High doses of trospium chloride in patients with overactive bladderdue to neurologic disease. The multicenter observational program RESOURCE

Full Text

Введение Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) - это клиниче- ский синдром, для которого характерно наличие ургент- ного мочеиспускания с наличием или без ургентного не- держания мочи в сочетании с учащенным мочеиспуска- нием в дневное и ночное время суток [1]. Хорошо извест- но, что данное состояние часто встречается среди жен- щин и мужчин любого возраста [2]. По своей распростра- ненности ГМП сопоставим с такими заболеваниями, как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет и многие другие. Согласно прогнозам ученых процент населения, страдающего симптомами ГМП, будет прогрессивно увеличиваться год от года [3]. Симптомы ГМП в значительной степени приводят к изме- нению качества жизни не в лучшую сторону, зачастую способствуя полной социальной дезадаптации пациен- тов, и становятся причиной сниженного настроения и депрессии. Хорошо известно, что одной из основных причин раз- вития симптомов ГМП являются различные неврологиче- ские заболевания и состояния, чаще с супрасакральным уровнем поражения. Они приводят к так называемой ней- рогенной детрузорной гиперактивности. На сегодняшний день терапией 1-й линии для больных с ГМП по-прежнему являются антихолинергические препа- раты [3-5]. Данная группа лекарственных средств включа- ет в себя так называемые третичные и четвертичные аммо- ниевые соединения. Основным отличием между ними яв- ляется наличие положительного заряда в структуре чет- вертичных аминов, что придает им свойство гидрофиль- ности. Как известно, гидрофильные соединения, распреде- ляясь в плазме крови и контактируя с плотными межкле- точными соединениями гематоэнцефалического барьера, неспособны преодолевать его. Вот почему молекулы чет- вертичных аминов, в отличие от третичных, не проникают через гематоэнцефалический барьер и, соответственно, не оказывают воздействия на центральную нервную систему. Это обстоятельство особенно важно у больных с невроло- гическими заболеваниями, так как в данном случае у спе- циалистов появляется возможность увеличения дозы пре- парата с целью достижения хорошего клинического ре- зультата, вызывая при этом минимальные побочные эф- фекты. На сегодняшний день единственным таким М-хо- линоблокатором является препарат троспия хлорид, кото- рый был изобретен специально для лечения больных с нейрогенной детрузорной гиперактивностью. Принимая во внимание изложенные факты, мы сочли целесообразным оце- нить эффективность и безопасность высоких доз троспия хлорида у боль- ных с ГМП вследствие неврологиче- ских заболеваний. Материалы и методы В многоцентровую наблюдательную программу РЕСУРС были включены 324 больных (181 женщина и 143 муж- чины) с ГМП вследствие неврологиче- ских заболеваний: острое нарушение мозгового кровообращения - 133 (41%), болезнь Паркинсона - 68 (21%), рассеянный склероз - 62 (19%), spina bifida - 49 (15%), диабетическая полинейропатия - 10 (3%), полиомиелит - 3 (1%). Неврологические заболевания были установлены после консультации невролога и соответствующего обсле- дования. Средний возраст больных данной группы составил 59,4±0,7 года (от 23 до 94). Критериями включения в исследова- ние являлись: не менее двух эпизодов ургентного недержания мочи в тече- ние 3 дней, более 8 мочеиспусканий в сутки, продолжительность симптомов не менее 3 мес, максимальная скорость потока мочи более 14 мл/сек, отсут- ствие остаточной мочи, а также бакте- риурии и лейкоцитурии. ГМП опреде- ляли на основании заполнения днев- ника мочеиспусканий, в котором фик- сировали частоту мочеиспусканий, ко- личество ургентных позывов и эпизо- дов ургентного недержания мочи за 72 ч. Оценку качества жизни осуществ- ляли при помощи визуальной аналого- вой шкалы (ВАШ), которая представ- ляет собой нанесенную на лист бумаги горизонтальную линию длиной 100 мм. Левый конец линии соответствует со- стоянию больного, когда «имеющиеся симптомы ГМП крайне негативно влияют на качество жизни», а правый конец соответствует состоянию, когда «симптомов ГМП нет». Также всем боль- ным выполняли ультразвуковое иссле- дование почек, мочевого пузыря и остаточной мочи. Пациенты должны были прекратить прием других М-хо- линоблокаторов, включая троспия хлорид, не менее