важной. Параметры надсегментарного и сегментарного моторного проведения у пациентов группы сравнения - с церебральным инсультом В группе сравнения - среди больных с церебральным полушарным инсультом, обследованных в динамике, - выявлены близкие к основной группе изменения нейрофизиологических показателей (табл. 4). В обеих подгруппах, с улучшением и без улучшения по шкале Рэнкина на фоне реабилитационного курса, выявлены изменения сегментарного проведения (по общему баллу аксонопатии и миелинопатии), причем у пациентов без улучшения функционального статуса аксонопатия нарастала при динамическом обследовании, а у больных с улучшением, напротив, нарастала представленность миелинопатии. У пациентов, не продемонстрировавших улучшения функционального статуса, при 1-м обследовании ВЦМП для интактных мышц (для m. abductor hallucis, как и в группе миелопатий) было несколько выше нормы, при динамическом обследовании ВЦМП с обеих сторон уменьшалось, но асимметрия моторного надсегментарного проведения все равно была менее выражена, чем у больных с функциональным улучшением. В подгруппе с улучшением по модифицированной шкале Рэнкина асимметрия между пораженным и интактным полушарием, наоборот, нарастала: ВЦМП для паретичных конечностей увеличивалось (нарастала выраженность миелинопатии кортикоспинальных путей), а для интактных конечностей ВЦМП сокращалось (см. табл. 4). Обсуждение В проведенном исследовании демонстрируется течение валлеровской дегенерации при кортикоспинальных повреждениях. Участок аксона центрального мотонейрона после такого повреждения - миелопатия, учитывая длину и компактное расположение аксонов верхних мотонейронов в спинном мозге, является одной из лучших моделей этого процесса - подвергается деградации одновременно с миелиновой оболочкой нервного волокна. При этом сегментарное проведение (на уровне нижнего мотонейрона) в отсутствие надсегментарных влияний реагирует менее выраженными, но аналогичными изменениями - аксонопатией и демиелинизацией. Принято считать, что пациенты с изначально сохранной мышечной силой восстанавливаются лучше и полнее, чем больные с плегией, а наибольшие изменения функционального статуса следует ожидать при недлительном анамнезе заболевания. Признавая полную справедливость этого подхода, следует подчеркнуть, что в настоящем исследовании не обнаружено достоверных различий между пациентами подгрупп «плегия» и «парез», «до 1 года» и «более 1 года», а динамика надсегментарного проведения у пациентов с более длительным анамнезом заболевания ожидаема, отражая закономерное течение валлеровской дегенерации. Проведенное исследование демонстрирует, что взаимосвязь с нейрофизиологическими параметрами следует искать не в текущем функциональном и неврологическом статусе, а в динамических изменениях. Улучшение и ухудшение функциональных возможностей пациентов выявлены у больных с разными изначальными клиническими показателями. Это, конечно, не исключает, что пациенты более «легкие» восстанавливаются полнее, но описанная нами подгруппа «с ухудшением» уже демонстрирует не абсолютную справедливость этого утверждения. При отсутствии различий в большинстве нейрофизиологических показателей у пациентов с разным течением реабилитационного периода при 1-м обследовании, при повторном обследовании обнаруживаются статистически значимые различия, соотносимые с положительной или отрицательной динамикой восстановления. Подобная же зависимость - от динамики восстановления - выявлена и у больных с церебральным инсультом. Таким образом, в настоящем исследовании обнаружено нарастание миелинопатических изменений на сегментарном и надсегментарном уровне при повторном обследовании у пациентов с улучшением функционального статуса, а у больных с ухудшением функциональных возможностей, наоборот, - уменьшение выраженности сегментарной и надсегментарной миелинопатии. Мы полагаем, что динамика нейрофизиологических изменений отражает фундаментальную особенность регенерации аксонов: «очищение» от миелина в области повреждения способствует ускорению регенераторных процессов. Именно это объясняет важность повторных динамических обследований и учета множества показателей: уменьшение или по крайней мере сохранение на одном уровне аксональных изменений при нарастании миелинопатических отражает не просто течение валлеровской дегенерации, но и течение процесса регенерации аксонов. Проведенное исследование является пилотным, где для обнаружения взаимосвязи клинических и нейрофизиологических параметров за основу взят не однократный «срез» неврологического статуса, а функциональная динамика. Подобный подход позволяет с помощью относительно простых и доступных, рутинных, нейрофизиологических методик «видеть» регенераторный процесс, а значит, и влиять на него независимо от глубины дефекта и длительности заболевания.

About the authors

E. A Kovrazhkina

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: elekov2@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

L. V Stahovskaya

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

O. D Razinskaya

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files