Macronodular bilateral adrenal hyperplasia: the pathogenesis and genetic aspects
- Authors: Yukina M.Y.1, Nuralieva N.F1, Beltsevich D.G1, Troshina E.A1, Platonova N.M1
-
Affiliations:
- Endocrinology Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation
- Issue: Vol 18, No 1 (2016)
- Pages: 88-93
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/94429
- ID: 94429
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Введение Макронодулярная двусторонняя гиперплазия надпочеч- ников (МДГН) - это редкая причина эндогенного синдро- ма Иценко-Кушинга - СИК (менее 2%), характеризующая- ся двусторонним увеличением надпочечников с образова- нием 1 или более непигментированных узлов диаметром более 1 см на фоне сниженного или неопределяемого уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) [1-3]. Распространенность двустороннего поражения надпочеч- ников (двусторонней инциденталомы надпочечника) в целом составляет 10-15%. В типичном случае МДГН кли- нически проявляется манифестным или, чаще, субклини- ческим СИК (сСИК), однако также описаны случаи конку- рентной секреции минералокортикоидов или половых стероидов [2, 4, 5]. Заболевание манифестирует преимущественно в воз- расте 50-60 лет, с одинаковой частотой у мужчин и жен- щин [2, 6]. Также МДГН встречается на 1-м году жизни в рамках синдрома МакКьюна-Олбрайта, который характе- ризуется классической триадой: фиброзная остеодиспла- зия, преждевременное половое созревание, нарушение пигментации кожи [6, 7]. МДГН впервые описана в 1964 г. у 40-летней больной с АКТГ-независимым гиперкортицизмом (ГК) и множеством узлов в надпочечниках общей массой 94 г [6]. Данный слу- чай (первичная гиперплазия надпочечников на фоне су- прессии АКТГ) выходил за рамки общепринятой классифи- кации, согласно которой МДГН развивается вторично в ре- зультате хронической стимуляции АКТГ при болезни Ицен- ко-Кушинга (БИК) или эктопической АКТГ-секреции [1-3]. Для описания МДГН использовалось множество разных терминов: массивная макронодулярная адренокортикаль- ная болезнь, автономная макронодулярная адренальная гиперплазия, АКТГ-независимая массивная билатеральная адренальная болезнь, макронодулярная адренальная дис- плазия и гигантская макронодулярная болезнь [2, 6], АКТГ- независимая макронодулярная гиперплазия надпочечни- ков [2, 3, 6, 8]. Наиболее часто МДГН проявляется сСИК [3, 6], при кото- ром отмечается гиперсекреция кортизола малой интен- сивности, не приводящая к развитию ярких признаков за- болевания. Однако, несмотря на отсутствие типичных кли- нических проявлений, у пациентов с сСИК значительно чаще выявляются такие проявления метаболического син- дрома, как ожирение, нарушение углеводного обмена, ар- териальная гипертензия, дислипидемия, а также остеопо- роз [9, 10]. Также следует отметить, что субклинический ГК может переходить в развернутый СИК в 1,5% случаев в течение года и в 25% случаев в течение 5 лет [6, 8]. Ввиду отсутствия выраженных клинических проявле- ний от момента манифестации заболевания до постанов- ки диагноза зачастую проходит несколько лет, по данным некоторых исследователей - до 7, 8 лет [3, 6, 11]. Главный критерий диагностики сСИК - отсутствие адекватного подавления уровня кортизола плазмы на фоне ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона и нормальный уровень свободного кортизола в суточной моче [9]. Также маркерами субклинического ГК являются неопределяе- мый или сниженный или низконормальный уровень АКТГ плазмы [3]. По данным визуализирующих методов исследования при МДГН определяется значительное двустороннее увеличе- ние надпочечников с многочисленными узлами до 5 см в диаметре (см. рисунок). На компьютерной томограмме (КТ) узлы гипоинтенсивны, в большинстве случаев уве- личивают плотность после введения контраста. На магнитно-резонансной томограмме надпочечники изоинтенсив- ны по отношению к селезенке и гипоинтенсивны по отно- шению к печени на Т1-взвешенных изображениях и гипер- интенсивны по отношению к печени и селезенке на Т2-взвешенных изображениях. Двусторонний характер макронодулярной гиперпла- зии - это временной признак. Описаны случаи односто- роннего узлообразования с развитием контралатераль- ной гиперплазии спустя некоторое время [2, 3, 11]. Также и размеры узлов, имеющие тенденцию к росту [8], перво- начально могут описываться как микронодулярная ги- перплазия или простая гиперплазия надпочечников. Кроме того, описаны случаи диффузного увеличения надпочечников без узлообразования [2, 3]. Нормальная томограмма надпочечников также не исключает МДГН у больных АКТГ-независимым эндогенным ГК [3]. При МДГН масса надпочечников