чем за 3 мес до начала исследования. На 1-м визите всем па- циентам назначали троспия хлорид в стандартной дозе 45 мг/сут. Результаты лечения оценивали на 4 последующих визитах, имевших место через 3, 6, 9 и 12 нед. Помимо дневника мочеиспус- каний, ВАШ и данных ультразвуко- вого исследования, на визитах также подробно опрашивали пациентов с це- лью выявления возможных побочных эффектов. В зависимости от результа- тов обследования корректировали до- зу препарата как в сторону ее сниже- ния (при наличии побочных эффек- тов), так и в сторону увеличения (при недостаточном эффекте лечения). Пе- ред началом исследования все больные подписали информированное сог- ласие. Результаты По данным дневника мочеиспуска- ний, в результате применения 45 мг/сут троспия хлорида у 180 пациентов от- мечалось улучшение симптомов ур- гентного и учащенного мочеиспуска- ния уже через 3 нед после начала тера- пии. Однако 44 из 180 больных отмети- ли появление выраженных побочных эффектов, что потребовало снизить до- зу троспия хлорида до 30 мг/сут. У оставшихся 144 больных доза трос- пия хлорида 45 мг/сут не привела к значимому улучшению симптомов ур- гентного, учащенного мочеиспускания. Так, у данной подгруппы среднее число мочеиспусканий в сутки снизилось с 13,3±0,7 до 11,93±2,4 (р>0,05), а среднее число эпизодов ургентного недержа- ния мочи - с 3,87±0,03 до 2,61±1,0 (р>0,05). После обсуждения с врачом сложившейся ситуации они предпочли увеличить дозу троспия хлорида до 60 мг/сут. На 3-м визите 25 из 44 пациентов, принимавших 30 мг/сут троспия хло- рида, сообщили о том, что связанные с приемом препарата побочные эффек- ты купированы, и согласились продол- жить прием препарата в такой же дозе. Однако 19 человек указывали на то, что нежелательные реакции сохраняются. Это потребовало снижения дозы пре- парата до 15 мг/сут. Из 136 пациентов, принимавших 45 мг/сут троспия хло- рида, 4 сообщили о недостаточной эф- фективности лечения в отношении симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания. Поэтому им доза пре- парата была увеличена до 60 мг/сут. Десяти пациентам, принимавшим 60 мг/сут троспия хлорида, в связи с отсутствием значимого эффекта лече- ния доза препарата была увеличена до 75 мг/сут. На 4 и 5-м визитах в результате лече- ния троспия хлоридом 25 пациентов, принимавших 30 мг, и 8 пациентов, принимавших 15 мг/сут, отмечали со- хранение клинического эффекта наря- ду с хорошей переносимостью препа- рата; 11 больных, которым дозу препа- рата снизили до 15 мг/сут, несмотря на это отмечали сохранение побочных эффектов и предпочли завершить ис- следование. В группе пациентов, при- нимавших 60 мг/сут препарата, 23 че- ловека из 138 сообщили о возникнове- нии нежелательных реакций ввиду по- вышения дозы троспия хлорида. Учи- тывая сложившиеся обстоятельства, им было предложено вернуться к приему 45 мг/сут. Из тех 10 человек, которые получали дозу 75 мг/сут, 7 пациентов отмечали улучшение в отношении Распределение больных на визитах в зависимости от дозы троспия хлорида. -й визит 30 мг - 44 человека -й визит 324 больных с ГМП - 45 мг 60 мг - 144 человека 45 мг - 136 человек 3-й визит 15 мг - 19 человек 30 мг - 25 человек 45 мг - 132 человека 4 чело- века 60 мг - 134 человека 75 мг - 10 человек 60 мг - 23 че- ловека -й визит -й визит 11 пациентов выбыли 15 мг - 8 человек 45 мг - 132+23= 155 человек 115 человек 75 мг - 7 человек 90 мг - 3 человека симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания и продолжили прием данной дозы до конца всего исследо- вания. Трое из этих больных высказали пожелание увели- чить дозу препарата до 90 мг/сут. Двое из них имели улуч- шение результатов лечения, а 3-й пациент увеличил дозу препарата до 120 мг/сут на 5-м визите (см. рисунок). Таким образом, по результатам исследования оказалось, что из 324 больных, первоначально включенных в иссле- дование, 11 пациентов прекратили исследование по при- чине выраженных побочных эффектов, 8 предпочли дозу троспия хлорида 15 мг/сут, 25 - 30 мг/сут, 155 - 45 мг/сут, 115 - 60 мг/сут, 7 - 75 мг/сут, 2 - 90 мг/сут и 1 - 120 мг/сут. При оценке результатов лечения были получены следую- щие клинические результаты в 3 основных группах. В груп- пе пациентов, получавших 30 мг/сут троспия хлорида, сред- нее число эпизодов ургентного недержания мочи снизи- лось с 3,83±0,03 до 2,19±0,05 через 12 нед лечения (р≤0,05), среднее число мочеиспусканий уменьшилось с 13,0±0,6 до 11,17±0,4 (р≤0,05) и средний балл ВАШ увеличился с 61,12±3,0 до 76,6±2,7 соответственно (р≤0,05). В группе пациентов, принимавших троспия хлорид в до- зе 45 мг/сут, отмечали снижение общего числа эпизодов ургентного недержания мочи с 3,82±0,04 до 1,85±0,04 че- рез 12 нед лечения (р≤0,05).