The association between gastroesophageal reflux disease and interstitial lung fibrosis in systemic sclerosis

Full Text

Введение Системная склеродермия (ССД), или прогрессирующий системный склероз, - это системное аутоиммунное забо- левание соединительной ткани с разнообразными клини- ческими проявлениями, высокими риском развития осложнений и смертностью [1]. В основе патогенеза ССД лежит развитие воспаления, фиброза и генерализованной васкулопатии, что обусловли- вает многообразие клинических проявлений, в частности склеродермический почечный криз, легочную артериаль- ную гипертензию, дигитальные язвы, диффузный фиброз кожи и внутренних органов с преимущественным пораже- нием легких и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Заболе- вание чаще развивается у женщин в возрасте 30-50 лет. Частота смертности при ССД несмотря на некоторую тен- денцию к снижению по-прежнему остается высокой. В пос- леднее время на первое место в причине смертности, по данным Steen и соавт., вышли легочные осложнения. Одной из наиболее частых причин заболеваемости и смертности при системном склерозе остается интерстициальное пора- жение легких. Во многих зарубежных работах проводятся исследова- ния, направленные на оценку вклада длительной аспира- ции содержимого желудка в развитие легочного фиброза и прогрессирование интерстициальной болезни легких (ИБЛ) при ССД. У пациентов с ССД и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) отмечается более тяжелое прогрессирующее поражение легких по сравнению с па- циентами с ССД без ГЭРБ. В связи с этим представляет ин- терес изучение возможности предотвращения развития легочного фиброза у пациентов с ССД путем своевремен- ной диагностики и раннего начала адекватной терапии ГЭРБ, что позволит снизить заболеваемость и смертность у пациентов с ССД. Современная диагностика и факторы прогрессирования поражения легких при ССД Наиболее частым поражением легких при ССД является ИБЛ, выявляемая, по данным разных авторов, в 25-70% случаев заболевания. При этом у 91% пациентов отмечает- ся также снижение диффузионной способности легких для оксида углерода (DLCO) [2]. Клинические проявления ИБЛ при ССД в большинстве случаев неспецифичны, отме- чаются нарастание одышки, кашель с отделением большо- го количества слизисто-гнойной мокроты, обусловленной рецидивирующей бронхолегочной инфекцией. Аускульта- тивно выслушиваются хрипы, крепитация, шум трения плевры. Для ИБЛ при ССД характерно быстрое развитие легочной гипертензии, первые признаки которой могут проявляться даже при незначительных изменениях в ин- терстиции легких [2]. В ходе рентгенологического исследования при ИБЛ, свя- занной с ССД, выявляются двусторонние симметричные затемнения, при быстро прогрессирующем варианте тече- ния заболевания отмечается появление симптома «сотово- го легкого» и бронхоэктазов. Однако рентгенологическое исследование не является достаточно чувствительным ме- тодом и не позволяет исключить наличие легочного фиб- роза у пациентов с ИБЛ при ССД. Так, при рентгенографии легких ИБЛ выявляется только у 37% пациентов с ССД, то- гда как при компьютерной томографии высокого разре- шения (КТВР) - у 97% [45]. В настоящее время «золотым стандартом» диагностики поражения легких при системном склерозе считается КТВР. Данное исследование необходимо для более деталь- ной характеристики поражения легких, выявления ранних признаков поражения легких и исключения поражения других органов, в частности легочной гипертензии, пора- жения пищевода, а также оценки эффективности проводимой терапии и прогноза заболевания. Интерстициальное поражение легких встречалось с одинаковой частотой при разных формах ССД, что обусловливает необходимость проведения КТВР у всех пациентов с ССД в максимально ранние сроки независимо от клинической формы [3]. Другим важным методом диагностики ИБЛ при ССД яв- ляются функциональные легочные тесты. Наиболее чув- ствительным диагностическим тестом при ИБЛ, связанной с ССД, является измерение DLCO, снижение которой указы- вает на нарушение функций аэрогематического барьера [2]. Для диагностики и уточнения активности заболевания применяют также исследование бронхоальвеолярного ла- важа (БАЛ). По данным Strange и соавт., признаки воспале- ния в БАЛ (нейтрофилия, эозинофилия) ассоциируются с ухудшением функции