увеличивается в не- сколько раз и может достигать 500 г. В ткани надпочечни- ков определяются ограниченные от окружающей ткани (но не инкапсулированные) узлы до 10 см в диаметре. В ти- пичном случае узлы желтого цвета и состоят из 2 типов клеток: со светлой цитоплазмой (богатые липидами), ко- торые формируют шнуроподобные структуры, и с плот- ной цитоплазмой, которые формируют гнездные или ост- ровковые структуры. Межузловая (интранодулярная) ткань при МДГН может быть как патологически изменена (в одних случаях имеет место диффузная гиперплазия, а в других - атрофия), так и иметь нормальное строение [2, 3]. Ранее предполагалось, что МДГН является следствием хронической стимуляции коры надпочечников АКТГ (при длительном течении БИК или эктопической АКТГ-секре- ции) с последующим развитием ее автономии [3, 6]. Со- общалось о нескольких случаях перехода АКТГ-зависимого ГК в АКТГ-независимый. Однако против данной гипотезы говорят редкое развитие синдрома Нельсона в исходе дву- сторонней адреналэктомии у больных МДГН, а также высо- кий уровень продукции кортизола в культуре клеток МДГН в питательной среде, несмотря на отсутствие АКТГ [6]. Согласно данным некоторых исследований, в клетках, составляющих узлы, имеет место уменьшение экспрессии некоторых ферментов стероидогенеза. Так, иммуногисто- химические исследования продемонстрировали, что фер- мент 3-HSD2 экспрессировался только в больших свет- лых клетках, тогда как CYP17 (р450С17) - преимуществен- но в маленьких плотных клетках. Определено, что ферменты CYP11А1, CYP21А2, CYP11В2 присутствуют в обоих типах клеток на сниженном уровне, способствуя несостоя- тельности синтеза стероидов. Таким образом, можно пред- положить, что гиперсекреция стероидных гормонов при МДГН обусловлена не усилением их синтеза, а увеличени- ем числа адренокортикальных клеток узлов [1-3]. Действи- тельно, в одном исследовании [5] выявлена достоверная связь между объемом надпочечников и степенью наруше- ния секреции кортизола. Этим можно объяснить наиболее часто встречающееся субклиническое течение и более позднюю клиническую манифестацию ГК при МДГН в сравнении с другими причинами СИК: для развития мани- фестного ГК размеры надпочечников должны превышать определенный минимальный порог. Аберрантные рецепторы Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что стероидогенез при МДГН регулируется гормона- ми, отличными от АКТГ, вследствие аберрантной экспрес- сии различных рецепторов в адренокортикальной ткани. Анализ вторичных мессенджеров установил, что аберрант- ные рецепторы, связанные с G-белком, регулируют стерои- догенез, имитируя внутриклеточные процессы, которые в норме запускаются рецептором АКТГ (генерация вторич- ного мессенджера циклического аденозиномонофос- МДГН на сканах КТ. фата - цАМФ и активация протеинкиназы А, фосфорили- рующей внутриклеточные белки, участвующие в синтезе кортизола). Данная концепция впервые была предложена Ney и соавт., которые продемонстрировали in vitro, что про- дукция цАМФ и кортикостерона в клетках адренокорти- кальной карциномы крысы стимулируется такими гормо- нами, как катехоламины, тиреотропный, фолликулостиму- лирующий (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), проста- гландин Е1. Позже данная гипотеза была проверена в иссле- дованиях in vitro на человеке. Выявлена аберрантная стиму- ляция стероидогенеза при МДГН и некоторых аденомах надпочечника, управляемая эктопическими рецепторами к глюкозозависимому инсулинотропному пептиду (ГИП), ва- зопрессину (V2-V3-рецепторы), серотонину (5-НТ7-рецеп- торы), ангиотензину II - АТ II (рецепторы ангиотензина 1-го типа), а также -адренергическими рецепторами. Более того, предположено, что стимуляция может быть следстви- ем повышенной экспрессии или нарушенной активности эутопических рецепторов к вазопрессину (V1-рецепторы), ЛГ/хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ), серо- тонину (5-НТ4-рецепторы) и рецепторов к лептину [2]. Однако последующие молекулярные исследования показа- ли, что большинство эктопических рецепторов в норме экс- прессируется на низком уровне в коре надпочечников, од- нако не вызывает стимуляции секреции кортизола [3]. Наиболее часто в литературе описываются случаи МДГН, при которых адренальная гиперсекреция (ГК, гиперандро- гения, гиперальдостеронизм) связана со стимуляцией аберрантных рецепторов к ГИП [2]. ГИП - это гастроинтестинальный гормон (состоящий из 42 аминокислот), который вырабатывается в физиоло- гических концентрациях К-клетками двенадцатиперстной и тонкой кишки после приема пищи. ГИП стимулирует секрецию инсулина, и в норме рецепторы к ГИП экспрессируются в -клетках поджелудочной железы и в головном мозге. В надпочечниках рецепторы к ГИП могут экспрес- сироваться на очень низком уровне. Предполагается, что они являются неактивными, так как изменений секреции кортизола в нормальном надпочечнике, инкубированном в ГИП, не отмечается [3]. Первый случай зависимой от еды продукции кортизола был описан в 1987 г. у 41-летнего пациента с СИК при одно- сторонней аденоме. В крови больного определялся низкий уровень кортизола утром и натощак, который после приема пищи увеличивался. В ходе последующих наблюдений было выявлено, что секреция кортизола стимулируется перораль- ным введением глюкозы, богатой липидами или белками пищи, но не внутривенным введением глюкозы. Изначально в развитии такого ГК предполагалось участие ГИП или глю- кагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1), так как только эти гастроинтестинальные гормоны отвечают на перораль- ный прием глюкозы, липидов и в меньшей степени белков. Позже исследования in vivo и in vitro продемонстрировали, что повышение кортизола следует за постпрандиальным физиологическим увеличением плазменного уровня ГИП, тогда как ГПП-1 не вызывал ответа кортизола. Наличие ГИП-рецепторов было в дальнейшем подтверждено при сцинтиграфии надпочечника с 123I-ГИП [2]. Также был изучен механизм развития ГК при ГИП-зави- симом СИК. Постпрандиальное супрафизиологическое увеличение кортизола плазмы по принципу обратной от- рицательной связи ингибирует синтез кортикотропин-ри- лизинг-гормона (КРГ) и АКТГ. В свою очередь, супрессия АКТГ обусловливает низкий уровень кортизола утром и натощак. Однако необходимо учитывать, что в связи с «пе- риодическим» характером стимуляции кортизола уровень АКТГ утром может достигать низконормальных значений и даже отвечать на стимуляцию КРГ [3, 11, 12]. Аргинин-вазопрессин - это второй наиболее изучен- ный аберрантный стимулятор рецепторов при МДГН. Ос- новное действие аргинин-вазопрессина на гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковую ось заключается в стиму- ляции секреции АКТГ гипофизом с последующим ответом кортизола. При этом у больных с АКТГ-независимым ГК, в отличие от пациентов с БИК, обычно не отмечается уве- личения уровня кортизола плазмы в ответ на введение ар- гинин-вазопрессина. При МДГН у некоторых пациентов отмечалось увеличение кортизола плазмы после введения аргинин-вазопрессина, лизин-вазопрессина или проле- карства терлипрессина на фоне супрессии АКТГ. Кроме то- го, описаны случаи повышения уровня кортизола у неко- торых пациентов с МДГН в вертикальном положении, а также при воздействии других стимуляторов секреции эн- догенного вазопрессина: введении физиологического рас- твора или инсулининдуцированной гипогликемии. В исследованиях in vitro была продемонстрирована пря- мая стимуляция адренокортикальных клеток аргинином- вазопрессином при его воздействии на V1-рецептор, свя- занный с фосфолипазой С. Данный рецептор экспресси- руется в клетках коры надпочечников в норме, однако при МДГН происходит гиперэкспрессия и/или более эффек- тивное «сопряжение» V1-рецептора и внутриклеточных путей стероидогенеза, что приводит к избыточной секре- ции кортизола. Также сообщалось об эктопической экс- прессии V2- и V3-рецепторов к вазопрессину при МДГН. Та- ким образом, аргинин-вазопрессинзависимый СИК может быть обусловлен как аберрантным ответом на эутопиче- ские V1-рецепторы, так и, возможно, эктопической экс- прессией V2- или V3-рецепторов [2, 3]. Впервые аберрантная экспрессия -адренорецепторов в надпочечниках обнаружена у пациента с МДГН на фоне СИК, у которого секреция кортизола и альдостерона уве- личивалась в ответ на изменение уровня эндогенных катехо- ламинов (в вертикальном положении, при инсулининдуци- рованной гипогликемии, физических нагрузках). При этом инфузия -агониста изопротеренола стимулировала у паци- ента как секрецию кортизола, так и секрецию альдостерона, а при инфузии пропранолола (антагониста -адренорецеп- торов) концентрация кортизола плазмы снижалась [13]. Исследования in vitro продемонстрировали, что в нор- мальной коре надпочечников экспрессируются 2-адрено- рецепторы, посредством которых катехоламины оказывают модуляторный эффект на секрецию альдостерона, но не кортизола. Однако у больных МДГН ткань коры надпо- чечников содержит высокоаффинные связывающие уча- стки с 1- и 2-адренорецепторами, которые стимулируют стероидогенез [2, 3]. Недавние исследования in vivo и in vitro также обнаружи- ли наличие аберрантных -адренорецепторов, связанных с G-белками, при МДГН: введение агониста 2-адренорецеп- торов клонидина стимулировало синтез кортизола [3, 13]. В норме