The possibility of the angiotensin-converting enzyme (fosinopril) application in patients with comorbid cardiorespiratory diseases

Full Text

Хроническая обструктивная болезнь легких и сердечно-сосудистые заболевания Полиморбидность является одной из особенностей со- временной клиники внутренних болезней, а ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остаются наиболее распространенными заболеваниями взрослого населения развитых стран. За последние деся- тилетия отмечается рост заболеваемости и смертности от ХОБЛ в большинстве стран мира. Если в 1990 г. ХОБЛ зани- мала 6-е место среди причин смерти, в 2000 г. - 4-е место, то к 2020 г. ожидается, что ХОБЛ будет находиться на 3-м месте среди основных причин смерти [1, 2]. Ряд исследователей указывают на доминирующую при хронических обструктивных заболеваниях легких тенден- цию к системной артериальной гипертензии (АГ). Данные исследования показывают, что распространенность ХОБЛ у взрослых амбулаторных пациентов с системной гипер- тензией сопоставима с общей популяцией [3]. В то же вре- мя имеются работы, в которых продемонстрировано уве- личение частоты АГ у пациентов с ХОБЛ [4, 5]. По данным литературы, от 6,8 до 76,3% пациентов с ХОБЛ имеют АГ. Таким образом, коррекция артериального давления (АД) у пациентов с ХОБЛ является актуальной проблемой, с кото- рой сталкиваются врачи разных специальностей. Повышение системного АД при хронических обструк- тивных заболеваниях легких носит вначале лабильный ха- рактер и возникает чаще в момент бронхоспазма, однако со временем гипертензия приобретает стабильный харак- тер и колебания АД уже в меньшей степени зависят от тече- ния легочного процесса. По данным суточного монитори- рования АД у больных ХОБЛ отмечается нарушение суточ- ного профиля АД. Рядом авторов установлено, что тип «dipper» сохранен лишь у 1/3 больных ХОБЛ, а преобла- дающим становится тип «non-dipper» [6]. Число пациентов, имеющих тип суточного профиля «over dippers», увеличи- вается среди больных с хроническим легочным сердцем, особенно при его декомпенсации. Наличие АГ приводит к более раннему развитию изменений правого и левого же- лудочков, утяжеляя течение и прогноз, приводя со време- нем к развитию сердечной недостаточности и ее более тя- желому течению. К сложным механизмам развития взаимной отягощен- ности при ХОБЛ и АГ относят в первую очередь формирование нарушений функции эндотелия в сосудах большого и малого круга кровообращения, непосредственное и опо- средованное через симпатоадреналовую систему повыше- ние активности ренин-ангиотензин-альдостероновой си- стемы (РААС). На фоне нарушения бронхиальной прохо- димости и возникающих гипоксии, гиперкапнии, респи- раторного ацидоза, изменений легочного газообмена, ва- зоконстрикции сосудов малого круга кровообращения су- щественные изменения претерпевает вклад легких в выра- ботку биологически активных веществ, способствующих возникновению АГ. К причинам повышения АД относят также резкие колебания интраторакального давления, влияющие на синтез гормонов (простагландинов, пред- сердного натрийуретического пептида), регулирующих объем циркулирующей крови, и длительное применение лекарственных препаратов (2-агонистов, глюкокортико- стероидов). Наблюдения последних лет свидетельствуют об актуаль- ности сочетания обструктивных заболеваний легких и ИБС. Установлено, что ИБС является одним из наиболее ча- сто встречающихся заболеваний, сопутствующих ХОБЛ, наряду с АГ и диабетом [7]. Заметно увеличивается число больных с сочетанием ХОБЛ и ИБС в старших возрастных группах. По данным некоторых авторов, сердечно-сосуди- стые заболевания (ССЗ), в том числе ИБС, являются одной из основных причин первичных и повторных госпитали- заций, а также смерти больных ХОБЛ [8-13]. В ряде работ установлено, что наличие хронического обструктивного бронхита/ХОБЛ является независимым фактором риска ИБС наряду с возрастом, курением, уровнем холестерина, систолическим АД. Даже небольшое снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) увеличива- ет риск ИБС, инсульта, внезапной