легких, снижением DLCO и форсиро- ванной жизненной емкости легких. На основании данных трех ретроспективных исследований (B.White и соавт., 2000; D.Bouros и соавт., 2002; N.Goh и соавт., 2007) был сде- лан вывод, что гранулоцитоз БАЛ ассоциировался с увели- ченным риском смертности у пациентов с ИБЛ при ССД [9, 19]. Для уточнения характера и активности патологическо- го процесса также может использоваться открытая био- псия легкого. К факторам риска интерстициального поражения лег- ких тяжелой формы относят диффузную форму склеро- дермии, наличие антител к топоизомеразе-1 (Scl-70). Так- же риск развития рака легкого у пациентов с ССД в 3-5 раз выше по сравнению с аналогичными возрастными группа- ми в популяции [1]. Основные признаки поражения пищевода при ССД Поражение ЖКТ у пациентов с ССД, по данным литера- туры, отмечается у 90% пациентов. Возможно поражение всех отделов пищеварительного тракта, но наиболее ха- рактерно поражение пищевода с нарушением моторики и развитием дисфункции. К наиболее частым последствиям дисфункции пищевода при ССД относят развитие ГЭРБ. Имеются данные о том, что поражение пищевода являет- ся ранним и часто бессимптомно протекающим проявле- нием ССД. В связи с этим необходимо максимально раннее выявление признаков вовлечения пищевода у пациентов с ССД и раннее начало терапии. В настоящее время имеется ряд методов, использующихся для выявления поражения пищевода. В частности, расширение пищевода, характер- ное для поражения при ССД, может быть выявлено при проведении КТВР. К признакам поражения пищевода по КТВР относят расширение пищевода с заполнением газом, жидкостью, остатками пищи (см. рисунок). Наличие дан- ных изменений является важным дифференциально-диаг- ностическим признаком, позволяющим также отличить поражение пищевода, ассоциированное с заболеваниями соединительной ткани, от поражения пищевода другой этиологии. Имеются данные о том, что бессимптомное расширение пищевода и нарушение моторики отмечают- ся у 80% пациентов с ССД [32], в связи с чем поражение пи- щевода у больных ССД часто не диагностицируется и па- циенты не получают соответствующего лечения. Одним из важных методов диагностики гастроэзофаге- альных нарушений является эзофагогастродуоденоско- пия, преимуществом которой является возможность непо- средственной визуализации слизистой оболочки пищево- да, желудка, двенадцатиперстной кишки и взятия биопсии. При данном методе исследования можно оценить наличие эзофагита и пищевода Барретта. Одним из наиболее ин- формативных методов диагностики ГЭРБ, особенно не- эрозивной рефлюксной болезни, является суточная рН-метрия пищевода. По данным этого метода можно су- дить о частоте, продолжительности и выраженности реф- люкса. Чувствительность метода составляет 88-95%. Ос- Расширение пищевода по данным КТ. новные методы исследования пищевода и легких при ССД представлены в таблице. Влияние ГЭРБ на прогрессирование поражения легких при ССД Большую практическую значимость для улучшения диаг- ностики и развития эффективных стратегий лечения мо- гут иметь данные зарубежной литературы о том, что аспи- рация желудочного содержимого в легкие может способ- ствовать развитию и прогрессированию легочного фиб- роза при ИБЛ, ассоциированной с ССД [2, 12, 34, 44]. В частности, по данным Salaffi и соавт., заброс содержи- мого желудка в дыхательные пути усугубляет легочное по- ражение и способствует персистированию бронхолегоч- ной инфекции. Нарушение моторики пищевода и сниже- ние иммунитета также способствуют росту анаэробной и грибковой флоры, что увеличивает риск образования абс- цессов и развития пневмониегенных септических ослож- нений. В другом исследовании I.Marie и соавт. оценивалась взаи- мосвязь нарушения моторики пищевода и ИБЛ у пациен- тов с системным склерозом на основании данных функ- циональных легочных тестов и КТВР в течение 2 лет [34]. В исследовании данные функциональных легочных тестов и КТВР сравнивались у 43 пациентов с ССД, поделенных на 3 группы: с выраженным нарушением моторики пищевода (отсутствие перистальтики, снижение давления нижнего сфинктера пищевода), с умеренным нарушением функции пищевода (гипокинезия пищевода) и без нарушения мото- рики пищевода по данным эзофагоманометрии. В ходе ис- следования было выявлено, что у пациентов с выражен- ным нарушением