экспрессия рецепторов к ЛГ/ХГЧ может опреде- ляться в надпочечниках плода (ХГЧ стимулирует продукцию дегидроэпиандростерон-сульфата) и на низком уровне в пучковой и сетчатой зонах коры надпочечников у взрос- лых, однако стимуляторных эффектов ЛГ/ХГЧ на секрецию кортизола нормальными надпочечниками не выявлено. Впервые аберрантная функция рецептора ЛГ/ХГЧ надпо- чечников была выявлена у 63-летней больной с транзитор- ным СИК во время беременностей и персистирующим СИК на фоне МДГН в постменопаузу. При введении гонадотро- пин-рилизинг-гормона и ХГЧ уровень кортизола увеличи- вался, тогда как введение ФСГ осталось без эффекта. Важно отметить, что, в отличие от ГИП-зависимого СИК, для развития клинически значимой адренальной гипер- секреции при ЛГ/ХГЧ-зависимом СИК необходимо стой- кое повышение уровня этих гормонов. Так как симптомы ГК появляются только при беременности/менопаузе, пред- полагается, что нормальная пульсаторная секреция гона- дотропинов не может активировать надпочечниковый стероидогенез. При этом необходимо помнить, что ГК во время беременности обусловлен и другими факторами (отличными от ЛГ) [3]. Существует несколько гипотез, объясняющих аберрант- ную экспрессию рецепторов к ЛГ/ХГЧ в коре надпочечни- ков. Предполагается, что наличие аберрантных рецепто- ров обусловлено общим эмбриональным происхождени- ем коры надпочечников и соматической части гонад из одних и тех же стволовых клеток. При этом полипотент- ные стволовые клетки сохраняются в надпочечнике и диф- ференцируются в «гонадоподобные» клетки, экспресси- рующие рецепторы к ЛГ/ХГЧ и способствующие развитию гиперплазии. К этой теории можно отнести случаи гипер- продукции андрогенов и эстрогенов, а также аберрантной экспрессии рецепторов к ГИП и 5-НТ7 при МДГН, которые в норме экспрессируются в гонадах [13, 14]. Согласно гипотезе последовательных генетических му- таций на ранних этапах эмбриогенеза происходит мута- ция, которая обусловливает аберрантную экспрессию ре- цептора к ЛГ/ХГЧ в коре надпочечников. При стимуляции этого рецептора на протяжении беременности (активация ХГЧ) происходит развитие диффузной адренальной поли- клональной гиперплазии и транзиторного СИК. При уменьшении уровня ЛГ и ХГЧ после прерывания беремен- ности данные явления подвергаются обратному развитию. В постменопаузу стойкое повышение уровня ЛГ вызывает развитие диффузной гиперплазии и персистирующего СИК. При этом на протяжении жизни в небольшом числе клеток надпочечников также происходят вторичные и третичные соматические мутации; моноклональная про- лиферация этих клеток приводит к появлению узлов, абер- рантно экспрессирующих рецепторы к ЛГ/ХГЧ [9]. В норме серотонин синтезируется в надпочечниках пе- риваскулярными тучными клетками, которые локализуют- ся преимущественно в субкапсулярных участках коры. Воз- действуя на 5-НТ4-рецепторы (расположенные преимуще- ственно в клубочковой зоне и гораздо в меньшей степени - в пучковой), серотонин эффективно стимулирует секре- цию альдостерона in vitro, но при этом лишь незначитель- но влияет на секрецию кортизола [13]. In vivo при введении здоровым добровольцам агонистов 5-НТ4-рецепторов, на- пример цизаприда, происходит значительное повышение уровня альдостерона без существенного изменения уровня кортизола плазмы [13]. Определено, что при МДГН серотонин продуцируется не только в тучных, но и в стероидпродуцирующих клет- ках. При МДГН введение агонистов 5-НТ4-рецепторов ци- заприда или метоклопрамида in vivo и in vitro вызывает увеличение секреции кортизола, что предполагает повы- шенную чувствительность клеток МДГН к серотонину и агонистам его рецепторов. При этом введение антагони- стов 5-НТ4-рецепторов уменьшает секрецию кортизола лишь в части случаев. Эти данные позволили предположить, что серотонин регулирует секрецию кортизола так- же через эктопические 5-НТ7-рецепторы [13]. При экспрессии аберрантных рецепторов к АТ II секре- ция кортизола увеличивается после перехода пациентов в вертикальное положение. При этом пероральный прием кандесартана, антагониста рецептора ангиотензина 1-го типа, приводит к нормализации секреции кортизола. На- личие аберрантных рецепторов к АТ II было также проде- монстрировано в исследованиях in vitro, однако точный механизм развития ГК при экспрессии рецепторов к АТ II неизвестен [2, 3]. Некоторые исследования in vitro предполагают экспрес- сию других аберрантных рецепторов: к глюкагону, тирео- тропному гормону, пролактину, ФСГ, соматотропному гор- мону, интерлейкину-1 (ИЛ-1) [3, 6]. Так, имеются данные о стимуляции аденилатциклазы глюкагоном и тиреотроп- ным гормоном при адренокортикальных аденомах in