смерти в 2-3 раза неза- висимо от наличия других факторов риска. Результаты не- скольких проспективных исследований (Honolulu Heart Program, CARDIA, Whitehall Study, Cardiovascular Health Stu- dy, Buffalo Health Study, Busselton Health Study и др.) свиде- тельствуют, что ОФВ1 является независимым предиктором заболеваемости и смертности от коронарных заболева- ний, в том числе независимо от наличия симптомов ХОБЛ. В работе D.Sin и соавт. (2005 г.) показано, что в сравнении с ОФВ1 верхнего квартиля у здоровых лиц с ОФВ1 нижнего квартиля риск сердечно-сосудистой смертности выше на 75% у мужчин и женщин. Наличие симптомов хрониче- ского бронхита увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности на 50%. Снижение ОФВ1 на каждые 10% повы- шает общую смертность на 14%, а смертность от ССЗ - на 28%, риск нефатальных коронарных событий - на 20%. ХОБЛ и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) являются двумя часто встречающимися в клинической практике заболеваниями: 14 млн американцев страдают ХОБЛ и 5 млн - ХСН [14, 15]. ХОБЛ - болезнь второй по- ловины жизни, развивается в большинстве случаев после 40 лет, и, как правило, к этому времени появляется сопут- ствующая патология. По данным разных авторов, в 62% наблюдений среди больных ХОБЛ старших возрастных групп выявлена ХСН. Распространенность ХСН в популя- ции составляет не менее 1,8-2%, а среди лиц старше 65 лет частота встречаемости возрастает до 6-10%, при этом де- компенсация становится самой частой причиной госпи- тализации больных пожилого возраста. В России ХОБЛ является одной из важных, после АГ (88% случаев) и ИБС (59% случаев), причин развития ХСН (13% случаев) [16]. Таким образом, ХОБЛ в сочетании с ХСН составляют опасный дуэт, требующий особого внимания. Итак, в настоящее время мы можем говорить об актуаль- ности проблемы сочетания респираторной патологии (в частности, ХОБЛ) и ССЗ. Проблему взаимосвязи ХОБЛ и кардиоваскулярной патологии можно обсуждать как с по- зиции простого сочетания разных нозологических форм, так и с точки зрения создания при ХОБЛ условий, способ- ствующих формированию кардиальной патологии (АГ, атеросклероз и ИБС, ХСН) [17]. Развитие при ХОБЛ усло- вий для формирования кардиоваскулярной патологии свидетельствует не просто о сочетании разных форм пато- логии, а о существовании сердечно-респираторного кон- тинуума, в котором ХОБЛ является не просто свидетелем, а непосредственным участником формирования АГ, ИБС, ХСН. В основе их развития лежит комплекс патогенетиче- ских механизмов, которые действуют непосредственно на органы-мишени или опосредованно через развитие по- вреждения сосудистой стенки и эндотелиальной дисфунк- ции, повышение артериальной ригидности. К таким фак- торам относят гипоксемию в покое или при физической нагрузке, курение, оксидативный стресс, системное воспа- ление низкой градации. При ХОБЛ также отмечается ги- перактивация РААС, симпатоадреналовой и парасимпати- ческой системы, играющих значимую роль в патогенезе ХОБЛ. Трудности медикаментозной терапии заключаются во взаимоисключающих подходах к лечению ХОБЛ с сопут- ствующей кардиоваскулярной патологией. Целью лечения являются контроль над течением, профилактика прогрес- сирования заболевания, снижение смертности, повыше- ние толерантности к физическим нагрузкам, улучшение качества жизни. Cпециалисты, как правило, уделяют вни- мание одной патологии при игнорировании сопутствую- щей, что отражается на самочувствии больного, клиниче- ском исходе и прогнозе заболевания. Современные между- народные многоцентровые исследования по изучению эффективности отдельных классов кардиальных препара- тов и их комбинаций проводятся преимущественно у па- циентов без сопутствующих заболеваний (в том числе ХОБЛ). Поэтому при рассмотрении вопроса об особенно- стях терапии ССЗ у больных ХОБЛ необходимо отметить недостаток, а порой и отсутствие данных рандомизиро- ванных клинических исследований по применению от- дельных препаратов и их комбинаций в лечении этой ка- тегории пациентов. Если обратиться к существующим рекомендациям по ве- дению и лечению пациентов с ХОБЛ, то в них сказано, что «лечение ИБС, АГ, сердечной недостаточности у пациентов с ХОБЛ должно проводиться в соответствии со стандарт- ными рекомендациями, поскольку нет данных о том, что их следует лечить иначе при наличии ХОБЛ» [18]. Таким образом, обсуждая подходы к лечению ССЗ у больных ХОБЛ, необходимо ориентироваться на национальные и международные рекомендации. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении ССЗ Современную кардиологическую практику трудно пред- ставить без ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Этот класс препаратов продемонстри- ровал свою эффективность на всех этапах развития ССЗ - от АГ до ХСН. И это вполне естественно, поскольку РААС играет важную роль в развитии ССЗ. На протяжении по- следних 10 лет проведены многочисленные исследования, в которых изучалась клиническая эффективность ИАПФ при разных ССЗ. Результаты этих исследований нашли от- ражение в современных рекомендациях, согласно кото- рым ИАПФ рекомендовано применять в лечении пациен- тов с АГ, диабетической нефропатией, стабильно текущей ИБС, острым и перенесенным инфарктом миокарда, ХСН. По данным проведенных рандомизированных клиниче- ских исследований, ИАПФ обладают важными положитель- ными эффектами, к которым относятся эффективное сни- жение АД, уменьшение гипертрофии миокарда, нефропро- тективное действие, улучшение диастолической функции миокарда, переносимости физических нагрузок, положительное влияние на функцию эндотелия, уменьшение окси- дативного стресса и др. Применение ИАПФ достоверно снижает риск развития повторного инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения. Указанные эффекты позволяют использовать ИАПФ при систолической дисфункции левого желудочка, АГ, остром инфаркте миокарда для гемодинамической разгрузки, вто- ричной профилактике сердечно-сосудистых катастроф. У больных ХОБЛ с легочной гипертензией применение ИАПФ приводит к уменьшению гипертрофии миокарда обоих желудочков, но давление в малом круге кровообра- щения снижается незначительно [19]. В зависимости от фармакокинетических особенностей и активности ИАПФ можно классифицировать на следую- щие классы: липофильные ИАПФ, обладающие фармакологической активностью и метаболизирующиеся в печени (капто- прил); липофильные пролекарства, приобретающие актив- ность после биотрансформации (гидролиза) в печени и других органах (эналаприл, моэксиприл, трандолаприл, фозиноприл); гидрофильные препараты, обладающие фармакологиче- ской активностью, не метаболизирующиеся в организме и выводящиеся почками в неизмененном виде (лизино- прил). Пролекарства, в частности фозиноприл, действие кото- рого проявляется после биотрансформации в печени с об- разованием активного метаболита - фозиноприлата, цир- кулируют в связанном с белками плазмы крови (на 95-98%) состоянии с периодом полувыведения около 12 ч. Фозино- прил трансформируется в активный метаболит не только в печени, но и в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Благодаря значительному участию внепеченочных путей в метаболической трансформации фармакокинети- ка фозиноприла в меньшей степени зависит от состояния печени, что проявляется в клинической картине стабиль- ностью эффектов уже при приеме первой дозы препарата вне зависимости от возраста больного и сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта. Липофильности или гидрофильности лекарственных средств также придается большое значение, так как си- стемная биодоступность липофильных ИАПФ, как прави- ло, выше, чем гидрофильных, и степень липофильности препарата прямо коррелирует с силой ингибирования тканевой РААС, что должно обеспечивать преимущества в длительном контроле АД и защите органов-мишеней. Вы- сокой степенью липофильности обладают фозиноприл, зофеноприл и квинаприл, меньшей - рамиприл и некото- рые другие ИАПФ. Липофильность препарата облегчает проникновение его через клеточные мембраны во многие органы (сердце, почки, сосуды, легкие, надпочечники) и позволяет эффективно подавлять активность не только циркулирующей, но и