Treatment of chronic pain in the joints and back combined preparationsof chondroitin sulfate and glucosamine hydrochloride

Full Text

Боль представляет собой наиболее часто встречающийся симптом, являющийся основной причиной обращения больного к врачу, а ее длительное существование, т.е. переход в хроническую форму, может приводить к изменениям в нервной системе и способствовать хронизации уже самого заболевания, клиническим проявлением которого является боль. Распространенность боли в популяции чрезвычайно высока. По данным Всемирной организации здравоохранения, хроническая боль наблюдается у каждого 5-го среди взрослого населения. При поражении опорно-двигательного аппарата распространенность боли достигает 20-45% [1], при этом основное место занимают боли в нижней части спины (БНС) и суставах. Частота болей в суставах, наиболее часто связанных с развитием остеоартроза (ОА), как правило, нарастает с увеличением возраста больных, особенно после 50-55 лет. Среди больных, получивших инвалидность, на ОА приходится 30%. В возрасте от 50 до 60 лет более 1/2 больных ОА имеют разные ограничения двигательной активности, а 25% не могут справляться с ежедневными жизненными нагрузками, что значительно снижает качество их жизни [2]. По последним данным эпидемиологического исследования, в России ОА с преимущественным поражением коленных и/или тазобедренных суставов страдают 13,0% населения. У врачей на амбулаторном приеме каждый 4-й пациент - больной ОА. В зависимости от специальности врача число проконсультированных больных ОА варьирует от 75% у ревматологов и 35% у хирургов до 20-10% у терапевтов и неврологов соответственно [3]. В отличие от ОА, боли в спине чаще развиваются у лиц от 20 до 50 лет, т.е. у работающего населения, приводя к временной нетрудоспособности и повышению финансовых затрат как со стороны больного, так и со стороны государства. Кроме этого, у каждого 5-го больного острая боль переходит в хроническую, что ведет к еще большим затратам на лечение. До сих пор не существует единого мнения по ведению больных с хронической болью, что, возможно, связано с гетерогенностью самой боли, субъективизмом в ее оценке, индивидуальным ее восприятием, а также влиянием социального статуса больного и многими другими причинами. При ОА метаболические и структурные изменения, происходящие во всех тканях сустава, приводят к прогрессированию болезни и определяют гетерогенность самого заболевания. Делаются попытки выделения определенных фенотипов ОА, таких как метаболический, возрастной, травматический. С этой позиции новое понимание ОА частично объясняет противоречивые данные многочисленных рекомендаций по лечению заболевания и диктует необходимость разработки подходов к ведению больных с разными формами ОА. В связи с этим одним из основных направлений в изучении ОА в ближайшее время будет, по-видимому, идентификация его определенных фенотипов. Принципы терапии Боли в спине могут быть обусловлены разными причинами. Например, воспалительные, структурные/механические, метаболические и другие могут быть связаны непосредственно с изменениями в спинальных тканях либо с абдоминальными или висцеральными заболеваниями. Клинически выделяют 3 группы БНС. Неспецифическая боль в спине, источником которой могут являться дегенеративные изменения позвоночного диска, ОА фасеточных суставов, мышечная дисфункция, связанная с избыточной массой тела или чрезмерные физические нагрузки и т.д. (на ее долю приходится около 85% всех болевых синдромов). Радикулопатии - около 7% и боли, обусловленные специфическими процессами (воспалительными, инфекционными, неопластическими, остеопорозом и др.). В рекомендациях, созданных для клинической практики, при обращении любого больного с БНС указывается на необходимость исключения серьезной патологии (пожилой возраст, травма, лихорадка неясного генеза или похудение, наличие боли, не проходящей в покое, подозрение на онкологию), которая требует полного обследования и кардинального лечения [4]. У 80% больных с БНС причина боли остается неясной и, кроме того, отсутствует корреляция между наличием боли и изменениями, выявленными при рентгенологическом или МРТ-исследовании. Если не найдена причина боли, то можно говорить о наличии неспецифической боли в спине, которая оценивается по интенсивности и продолжительности, также определяются степень функциональных нарушений и факторы риска хронизации процесса. Рекомендации Американского колледжа ревматологов и Американского общества по боли [4] подчеркивают, что только при наличии тяжелого или прогрессирующего неврологического статуса или подозрении на серьезную патологию необходимо полное инструментальное исследование. Но пока лечение ОА и БНС направлено прежде всего на симптомы болезни, т.