Что касается среднего числа мочеиспусканий в сутки, то у больных данной группы этот показатель снизился с 13,1±0,6 до 10,19±0,4 (р≤0,05) и средний балл ВАШ увеличился с 61,14±2,1 балла до 80,07±2,8 балла (р≤0,05). В группе больных, получавших препарат в дозировке 60 мг/сут, через 12 нед лечения отмечена следующая дина- мика клинических показателей: среднее число эпизодов ургентного недержания мочи в сутки снизилось с 3,87±0,03 до 1,23±0,04 (р≤0,05), среднее число мочеиспус- каний в сутки уменьшилось с 13,3±0,7 до 9,4±0,5 (р≤0,05) и средний балл ВАШ увеличился с 60,8±2,2 до 81,9± 2,0 (р≤0,05). Все полученные результаты оказались статисти- чески достоверными. Из 324 больных 44 (12%) при назначении троспия хло- рида в дозе 45 мг/сут отметили наличие выраженных по- бочных эффектов. Так, самым распространенным из них являлась сухость во рту, которую отметили 19 пациентов (44%). Нарушение опорожнения мочевого пузыря выража- лось в увеличении объема остаточной мочи более 100 мл и снижении скорости потока мочи и отмечалось у 12 боль- ных (27%). Нарушение опорожнения кишечника имело место у 8 пациентов (17%), сухость кожных покровов - 4 (10%) и тахикардия - 1 (3%). Перечисленные побочные 90 мг - 2 человека 120 мг - 1 человек эффекты привели к необходимости снижения дозы препа- рата до 30 мг/сут. Однако 19 пациентов не смогли продол- жить прием и этой дозы, поэтому им был назначен прием 15 мг/сут троспия хлорида. Тем не менее 11 пациентов от- казались продолжить исследование ввиду выраженности нежелательных явлений (сухость во рту - 5 человек, нару- шение опорожнения кишечника - 4 и сухость кожных по- кровов - 2). Что же касается 23 больных, которые по причине побоч- ных эффектов потребовали снижения дозы препарата с 60 до 45 мг/сут, то большинство из них также предъявляли жалобы на сухость во рту - 10 (43%) человек, а также на на- рушение опорожнения мочевого пузыря - 7 (30%) чело- век. Трое предъявляли жалобы на нарушение опорожнения кишечника, что соответствует 13%, и 2 (7%) человека отме- тили возникновение сухости кожных покровов. Обсуждение Нейрогенная детрузорная гиперактивность является од- ним из вариантов ГМП и по праву считается наиболее тя- желой его формой. Дело в том, что непроизвольные сокра- щения детрузора при таком состоянии возникают вслед- ствие нарушения нервного контроля и поэтому нередко имеют высокую амплитуду. Это, в свою очередь, вызывает более выраженные клинические проявления, чем при дру- гих формах ГМП. На сегодняшний день для лечения ГМП используются следующие методы: поведенческая терапия, биологическая обратная связь, медикаментозная терапия (М-холиноблокаторы и агонисты 3-адренорецепторов), внутридетрузорные инъекции ботулинического токсина типа А, разные виды электростимуляции и нейромодуля- ции, а также аугментация мочевого пузыря. Для лечения ГМП вследствие неврологических заболеваний Европей- ской и Американской ассоциациями урологов официаль- но одобрены лишь антихолинергические препараты, инъ- екции ботулинического токсина типа А и аугментация мочевого пузыря. Вот почему очень важным мы считаем использование полного ресурса терапии М-холиноблока- торами у данной категории больных, так как они представ- ляют собой единственный доступный неинвазивный спо- соб лечения. Троспия хлорид - один из немногих препаратов наряду с оксибутинином и толтеродином, которые рекомендова- ны Европейской ассоциацией урологов к применению у неврологических больных [6-8]. Этот препарат был спе- циально разработан для лечения нейрогенной детрузор- ной гиперактивности, и в настоящее время в литературе имеет место наибольшее количество клинических иссле- дований, посвященных применению троспия хлорида среди остальных препаратов, предназначенных для лече- ния данной категории больных. Эффективность и безопасность троспия хлорида об- условлены химической структурой его молекулы: он яв- ляется единственным четвертичным аммониевым соеди- нением. За счет такого строения он приобретает свойства