тканевой РААС. Активация РААС си- стемного кровотока приводит к краткосрочным эффек- там, в то время как локальные (тканевые) РААС в разных органах и тканях (сердце, почки, мозг, кровеносные сосу- ды) обусловливают долговременные эффекты ангиотен- зина II, которые проявляются структурно-функциональ- ными изменениями в органах-мишенях и приводят к раз- витию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др. [20]. Большая часть описанных фармакокинетических свойств ИАПФ оказывает непосредственное влияние на их фармакодинамику и особенности клинического примене- ния. Одни и те же характеристики препаратов могут играть как положительную, так и отрицательную роль. Таким об- разом, для достижения наилучшего эффекта при подборе схемы фармакотерапии необходимо сопоставлять преимущества и недостатки не группы ИАПФ в целом, а отдельно взятого их представителя в конкретной клинической си- туации, приводя к оптимуму показатель «польза/риск». Важным показателем клинической эффективности и безопасности препаратов является путь элиминации, ко- торым для всех известных активных ИАПФ и активных ме- таболитов большинства неактивных препаратов служит почечная экскреция. Выведение лекарственных препара- тов почками из организма зависит от интенсивности про- цессов гломерулярной фильтрации, которые оценивают по величине клиренса креатинина. Почечный кровоток под влиянием ИАПФ либо не изменяется, либо слегка уси- ливается, в то время как величина клубочковой фильтра- ции может снижаться, что имеет важное клиническое значение у пациентов с почечной недостаточностью. Фо- зиноприл имеет два пути элиминации - почки и печень, при этом участие обоих путей приблизительно одинаково, и они взаимокомпенсируют друг друга. Эти свойства фози- ноприла с успехом используют при лечении пациентов пожилого возраста, у которых возможно снижение функ- ционального состояния почек и печени [20]. В работе Е.В.Болотовой и соавт. (2015 г.) показано, что при ХОБЛ начальная степень снижения расчетной скорости клубоч- ковой фильтрации (рСКФ) CKD-EPI 89-60 мл/мин/1,73 м2 выявляется у 37,3% больных, умеренное снижение рСКФ CKD-EPI 59-45 мл/мин/1,73 м2 - 26,7%, существенное сни- жение рСКФ CKD-EPI 44-30 мл/мин/1,73 м2 - 3,3%. Обна- ружена прямая корреляция средней силы между распро- страненностью факторов риска хронической болезни по- чек и тяжестью ХОБЛ. В настоящее время показано, что не- гативное влияние ХОБЛ на почки реализуется через си- стемные воспалительные реакции, прогрессирующие га- зовые расстройства, тканевую гипоксию, изменения гемо- динамики, активацию РААС, расстройства водно-электро- литного и кислотно-щелочного состояния, а также инфек- ционно-токсический компонент и длительную эндоген- ную интоксикацию, присущие патологии легких [21, 22]. Сопутствующая ХОБЛ и нарушенная функция почек яв- ляются клиническими проблемами, свидетельствующими о неблагоприятном прогнозе у больных ХСН. Все это дела- ет актуальным использование фозиноприла у пациентов с ХОБЛ. РААС и ИАПФ у больных ХОБЛ Результаты последних исследований указывают на роль РААС в патогенезе легочных и внелегочных проявлений ХОБЛ [23]. Хроническое воспаление центральных и пери- ферических дыхательных путей является основным про- явлением ХОБЛ, ассоциированным с ремоделированием легких, деструкцией паренхимы, развитием эмфиземы [24]. РААС потенциально вовлечена в патогенез ХОБЛ че- рез свое участие в индукции провоспалительных медиато- ров в легких [25]. Ангиотензин II стимулирует высвобожде- ние цитокинов, включая интерлейкин-6, фактор некроза опухоли  и MCP-1 (моноцитарный хемотаксический бе- лок-1) [26]. Ангиотензин II также оказывает иммуномоду- лирующее действие на Т-клеточные реакции, которые опосредуют повреждение легочной ткани, связанное с развитием ХОБЛ [27]. В исследовании M.Wong и соавт. [28] показано, что ан- гиотензин II является медиатором продукции провоспали- тельных цитокинов альвеолярными клетками типа I. Ло- зартан (антагонист рецепторов ангиотензина 1-го типа - АТ1-рецепторов) ингибирует это высвобождение. У боль- ных ХОБЛ G.Bullock и