е. на уменьшение боли и улучшение функционального состояния суставов и позвоночника, которые достигаются комбинацией нефармакологических и медикаментозных методов, изложенных в многочисленных рекомендациях. Так, в опубликованных рекомендациях OARSI (Osteoarthritis Research Society International) [5] для определенных фенотипов ОА все методы лечения были подразделены на рекомендуемые, нерекомендуемые и методы с неопределенной рекомендацией. К рекомендуемым средствам для клинических субтипов ОА были отнесены парацетамол, дулоксетин, селективные и стандартные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), локальные НПВП и капсаицин. Препараты с неопределенной рекомендацией включали хондроитин сульфат, глюкозамин, диацереин, неомыляемые соединения авокадо/соя и опиоиды. Хондроитин сульфат и глюкозамин были отнесены в эту группу, несмотря на качественные доказательства их эффективности [размер анальгетического эффекта (ES; 95% доверительный интервал - ДИ) для хондроитина сульфата - 0,75 (0,50, 1,01), для глюкозамина - 0,58 (0,30, 0,87) по сравнению с плацебо] и очень высокую безопасность. Между тем для снижения болевого синдрома пациентам с ОА и БНС назначаются НПВП, анальгетики, миорелаксанты и другие препараты, которые не полностью устраняют симптомы. По результатам рандомизированных контролируемых исследований НПВП уменьшают боль в среднем на 20-50% [6], что значимо выше, чем при использовании анальгетиков, а сочетание НПВП и миорелаксантов оказывает более выраженное и быстрое влияние на уменьшение боли. Однако на фоне приема НПВП значительно повышается риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, почек и других органов, что особенно важно при коморбидных состояниях у пожилых больных, которым требуется дополнительное лечение, поскольку создается проблема лекарственных взаимодействий и может лимитироваться назначение ряда препаратов. Более того, лечение хронической боли при ОА и БНС, как правило, требует длительного применения анальгетиков и НПВП, что тоже способствует ухудшению течения сопутствующих заболеваний и развитию нежелательных явлений. Имеющиеся у больного ОА соматические заболевания, с одной стороны, и достаточно большой арсенал лекарственных средств - с другой, предполагают необходимость реальной оценки пользы и возможного риска от назначения того или иного медикаментозного средства у конкретного больного. И выбор должен быть за максимально безопасной и эффективной терапией, что особенно актуально при ведении сложных пациентов с отягощенным коморбидным фоном. Учитывая изложенное, становится понятным возрастающий интерес к другой группе лекарственных средств, называемых замедленными симптоматическими препаратами, которые превосходно зарекомендовали себя в артрологической практике. К этой группе относятся лекарства, разные по химической структуре субстанций: глюкозамин, хондроитин сульфат, неомыляемые соединения сои и авокадо, диацереин, препараты гиалуроновой кислоты. Наиболее высокой доказательной базой эффективности отличаются хондроитин сульфат и глюкозамин. Было показано, что они обладают противовоспалительными свойствами, способствующими уменьшению болевого синдрома при ОА, а это может быть полезным при лечении БНС. Все препараты относятся к медленнодействующим симптоматическим средствам, так как их эффект развивается через 8-12 нед применения, но, в отличие от НПВП, они обладают выраженным последействием. После прекращения лечения их эффективность сохраняется в течение 4-8 нед, а иногда и более. Эти препараты обладают потенциальным структурно-модифицирующим действием и высокой безопасностью. Однако мнение по поводу применения данных препаратов, особенно это касается хондроитина сульфата и глюкозамина, неоднозначно. С одной стороны, имеется достаточное количество доказательств, свидетельствующих об эффективности глюкозамина и хондроитина сульфата, что послужило основанием для включения этих лекарственных средств в рекомендации, созданные EULAR (European League Against Rheumatism), но, несмотря на это, в рекомендации OARSI 2014 г., ACR (Ammerican College of Rheumatologists) 2013 г. и NICE 2013 г. эти препараты включены не были. Однако данные метаанализов и клинических исследований, по мнению Y.Henrotin и соавт. [7], свидетельствуют о снижении дозы используемых НПВП и анальгетиков на фоне применения хондроитина сульфата и глюкозамина. Последние клинические данные показали большую эффективность комбинации этих препаратов по сравнению с монотерапией, тем самым ставя вопрос об их аддитивном действии. Возможно, что некоторые различия в механизмах действия хондроитина сульфата и глюкозамина могут объяснить более выраженную эффективность их комбинации по сравнению с монопрепаратами [8-10]. В последнее время появились доказательства влияния такой комбинации на прогрессирование ОА. В исследовании J.Pelletier и соавт. [11] было показано, что у больных, принимавших комбинацию хондроитина сульфата и глюкозамина, через 24 мес была отмечена меньшая потеря объема хряща по сравнению с больными, не принимавшими такую комбинацию, по данным qМРТ. Авторы заключили, что комбинация хондроитина сульфата и глюкозамина замедляет прогрессирование ОА, который определяется на qМРТ и не выявляется при рентгенографической оценке, т.