гидрофобности. Вследствие этого его молекулы не прони- кают через гематоэнцефалический барьер и поэтому не вызывают побочных эффектов центрального действия, что особенно важно для неврологических больных. Дан- ный препарат имеет высокое сродство к М2- и М3-холино- рецепторам, что также уменьшает вероятность развития побочных эффектов в отношении различных органов и систем. Известно, что троспия хлорид не метаболизиру- ется в печени при помощи системы цитохрома Р450 и по- этому в основном выводится с мочой в неизмененном ви- де. Считают, что за счет этого он обладает способностью непосредственно воздействовать на рецепторы, располо- женные в уротелии и подслизистом слое мочевого пузыря. Принимая во внимание эти свойства, мы решили оце- нить эффективность разных доз троспия хлорида с точки зрения не только его эффективности у больных с нейро- генным ГМП, но и его безопасности. Наблюдательная про- грамма РЕСУРС проводилась на протяжении 18 мес и включала в себя 34 клинических центра во многих городах Российской Федерации. Необходимо отметить, что в нашем исследовании во- прос переносимости препарата являлся ведущим, так как именно выраженность побочных эффектов является од- ним из важнейших поводов для отмены М-холиноблокато- ров у больных с ГМП, даже несмотря на их высокую эффек- тивность. Как правило, появление и выраженность нежела- тельных явлений напрямую связаны с повышением дозы препарата. Необходимо отметить, что троспия хлорид - один из немногих холинолитиков с возможностью титро- вания дозы. Результаты нашего исследования показывают, что 136 (42%) из 324 больных при назначении 45 мг/сут троспия хлорида имели хорошую эффективность и пере- носимость препарата. Однако 144 (44%) не имели клини- чески значимого улучшения и предпочли увеличить дозу троспия хлорида. Через 12 нед лечения 60 мг/сут получали 115 больных, 75 мг/сут - 7, 90 мг/сут - 2 и 120 мг/сут - 1 пациент. В свою очередь, значимые побочные эффекты были отмечены у 44 (12%) больных при использовании до- зы 45 мг/сут и у 23 (17%) пациентов, принимавших 60 мг/сут троспия хлорида. Это обстоятельство вызвало необходимость снижения дозы троспия хлорида. Тем не менее ряд больных - 11 (3%) человек - покинули исследо- вание, несмотря на то что им была назначена минималь- ная дозировка - 15 мг/сут. Наиболее часто встречающимися осложнением были сухость во рту и нарушение функ- ции опорожнения мочевого пузыря. Сухость во рту являет- ся типичным и ожидаемым осложнением антихолинерги- ческой терапии ГМП. Нарушение функции опорожнения мочевого пузыря встречается редко. Мы объясняем высо- кий процент данного побочного эффекта в нашем иссле- довании нейрогенной причиной ГМП. Возможно, в иссле- дование были включены больные с нарушением сократи- тельной способности детрузора и сфинктерными пробле- мами вследствие неврологических заболеваний, что и яви- лось причиной увеличения объема остаточной мочи. Вы- полнение комплексного уродинамического обследования, несомненно, позволило бы избежать включения таких больных в исследование. Тем не менее ни у кого не было острой задержки мочеиспускания, потребовавшей катете- ризации мочевого пузыря. Также важно отметить, что мы не выявили прямой про- порциональной зависимости между увеличением дозы троспия хлорида и улучшением симптомов ургентного и учащенного мочеиспускания. Так, мы не выявили какого- либо статистически достоверного отличия между такими клиническими показателями, как среднее число эпизодов ургентного недержания мочи, число мочеиспусканий в сутки и средний балл качества жизни по ВАШ до и после лечения в 3 основных группах (30, 45 и 60 мг/сут). Таким образом, наши данные показывают, что индивиду- альный подход в выборе дозы троспия хлорида у больных с нейрогенным ГМП может являться эффективной и до- вольно безопасной мерой в достижении оптимального клинического результата с хорошим профилем безопас- ности.

About the authors

G. G Krivoborodov

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dr.krivoborodov@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

E. I Tur

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: amadeymozart@yandex.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

N. S Efremov

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

M. E Shkolnikov

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files