соавт. [23] нашли 5-6-кратное уве- личение соотношения АТ1/АТ2-рецепторов в участках вы- раженного фиброза, окружающего бронхиолы, что корре- лировало со снижением ОФВ1. Это также подтверждает роль ангиотензина II в стимулировании бронхиальной констрикции через АТ1-рецепторы [23]. РААС может также генерировать активные формы кис- лорода через АТ1-рецепторы, способствуя митохондри- альной дисфункции, что усугубляет оксидативный стресс и нарушения редокс-сигнализации, наблюдаемые при ХОБЛ [23]. Развитие фиброза является неотъемлемой частью фор- мирования ХОБЛ. Доказательством причастности легоч- ной РААС к формированию фиброза легких служит повы- шение уровня АПФ в бронхоальвеолярной лаважной жидкости у пациентов с интерстициальными заболева- ниями легких [23]. В легочных биоптатах больных идио- патическим легочным фиброзом X.Li и соавт. (2006 г.) об- наружили повышенный уровень ангиотензиногена и матричной РНК. Разрушение легочного сосудистого русла с последую- щими вентиляционно-перфузионными нарушениями яв- ляется особенностью ХОБЛ. Легочная гипертензия, ассо- циированная с ХОБЛ, является следствием ремоделирова- ния легочных сосудов и формирования эндотелиальной дисфункции, тесно связанных с РААС [29]. Распространен- ность легочной гипертензии остается сложной для коли- чественной оценки у пациентов с ХОБЛ из-за отсутствия систематических скрининговых исследований. В исследо- вании 4930 больных ХОБЛ - кандидатов для транспланта- ции легких при катетеризации правых отделов сердца ле- гочная гипертензия выявлена у 30,4% [30]. Доказательством роли РААС является изучение монокроталининдуцирован- ной модели легочной гипертензии у животных, при кото- рой выявляется ассоциация между повышением давления в правых отделах сердца, развитием гипертрофии правого желудочка, сосудистым ремоделированием и повышением уровней ренина, АПФ, ангиотензиногена, АТ1-рецепторов и провоспалительных цитокинов [31]. В работе А.А.Некра- сова и соавт. (2014 г.) показано, что активация компонен- тов РААС, прежде всего высокая активность ренина, отно- сится к числу важных патогенетических механизмов ре- моделирования сердца при ХОБЛ [32]. Ряд клинических исследований посвящен изучению роли экспрессии АПФ при ХОБЛ путем стратификации пациентов по полиморфизму АПФ. X.Busquets и соавт. [33] изучали распределение полиморфизма АПФ у 151 ку- рящего мужчины. Они обнаружили, что генотип DD был более распространен у курильщиков с установленным ХОБЛ и связан с 2-кратным увеличением риска развития ХОБЛ. Эти результаты, указывающие на генетическую связь, поддерживают существующие доказательства того, что активность АПФ повышена при ХОБЛ и связана с на- рушением легочных функций [34, 35]. H.Kanazawa и соавт. [36] обнаружили, что у больных ХОБЛ генотип DD связан с повышением давления в легочной артерии и повыше- нием легочного сосудистого сопротивления. АПФ-поли- морфизм также может быть связан с системным воспале- нием низкой градации, развивающимся при ХОБЛ: при обследовании 72 больных ХОБЛ вне обострения отмеча- лось стабильное повышение уровня высокочувствитель- ного С-реактивного белка при генотипе DD (генотипы DD>ID>II) [37]. Опубликованы результаты ряда клинических исследова- ний, в которых изучались эффекты ингибирования РААС у пациентов с ХОБЛ. Имеются данные, что прием ИАПФ ас- социируется со снижением смертности пожилых пациен- тов с ХОБЛ, госпитализированных по поводу обострения [38, 39]. Также появляются доказательства того, что ИАПФ могут оказывать благоприятное воздействие на функцию скелетных мышц и сердечно-сосудистую заболеваемость у больных ХОБЛ [23]. В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании были изучены эффекты каптоприла у 36 больных ХОБЛ [40]. Это исследование показало, что в груп- пе каптоприла у больных с генотипом ID и II отмечалось улучшение в показателях давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления на фоне цикличе- ских физических упражнений. Это подтверждает, что эф- фект терапии ИАПФ может зависеть от АПФ-генотипа. В то же время в ряде других исследований не