моторики пищевода по сравнению с группами пациентов с умеренным и без нарушения мото- рики пищевода значительно снижена медиана DLCO (68, 94 и 104% соответственно) и увеличена частота обнаружения признаков ИБЛ по КТВР (57, 27 и 18%). Спустя 2 года у па- циентов с ССД с нарушением моторики пищевода отмеча- ется более быстрое снижение медианы DLCO по сравнению с пациентами без нарушения моторики пищевода (16 и 11%) и большая частота наличия признаков ИБЛ по КТВР (70 и 25%). На основании полученных данных был сделан вывод, что гастроэзофагеальный рефлюкс может быть од- ним из факторов, имеющих значение в патогенезе разви- тия ИБЛ при ССД, и высказано предположение, что у паци- ентов с ССД с выраженным нарушением моторики пище- вода необходимо проведение дополнительных исследова- ний возможного интерстициального поражения легких. Основные методы исследования пищевода и легких у пациентов с ССД Исследуемый орган Вид поражения Метод обследования Легкие Интерстициальный фиброз Рентгенография, КТВР, функциональные легочные тесты, DLCO, функция внешнего дыхания, сцинтиграфия легких Легочная гипертензия Катетеризация правых отделов сердца, допплер-эхокардиография, электрокардиография, рентгенография, DLCO Пищевод Гастроэзофагеальный рефлюкс Эндоскопия, рН-метрия Гипотония Манометрия, рентгенография Стриктуры Рентгенография, эндоскопия Также обсуждался вопрос влияния ранней адекватной те- рапии ГЭРБ на прогноз ИБЛ при ССД [34]. Сходные данные были получены и в другом исследова- нии E.Savarino и соавт., в котором была доказана роль ГЭРБ в патогенезе интерстициального поражения легких у па- циентов с системным склерозом. Целью исследования бы- ло описание ГЭРБ у пациентов с системным склерозом с интерстициальным поражением легких и без него. Паци- ентам с системным склерозом выполнялась КТВР и суточ- ная pH-метрия пищевода при лечении ингибиторами про- тонной помпы. Наличие фиброза легких оценивалось по шкале признаков КТВР. Оценка рефлюкса включала в себя подсчет эпизодов кислотных и некислотных рефлюксов, оценку проксимальной миграции содержимого желудка, распространение кислоты на дистальный отдел пищевода. На основании полученных данных авторы делают за- ключение, что у пациентов с ССД с большим объемом ле- гочного фиброза ГЭРБ выражена сильнее, у таких пациен- тов чаще возникают эпизоды рефлюксов и больше частота высоких рефлюксов, достигающих проксимального отде- ла пищевода, по сравнению с пациентами с умеренно вы- раженной ГЭРБ, у которых объем поражения легких был меньше [44]. В еще одном проспективном исследовании R.de Souza и соавт. описывается развитие центролобулярного фиброза у пациентов с ИБЛ при ССД, возникшего, вероятно, в ре- зультате заброса содержимого желудка в легкие. В ходе данного исследования было проведено 28 открытых био- псий легкого у пациентов с ССД с подтвержденным по КТВР легочным фиброзом [12]. Для подтверждения теории о влиянии гастроэзофагеального рефлюкса на развитие легочного фиброза пациенты с изолированным центро- лобулярным легочным поражением в течение 12 мес полу- чали терапию высокими дозами ингибиторов протонной помпы и прокинетиками в отличие от пациентов с неспе- цифической интерстициальной пневмонией, которым ежемесячно вводили циклофосфамид. Через год от начала лечения были получены неожиданные данные об одинако- вом стабильном улучшении функции легких в обеих груп- пах, что свидетельствует о положительном влиянии на функцию легких терапии ГЭРБ. В исследовании Nоrа и соавт. на основании опросника SSc GIT 1.0 оценивались 7 параметров: рефлюкс, вздутие живота, запоры, боль, диарея, эмоциональное состояние и функциональная активность. В исследовании были собра- ны результаты опросов 402 пациентов (357 женщин, сред- ний возраст 55 лет), из которых 69% - с лимитированной формой ССД, 30% - с диффузной формой ССД. Длитель- ность заболевания - 11 лет. По данным опросника, у боль- шинства пациентов отмечались симптомы поражения ЖКТ: у 79% - симптомы поражения нижнего пищевари- тельного тракта, у 94% - симптомы поражения верхнего пищеварительного тракта, у 3% симптомов поражения ЖКТ не отмечалось и у 10% выявлялись ежедневные симп- томы поражения ЖКТ. По результатам исследования от- мечалась корреляция между наличием диареи и легочным фиброзом (r=0,134, p=0,0068). Связи между другими симп- томами