vitro. Однако о стимуляции синтеза кортизола после введения глюкагона или тиреотропин-рилизинг-гормона in vivo еще не сообщалось [12]. Кроме того, в исследованиях in vitro подтверждено нали- чие рецепторов к пролактину в адренальной опухоли и продемонстрирована адренокортикальная стимуляция после введения пролактина. При этом необходимо отме- тить, что рецептор к пролактину не принадлежит к семей- ству семиспиральных рецепторов, сопряженных с G-бел- ком, которые могут имитировать рецепторы к АКТГ и ак- тивировать аденилатциклазу [12]. Willenberg и соавт. при исследовании аденомы надпо- чечника у 62-летней больной с сСИК выявили инфильтра- цию CD45+ и CD68+ клетками, которые являются источни- ками ИЛ-1. При инкубации адренокортикальных клеток, выделенных из аденомы, с ИЛ-1 было отмечено 2,6-кратное увеличение секреции кортизола, тогда как в нормаль- ных адренокортикальных клетках отмечалось увеличение лишь в 1,5 раза. Учитывая тот факт, что инфильтрация мо- нонуклеарными клетками отмечается в 15% всех надпо- чечниковых образований, наиболее актуально изучение экспрессии рецепторов к цитокинам при МДГН [12]. В литературе описаны случаи развития ГК во время бере- менности, когда, в отличие от транзиторного ЛГ-зависи- мого СИК, заболевание персистировало и на фоне приема контрацептивов. Исследования in vitro продемонстриро- вали ответ кортизола в присутствии эстрадиола [3]. Hashimoto и соавт. сообщили о стимуляции секреции кортизола при инсулининдуцированной гипогликемии на фоне неопределяемых уровней АКТГ. При этом in vitro сек- рецию кортизола адренокортикальными клетками стиму- лировал только АКТГ; катехоламины, АТ II, вазопрессин и инсулин не вызывали ответ кортизола [12]. Следует отметить, что при МДГН нередко встречается одновременная экспрессия различных аберрантных ре- цепторов у одного и того же пациента [2, 9]. Так, например, описана коэкспрессия аберрантных V1- и -адренорецеп- торов, V1- и 5-НТ4-рецепторов, а также ЛГ/ХГЧ- и 5-НТ4-ре- цепторов при спорадических и семейных случаях МДГН [3]. Более того, гормоны, активирующие аберрантные ре- цепторы, могут синтезироваться в самом надпочечнике и действовать паракринно/аутокринно [3]. Паракринная регуляция секреции кортизола На секреторную активность стероидпродуцирующих кле- ток при МДГН могут оказывать влияние биоактивные суб- станции, которые вырабатываются в окружающих тканях. Так, при гистологическом исследовании было выявлено, что ткани МДГН содержат скопления адипоцитов, образующие липоматозные островки. Показано, что лептин, вырабаты- ваемый адипоцитами, паракринно стимулирует секрецию кортизола клетками надпочечников. При этом в нормальной коре надпочечников лептин, продуцируемый периадренальной жировой тканью, дозозависимо ингибирует АКТГ-инду- цированную секрецию кортизола путем уменьшения экспрессии CYP17 в адренокортикальных клетках. Предпо- лагается, что парадоксальное усиление секреции кортизола в ответ на лептин при МДГН связано с усилением сопряже- ния рецепторов лептина с сигнальными путями [13]. Некоторыми учеными выдвинута гипотеза, согласно кото- рой на стероидогенез в клетках коры надпочечников могут паракринно влиять катехоламины, секретируемые в мозго- вом веществе надпочечников. Иммуногистохимические ис- следования подтверждают присутствие в надпочечниках хромаффинных клеток вблизи стероидпродуцирующих [13]. Наконец, необходимо учитывать богатую васкуляриза- цию коры надпочечников и возможное паракринное влияние на синтез кортикостероидов веществ, синтези- руемых клетками сосудов. Так, эндотелин-1 стимулирует продукцию кортизола и альдостерона нормальными адре- нокортикальными клетками. Четких данных о роли эндо- телина-1 в развитии МДГН в настоящее время нет, однако в литературе описан семейный случай МДГН с идентифици- рованной мутацией гена EDNRA, кодирующего рецептор к эндотелину типа А [13]. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что синтез кортизола при МДГН может регулироваться АКТГ по аутокринному/паркринному механизму при секре- ции тропного гормона корой надпочечников. В пользу этой гипотезы свидетельствует обнаружение матричной РНК пред- шественника АКТГ - проопиомеланокортина, а также экс- прессии прогормон-конвертазы 1-го типа, что предполагает синтез биоактивного АКТГ в клетках надпочечников. Результа- ты иммуногистохимических исследований подтверждают данное предположение: в коре надпочечников при МДГН определялась фокальная иммунореактивность к АКТГ [14]. Надпочечниковая продукция АКТГ может быть обуслов- лена наличием «гонадоподобных» клеток в коре надпочеч- ников. Эта гипотеза согласуется с данными одного из