было отмечено влияния каптоприла на легочную гемодинамику [23]. По- лученные противоположенные результаты могут быть свя- заны с небольшим числом включенных в них пациентов, а также подтверждать известную гетерогенность популяции больных ХОБЛ. Учитывая важное значение кардиальной патологии в течении ХОБЛ, роль ИАПФ была оценена в большом ретро- спективном исследовании у пожилых пациентов, госпита- лизированных с обострением ХОБЛ [41]. В данной работе было установлено, что использование ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II ассоциируется со снижением 90-дневной смертности после выписки из стационара (от- ношение шансов 0,55, 95% доверительный интервал 0,45-0,66). Эти результаты подтверждают данные G.Mancini и соавт. [39], которые провели исследование «случай-конт- роль», включающее в себя 946 больных ХОБЛ. Пациенты были разделены на две когорты в зависимости от профиля риска ССЗ. Было показано, что получение пациентами ком- бинации статинов с ИАПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II ассоциируется со снижением числа госпи- тализаций по поводу ХОБЛ и смертности пациентов как с низким, так и высоким риском ССЗ. Опыт применения фозиноприла Высокая эффективность фозиноприла при АГ подтвер- ждена в международных (Fosinopril in Old Patients Study - FOPS, Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease In- tervention Trial - PREVEND IT, Plaque Hypertension Lipid- Lowering Italian Study - PHYLLIS) и российских исследо- ваниях (Фозиноприл при Лечении Артериальной Гипер- тонии - ФЛАГ, Фармакоэкономическая оценка использо- вания ИАПФ фозиноприла в амбулаторном лечении больных Артериальной Гипертонией Осложненного Течения - ФАГОТ, Фармакоэкономическая оценка ис- пользования ИАПФ в Амбулаторном лечении больных с Сердечной Недостаточностью - ФАСОН). По данным ис- следования FOPS, он эффективно снижает АД у 80% боль- ных. Проведенный метаанализ показал, что антигипер- тензивная активность фозиноприла прогрессивно уве- личивается на протяжении первых нескольких недель лечения вплоть до достижения целевых уровней АД без проявления элементов компенсаторных нарушений сер- дечного ритма, а отмена препарата не вызывает быстрого подъема АД [20]. В исследовании PREVEND IT было доказано, что благода- ря нефропротективным свойствам фозиноприл может ис- пользоваться в качестве средства первичной профилакти- ки у больных АГ с микроальбуминурией. Он предотвращал риск сердечно-сосудистых осложнений, и его применение в течение 4 лет у пациентов с микроальбуминурией более 50 мг/сут приводило к достоверному снижению риска мозгового инсульта и комбинированной точки, включав- шей сумму смертей и госпитализаций в связи с ухудшени- ем состояния [20]. Фозиноприл оказывает положительное действие на ре- моделирование сердца, почечную гемодинамику и дис- функцию эндотелия. В исследовании PHYLLIS был проде- монстрирован антиатеросклеротический эффект фозино- прила, который не был связан с его антигипертензивным эффектом у 508 пациентов с АГ и бессимптомным атеро- склеротическим поражением сонной артерии и ее ветвей. По завершении исследования отмечено, что толщина ком- плекса интима-медиа (преимущественно в области би- фуркации общей сонной артерии) статистически значимо увеличивалась у пациентов, получавших монотерапию гидрохлоротиазидом. В группах, где пациенты принимали либо фозиноприл, либо правастатин или оба препарата, отмечалось достоверное уменьшение толщины зоны ате- росклеротического поражения.