поражения ЖКТ и легочным фиброзом выявлено не было. Однако в ходе исследования было отмечено, что пациенты с легочным фиброзом чаще получают препара- ты, подавляющие секрецию соляной кислоты, чем пациен- ты без легочного фиброза (78 и 66% соответственно; p=0,01). Было высказано предположение, что лечение ле- гочного фиброза оказывает протективное действие на во- влечение пищевода при ССД. Однако при анализе данных связи между получаемыми пациентами препаратами, в том числе иммуносупрессантами, и симптомами поражения ЖКТ выявлено не было. Также в отличие от данных преды- дущих исследований не было выявлено более выраженных симптомов рефлюксной болезни у пациентов с легочным фиброзом [38]. Возможно, полученные результаты связаны с тем, что пациенты с легочным фиброзом получали более агрессивную терапию рефлюксной болезни. Это предпо- ложение подтверждают данные о том, что многие из паци- ентов с легочным фиброзом, участвующих в исследова- нии, получали препараты, подавляющие секрецию соля- ной кислоты. Однако, несмотря на значимый интерес и практическую значимость исследования при помощи опросников, необходимо принимать во внимание также ограничения, с которыми столкнулись авторы данного ви- да исследования. А именно, отсутствие объективных мето- дов подтверждения не позволяло оценить активность и тя- жесть заболевания. Кроме того, поражение пищевода при ССД часто протекает бессимптомно, что диктует необхо- димость использования у таких пациентов объективных методов обследования. К настоящему времени данные о прогностическом значении ГЭРБ в развитии и прогрессировании легочного фиброза противоречивы. По данным одних исследований, был сделан вывод о том, что ГЭРБ может вызывать развитие интерстициально- го поражения легких и ухудшать течение легочного фиб- роза [12, 34, 44]. По данным других авторов, вовлечение пи- щевода при системном склерозе не является прогностиче- ски неблагоприятным фактором прогрессирования ИБЛ при ССД [18, 38]. Для уточнения имеющихся данных и вы- работки эффективных стратегий диагностики и лечения ИБЛ при ССД и поражения пищевода при ССД необходимо проведение дополнительных исследований. Заключение Доказано, что всем пациентам с ССД независимо от ее клинической формы необходимо проводить углубленное обследование с использованием КТВР в максимально ран- ние сроки с целью раннего выявления и лечения ИБЛ [3]. Также подтверждена значимость своевременной диагно- стики и лечения поражения пищевода у пациентов с ИБЛ при ССД для предотвращения развития таких серьезных осложнений, как хронический рефлюкс, аспирационная пневмония, пневмониегенные септические осложнения, пищевод Барретта, стриктуры и опухоли пищевода. Вы- явлено, что бессимптомное течение поражения пищевода у пациентов с ИБЛ при ССД часто остается нераспознан- ным в течение длительного времени и, вероятно, может способствовать развитию и прогрессированию легочного фиброза у таких пациентов. В связи с этим обсуждается вопрос о необходимости включения основных методов, используемых для выявления гастродуоденального реф- люкса, в том числе эндоскопического исследования, суточ- ной pH-метрии, манометрии пищевода, в план обследова- ния пациентов с поражением легких при ССД. В то же вре- мя вопрос о возможности предотвращения развития пора- жения легких или снижения прогрессирования легочного фиброза у пациентов с ССД при своевременном начале адекватной терапии ГЭРБ остается открытым и требует дальнейшего изучения.

About the authors

A. V Sosnovskaya

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University

Email: antonina.sosnovskaya@live.de
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

V. V Fomin

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University

Email: fomin_vic@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

M. V Lebedeva

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University

Email: marinaamica@mail.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

E. N Popova

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University

Email: ela12@yandex.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

N. A Muhin

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University

Email: mukhin-nephro@yandex.ru
119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

References

Supplementary files