ис- следований, которое обнаружило в клетках Лейдига и гра- нулезы способность экспрессировать проопиомеланокор- тин и синтезировать АКТГ [13]. Предполагается, что локальная продукция АКТГ приво- дит к гиперэкспрессии мембранных рецепторов и их ли- гандов в надпочечниках. Так, в исследованиях на живот- ных моделях было показано, что хронический стресс, ко- торый стимулирует высвобождение АКТГ кортикотрофа- ми гипофиза, индуцирует значительное усиление экспрес- сии эутопических (в надпочечниках крыс) 5-НТ7-рецепто- ров и патологический синтез серотонина в кластерах ад- ренокортикальных клеток [13]. Эктопический АКТГ воздействует на MC2-рецепторы, приводя к усилению экспрессии ферментов стероидоге- неза и гиперплазии коры надпочечников [1, 7, 14]. При из- учении секреции АКТГ клетками надпочечников обнару- жено, что классические регуляторы продукции АКТГ гипо- физом - КРГ, дексаметазон или антагонист глюкокорти- коидных рецепторов мифепристон - не влияют на секре- цию АКТГ клетками МДГН. Таким образом, обратная отри- цательная связь между кортизолом и АКТГ, синтезируемым в клетках МДГН, отсутствует [14]. Паракринное действие АКТГ подтверждается при иссле- довании эксплантатов гиперплазированных надпочечни- ков. Кондиционированная среда, полученная после их ин- кубации, стимулировала продукцию кортикостерона в культуре адренокортикальных клеток крыс. Этот эффект подавлялся антагонистами MC2-рецепторов. Учитывая пе- речисленные данные, можно предположить, что селектив- ная блокада MC2-рецептора при помощи блокирующих антител или антагонистов может обеспечить альтернатив- ное лечение ГК при МДГН [14, 15]. Синтез АКТГ надпочечниками при МДГН продемонстри- рован в исследованиях in vivo. При селективном заборе крови из надпочечниковых вен определялся более высо- кий уровень АКТГ в сравнении с периферическими венами [14]. При этом следует отметить, что, несмотря на секре- цию АКТГ надпочечниками при МДГН, его уровень в крови остается низким. Это связано с тем, что продукция АКТГ клетками макронодулярной гиперплазии происходит на минимальном уровне, которого, однако, достаточно для стимуляции MC2-рецепторов [7]. Кроме того, клетки МДГН продуцируют достаточное количество кортизола, кото- рый по механизму обратной отрицательной связи подав- ляет выработку АКТГ гипофизом [2]. Таким образом, секреция кортизола при МДГН стимули- руется как рецепторами, сопряженными с G-белками, так и аутокринным/паракринным АКТГ, который усиливает эф- фект аберрантных рецепторов. В связи с этим термин «АКТГ-независимая МДГН» является несостоятельным. Бо- лее точным представляется термин «первичная МДГН» [14]. При этом определение низкой или неопределяемой кон- центрации АКТГ плазмы в данной ситуации остается ключевым диагностическим тестом, так как позволяет провести дифференциальную диагностику гипофизарной и надпочечниковой причины ГК [16]. Генетические аспекты В пользу наследственного характера МДГН свидетель- ствует выявление семейных случаев заболевания с ауто- сомно-доминантным типом наследования при скрининге членов семьи первой степени родства. Также известно, что МДГН может сочетаться с некоторыми синдромами с идентифицированным генетическим дефектом - множе- ственной эндокринной неоплазией 1-го типа (ген MEN1), семейным аденоматозным полипозом (APC), синдромом МакКьюна-Олбрайта (GNAS), наследственным лейомио- матозом и почечно-клеточным раком (FH) [7]. Кроме того, в патогенезе МДГН могут играть роль и соматические ак- тивирующие мутации G-белков (ген GNAS). Так, известно, что при синдроме МакКьюна-Олбрайта в надпочечниках имеют место активирующие мутации Gsa-субъединиц, приводя к стойкой активации цАМФ-сигнального пути [6]. В то же самое время были описаны мутации в Gsa-субъеди- ницах при МДГН на фоне СИК при отсутствии классиче- ских симптомов МакКьюна-Олбрайта. Выдвинуто предпо- ложение, что развитие МДГН в данных случаях является результатом поздней соматической мутации и не связано с синдромом МакКьюна-Олбрайта [6, 7]. В последнее время проводится большое количество ис- следований по изучению генетических аспектов развития МДГН. Так, при исследовании гена ARMC5, который лока- лизован на хромосоме 16p11.2, были обнаружены герми- нальные мутации как при спорадической форме (прибли- зительно у 50% больных), так и при генетически детерми- нированной МДГН. Функция данного гена неизвестна, од- нако предполагается, что ARMC5 может быть геном су- прессии опухолей. Так, исследования in vitro показали, что трансфекция гена ARMC5 в клетки адренокортикального рака линии H295R индуцирует их апоптоз [5]. Согласно гипотезе последовательных генетических му- таций наряду