‌‌‌‌ Результаты метаанализа двух российских исследований ФЛАГ и ФАГОТ показали хорошую не только клиническую, но и фармакоэкономическую эффективность фозинопри- ла. В эти исследования были включены более 5 тыс. паци- ентов с АГ, в том числе осложненного течения (ФАСОН). Оценивалась эффективность монотерапии фозинопри- лом или его сочетания с гидрохлоротиазидом. Целевое снижение АД (менее 140/90 мм рт. ст.) было достигнуто у 62,1% и 67,8% пациентов соответственно. При этом фози- ноприл характеризовался хорошей переносимостью. Ско- рость достижения гипотензивного эффекта и его выра- женность при применении фозиноприла не различались у пациентов пожилого и молодого возраста, но были выше по сравнению с пациентами, применявшими традицион- ную схему лечения. При этом фозиноприл по сравнению с другими препаратами выгодно отличался простотой приема и меньшими затратами на лечение. В исследование ФАСОН были включены около 2 тыс. па- циентов со II-III функциональным классом ХСН. Отмеча- лась положительная динамика клинического состояния больных по шкале оценки клинического состояния при ХСН (р<0,001); увеличился результат 6-минутного теста ходьбы в виде прироста дистанции на 80,2 м; фракция вы- броса левого желудочка возросла на 4,9%. Общие затраты на терапию лиц с ХСН фозиноприлом уменьшились на 54% за счет снижения частоты декомпенсации и госпита- лизаций. В работе М.А.Поповой и соавт. (2006 г.) показано, что у больных с сочетанием ИБС, ХОБЛ и АГ фозиноприл обла- дает преимуществами по сравнению с эналаприлом в от- ношении влияния на систолическое и диастолическое АД. Отмечено снижение систолического АД через 3 мес при- менения фозиноприла на 20,3±1,3% (р<0,05), диастоличе- ского - на 17,4±0,9% по сравнению с исходным уровнем. Проспективное исследование влияния фозиноприла на состояние легочной гемодинамики у больных с сочетани- ем ИБС, ХОБЛ и АГ показало, что через 3 мес применения фозиноприла у данной категории пациентов отмечено уменьшение систолического давления в легочной артерии на 6,5±0,8%, в то время как при лечении эналаприлом - только на 2,8±0,6% (p<0,001). Улучшение эндотелийзависи- мой вазодилатации у больных с сочетанием ИБС, ХОБЛ и АГ было выражено в большей степени при назначении фо- зиноприла, чем эналаприла. В группе больных, получав- ших фозиноприл, отмечено достоверное улучшение пока- зателей качества жизни уже через 3 мес применения пре- парата. Назначение большинства ИАПФ больным при сочета- нии ИБС, ХОБЛ и АГ может ограничиваться появлением таких побочных эффектов, как кашель, вследствие вы- свобождения брадикинина. Способность ИАПФ тормо- зить активность кининазы II, повышая уровень брадики- нина крови, обусловливает появление кашля у 5-25% больных. Кашель обычно описывается как сухой, раздра- жающий, стойкий, редко продуктивный. Кашель является дозонезависимым симптомом. Обычно кашель появляет- ся вскоре после назначения препарата, однако может развиться и через месяцы и даже годы приема. В то же время не показано увеличение вероятности развития кашля у больных с респираторными заболеваниями по сравнению с пациентами без них. Кашель при приеме фозиноприла встречается значительно реже, чем при лечении другими ИАПФ. Имеются доказательства, что су- хой кашель, вызываемый другими ИАПФ, ослабевает или даже полностью исчезает при переходе на прием фози- ноприла [43]. Заключение В настоящем обзоре мы определили важную роль РААС в патогенезе ХОБЛ и ее внелегочных проявлений. Обсужде- на возможность применения ИАПФ в обеспечении конт- роля за сердечно-сосудистыми коморбидными состояния- ми при ХОБЛ. В то же время необходимы дальнейшие крупномасштабные хорошо спланированные исследова- ния роли блокады РААС в прогрессировании ХОБЛ. Таким образом, ИАПФ, в частности фозиноприл, присут- ствующий на российском фармацевтическом рынке уже много лет, не потеряли своей ниши при лечении пациен- тов с сочетанной кардиореспираторной патологией. Дей- ствие фозиноприла многогранно и определяется не толь- ко влиянием на АД, симптомы систолической и диастоли- ческой дисфункции левого желудочка как причины ХСН, но и нормализацией функционирования РААС, органо- протективным эффектом. Фозиноприл имеет благопри- ятный метаболический профиль и низкую частоту побоч- ных эффектов.

About the authors

N. A Karoli

V.I.Razumovskii Saratov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

410012, Russian Federation, Saratov, ul. Bol'shaia Kazach'ia, d. 112

A. P Rebrov

V.I.Razumovskii Saratov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: andreyrebrov@yandex.ru
410012, Russian Federation, Saratov, ul. Bol'shaia Kazach'ia, d. 112

References

Supplementary files