е. обладает структурно-модифицирующим эффектом. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности глюкозамина, хондроитина сульфата и их комбинации, проведенное в Австралии в течение 2 лет, показало, что их комбинация достоверно замедляла сужение суставной щели коленного сустава, т.е. был продемонстрирован структурно-модифицирующий эффект комбинации этих препаратов. Другое двойное слепое рандомизированное плацебо- контролируемое исследование эффективности хондроитина сульфата, глюкозамина и их комбинации, проводимое в течение 2 лет, тоже показало наличие структурно-модифицирующего эффекта: комбинация глюкозамина и хондроитина сульфата достоверно замедляла сужение суставной щели коленного сустава [8]. Таким образом, обладая противовоспалительной и анальгетической активностью, назначение комбинации хондроитина сульфата и глюкозамина может быть полезно при лечении ОА и БНС с учетом роли воспаления в патогенезе БНС, а структурно-модифицирующие свойства могут реализовываться при поражении фасеточных суставов, занимающих определенное место в структуре БНС. Результаты исследований В России было проведено многоцентровое открытое наблюдательное проспективное исследование эффективности комбинации хондроитина сульфата и глюкозамина (Артра®) при лечении неспецифической БНС в амбулаторной практике 22 городов России (46 центров), включающее более 9 тыс. больных. Очень интересными оказались данные по анальгетическому действию препарата. В начале исследования для купирования боли разные НПВП принимали 62,3% больных, через 3 мес лечения препаратом Артра® таких больных оказалось только 7,3% (р<0,0001). Ранее об анальгетическом эффекте комбинации хондроитина сульфата и глюкозамина сообщалось в исследовании, проведенном в Америке [11]. В нем было отмечено, что эта комбинация по анальгетическому действию превосходила плацебо у больных ОА с умеренной и выраженной болью. Совсем недавно было показано, что такая комбинация имела одинаковую эффективность с целекоксибом после 6 мес лечения больных ОА коленных суставов [12]. Наши данные тоже свидетельствуют о выраженном влиянии препарата Артра® на БНС. В условиях открытого наблюдательного исследования была установлена эффективность комбинации хондроитина сульфата и глюкозамина (Артра®) при лечении неспецифической БНС: препарат уменьшал боли при движении и в покое, улучшал функциональный индекс повседневной активности Освестри, снижал суточную потребность в НПВП, обладал высокой эффективностью по оценке терапии пациентом и врачом. Отмечены хорошая переносимость и высокая безопасность препарата. И хотя проведенное исследование имеет слабые стороны - открытое и неконтролируемое, с другой стороны - в крупномасштабном исследовании показано выраженное влияние препарата на неспецифическую БНС и, что особенно важно, на снижение дозы или отмену НПВП [13], нивелируя возможные нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта или сердечно-сосудистой системы при приеме НПВП (рис. 1, 2). Исследование препарата Артра® у больных ОА в 7 ревматологических центрах России тоже подтвердило его высокую эффективность и безопасность [13]. Новым этапом развития препарата стало появление Артра® МСМ, 1 таблетка которого содержит 400 мг хондроитина сульфата, 500 мг глюкозамина гидрохлорида, 300 мг - метилсульфонилметана (МСМ), 10 мг - гиалуроната натрия (в пересчете на гиалуроновую кислоту). МСМ в качестве пищевой добавки широко используется в США для лечения суставной боли, часто сочетается с хондроитином сульфатом и глюкозамином и обладает высокой безопасностью. В двойном слепом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании при ОА коленных суставов было показано уменьшение боли и улучшение функции суставов на фоне МСМ, практически без побочных явлений [21]. В другой работе в условиях двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования было показано, что МСМ улучшал симптоматику ОА по WOMAC и не вызывал нежелательных явлений. Авторы отметили, что снижение всех показателей по WOMAC продолжалось в течение всего периода лечения и за это время не было достигнуто терапевтического плато. Было высказано предположение, что применять МСМ нужно более длительный период, чтобы в полной мере оценить эффективность этого средства [22]. Исследование, проведенное в Индии, показало эффективность комбинации МСМ с глюкозамином и хондроитином сульфатом у больных ОА коленных суставов в течение 12 нед. Уже с 4 нед приема у больных было отмечено уменьшение боли и улучшение функции суставов. Побочные явления зафиксированы не были [23]. В рамках многоцентровой программы «Остеоартроз: оценка прогрессирования в реальной клинической практике» мы провели изучение эффективности, переносимости и безопасности препарата Артра® MСM у 50 пациентов по сравнению с препаратом Артра® у 50 пациентов с ОА коленного сустава II-III стадии по Kellgren-Lawrence, при непрерывном приеме в течение 4 мес. Больные осматривались ежемесячно, оценивались динамика индекса WOMAC, тест «Встань и иди», эффективность терапии по мнению врача и пациента, качество жизни - по анкете EQ-5D. Пациенты были рандомизированно разделены на 2 группы. Группа М получала препарат Артра® MСM по схеме: 2 таблетки в сутки - 1-й месяц, затем по 1 таблетке в день. Группа А - препарат Артра® по той же схеме. В группу А вошли 47 женщин и 3 мужчины, II рентгенологическая стадия наблюдалась в 88%. Сопутствующие заболевания имели 84% больных. Группу М составили 49 женщин и 1 мужчина, II рентгенологическая стадия была у 78%, сопутствующие заболевания - у 88% больных. Две группы до начала лечения были сопоставимы по возрасту, давности болезни, индексу массы тела и боли по визуальной аналоговой шкале. Закончили исследование все больные, выбывших пациентов не зарегистрировано. Зарегистрировано было лишь одно нежелательное явление - запор у пациентки из группы М, однако это не явилось причиной прерывания или отмены терапии. Анализ результатов показал наличие четкого обезболивающего эффекта в двух группах. Уменьшение интенсивности боли отмечалось уже к концу 1-го месяца терапии и сохранялось весь период наблюдения. В обеих группах скованность уменьшилась уже через 1 мес терапии (различий в динамике утренней скованности между группами не выявлено); Достоверное улучшение функционального состояния суставов и снижение суммарного индекса WOMAC отмечались в обеих группах со 2-го визита. Улучшение сохранялось по всем составляющим индекса WOMAC на протяжении всего периода лечения, при этом выявленные различия внутри групп были статистически достоверными. Анализ теста «Встань и иди» показал достоверное уменьшение времени, затрачиваемого на вставание со стула и прохождение 5 м в обеих группах, тем не менее в группе М эти различия достигали статистической достоверности уже на 2- м визите, а в группе А - только на 3-м, что свидетельствует о более быстром действии Артра® МСМ. Эти данные подтверждают также и оценки эффективности лечения по мнению пациента и врача, которые практически не отличались друг от друга и показали более быстрое наступление положительного эффекта в группе М: 60% больных отметили «значительное улучшение» и «улучшение» уже на 2-м визите, в то время как в группе А - только 38% пациентов (различия статистически достоверны; р=0,02). С 3-го визита различий по эффективности лечения между группами не выявлено. При оценке EQ-5D тоже получены положительные результаты: достоверное улучшение данных показателей наблюдалось с 3-го визита в обеих сравниваемых группах. Следует особо отметить очень хорошую переносимость препаратов: нежелательных явлений практически не отмечалось. Вместе с тем создается впечатление, что Артра® МСМ обладает более быстрым развитием эффекта, что подтверждается достоверным улучшением показателя теста «Встань и иди» в группе М уже на 2-м визите по сравнению с группой А, где улучшение этого показателя наблюдалось только на 3-м визите. Кроме этого, оценка эффективности лечения врачом и пациентом тоже свидетельствует о более быстром наступлении положительного эффекта в группе М. При дополнительном опросе больных, принимавших препарат Артра® МСМ, 72% (36 человек) из них отметили более быстрое уменьшение боли по сравнению с препаратом Артра®, опыт применения которого они имели раньше. Как отмечали в своих публикациях T.Pagonis и соавт., для более полного изучения действия препарата Артра® МСМ потребуются более длительные исследования. Препарат Артра® МСМ может быть рекомендован для лечения ОА и БНС в реальной клинической практике. Таким образом, в реальной клинической практике, учитывая эффективность препаратов Артра® MСM и Артра® в сочетании с высоким профилем безопасности, можно рекомендовать их использование для лечения боли в суставах и спине.

About the authors

L. I Alekseeva

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: alekseeva@irramn.ru
115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34A

E. P Sharapova

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34A

References

Supplementary files