с мутациями (например, гена ARMC5) на ран- них этапах эмбриогенеза, обусловливающих развитие диффузной поликлональной гиперплазии, происходят также и вторичные соматические мутации, которые об- условливают моноклональную пролиферацию клеток и формирование макроузлов [5]. Так, Bourdlau и соавт. при анализе более чем 10 тыс. связанных с онкогенезом генов в 8 образцах МДГН выявили активацию 82 генов (преимуще- ственно регулирующих транскрипцию, межклеточное взаимодействие и адгезию), а также подавление 31 гена, включая гены, ответственные за стероидогенез [6]. Более того, исследование узлов разного размера при МДГН у од- них и тех же пациентов показало, что наряду с общими мутациями в относительно маленьких узлах дополнительно отмечается дисрегуляция метаболических генов, тогда как в относительно больших - дисрегуляция опухолевых ге- нов, таких как BCL2, TP53, E2F1, EGF, c-KIT, MYB, PRKACA и CTNNB. Авторы делают заключение, что с течением време- ни происходит накопление генетических нарушений, спо- собствуя прогрессированию заболевания [17]. При этом следует отметить, что чувствительность к абер- рантной стимуляции обусловлена именно мутациями, про- исходящими на ранних этапах эмбриогенеза, тогда как сома- тические мутации в единичных клетках коры надпочечников не отвечают на стимуляцию аберрантных рецепторов [3]. Важную роль в патогенезе адренальной гиперплазии и гиперсекреции при МДГН отводят мутациям в различных генах сигнального каскада аденилатциклазной системы [18]. Так, существует гипотеза о развитии МДГН вследствие повышения чувствительности рецепторов к АКТГ (MC2- рецепторов) в надпочечнике. Swords и соавт. сообщали о пациенте с МДГН, у которого мутация гена MC2-рецептора в С-конце приводила к нарушению десенситизации и ин- тернализации рецептора и, следовательно, к его стойкой активации [6]. Однако у других пациентов с МДГН мутаций в гене MC2-рецептора не обнаружено [3]. Более того, при исследовании экспрессии MC2-рецепторов в надпочечни- ках с аберрантными рецепторами были получены проти- воречивые результаты: увеличение или уменьшение экс- прессии, а также отсутствие изменений [3]. При МДГН обнаружены вариации в гене PDE11A, который кодирует фосфодиэстеразу 11, ключевого фермента аденил- атциклазной системы, ответственного за регуляцию уровня циклических нуклеотидов [2]. Предполагается, что вариации данного гена могут быть причиной развития МДГН. Нарушения в аденилатциклазной системе подтвер- ждаются данными молекулярно-генетических (полиме- разная цепная реакция в реальном времени) и иммуноги- стохимических исследований, обнаруживших повышен- ную активность гена PRKAR2B субъединицы протеинки- назы А. Кроме того, в развитии МДГН может играть роль и усиле- ние экспрессии генов Wnt-сигнального пути (WISP2, GSK3B, CTNNB1, CTNNAL1, DVL2, CSNK1E, AXIN1, в том числе и APC) [17, 18]. Молекулярные механизмы, приводящие к эктопической экспрессии связанных с G-белком мембранных рецепто- ров, до конца не изучены, однако существуют некоторые гипотезы. Предполагается, что экспрессия аберрантных рецепторов может быть связана с мутациями в цис- или транс-регуляторных элементах. Так, возможные мутации в цис-регуляторных элементах включают: перестановку генов, что может объединить специфиче- ский ген связанного c G-белком рецептора, который не экспрессируется в надпочечнике, со специфическим ад- ренокортикальным промотором, приводя к эктопиче- ской экспрессии рецептора в коре надпочечников; точечные мутации в гене рецептора - могут усиливать транскрипцию рецептора, который в норме экспресси- руется в надпочечнике на низком уровне и не сопряжен со стероидогенезом; точечные мутации в промоторе гена связанного c G-белком рецептора, который в норме не экспрессиру- ется в надпочечнике, могут также приводить к его экто- пической экспрессии. Возможные мутации в транс-регуляторных элементах включают: мутации потери функции репрессора или корепрессо- ра, который предотвращает экспрессию связанного c G-белком рецептора в надпочечнике; мутации приобретения функции специфического адре- нокортикального активатора, что приводит к гипер- экспрессии связанного с G-белком рецептора [12]. При этом следует отметить, что к экспрессии аберрантных рецепторов и развитию МДГН приводят именно те мутации, которые происходят на ранних этапах эмбрионального раз- вития. В случае, если соматические мутации происходят в от- дельных клетках на постзиготических этапах развития, воз- можно развитие моноклональной односторонней кортизол- секретирующей аденомы, ассоциированной с субклиниче- ским ГК. Однако в сравнении с билатеральном поражением при одностороннем поражении ответ на стимуляцию абер- рантных рецепторов встречается гораздо реже [3, 12]. Высказываются предположения, что в некоторых слу- чаях экспрессия аберрантных рецепторов не связана с му- тациями в цис- или транс-регуляторных элементах [13]. Так, в ходе генетических исследований в участке промото- ра и кодирующих участках рецептора к ГИП мутаций не обнаружено. Не было обнаружено и специфических изме- нений в локальных транскрипторных факторах у больных с ГИП-зависимым СИК. Таким образом, механизмы, вовле- ченные в аберрантную экспрессию этого рецептора, остаются неясными [2, 3]. Необходимо проведение даль- нейших исследований для изучения молекулярных меха- низмов развития МДГН. Таким образом, МДГН является генетически детермини- рованным состоянием. Однако долгое время оставалось не- ясным, что же является первичным звеном в патогенезе МДГН: экспрессия аберрантных рецепторов или клеточная пролиферация и дедифференцировка. В настоящий мо- мент существует несколько убедительных доказательств в пользу первой гипотезы: обратное развитие гиперплазии после беременности при ЛГ/ХГЧ-зависимом СИК, экспрес- сия одних и тех же аберрантных рецепторов у всех пора- женных членов семьи при семейных формах МДГН. Кроме того, при имплантации под капсулу иммунодефицитной мыши адренокортикальных клеток коровы с трансфици- рованными ГИП- или ЛГ/ХГЧ-рецепторами у последних развивались гиперплазия надпочечников и ГК, что также поддерживает инициирующую роль эктопических рецеп- торов в патофизиологии МДГН [2]. Наконец, опыты in vitro продемонстрировали, что ГИП увеличивает продукцию цАМФ и синтез ДНК в ГИП-зависимой кортизолсекрети- рующей ткани. Таким образом, ГИП может нарушать не только стероидогенез, но и в клеточную пролиферацию при МДГН. Учитывая все сказанное, можно сделать вывод, что наличие аберрантных рецепторов приводит к трофи- ческой стимуляции адренокортикальных клеток, которые получают селективное преимущество по сравнению с дру- гими клетками коры надпочечников и становятся субстра- том макронодулярной гиперплазии [3, 12]. Спорадическая и семейная формы МДГН имеют ряд осо- бенностей. Так, при спорадической форме МДГН клиниче- ские проявления ГК чаще умеренно выражены и про- являются на 5-й декаде жизни, тогда как при семейных формах синдром Кушинга манифестирует в любом возрас- те (30-70 лет) и кушингоидные черты могут быть выраже- ны в разной степени. Также отмечено, что фенотипическая экспрессия заболевания более выражена у женщин, чем у мужчин, что подтверждается данными гормонального ис- следования и визуализирующих методов исследования. Кроме того, при гистологических исследованиях межузло- вой ткани надпочечников при семейной форме сообща- лось только о гиперплазии, тогда как при спорадической форме встречается как атрофия, так и гиперплазия [5]. Принимая во внимание наследственный характер МДГН, представляется целесообразным систематический скри- нинг [2, 6] членов семьи пациентов с МДГН начиная с 25-30 лет. Предлагается проведение ночного подавляющего теста с 1 мг дексаметазона. В случае, если не происходит подавле- ния кортизола менее 50 нмоль/л, необходимо проведение КТ-сканирования. При обнаружении патологии по данным КТ следует провести обследование на предмет наличия аберрантных рецепторов. Существует предположение, что фармакологическая блокада аберрантных рецепторов на ранних стадиях заболевания у членов семьи может пред- отвратить прогрессирование у них МДГН [2, 3]. Заключение МДГН - это в большинстве случаев генетически детерми- нированное заболевание, которое проявляется симптома- ми гиперкортицизма. Центральную роль в гормональной гиперсекреции и клеточной пролиферации при МДГН иг- рают аберрантно экспрессируемые мембранные рецепто- ры в коре надпочечников, эктопическая продукция АКТГ, дефекты в аденилатциклазной и Wnt-сигнальных системах, нарушения стероидогенеза. Однако точные молекулярные механизмы, ответственные за развитие МДГН, неизвестны. Таким образом, актуально проведение исследований по из- учению рецепторных нарушений, а также генетических и иммуногистохимических маркеров МДГН. Протоколы диагностики и лечения будут обсуждаться в следующей публикации1.About the authors
M. Yu Yukina
Endocrinology Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation
Email: endo-yukina@yandex.ru
117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11
N. F Nuralieva
Endocrinology Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11
D. G Beltsevich
Endocrinology Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11
E. A Troshina
Endocrinology Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11
N. M Platonova
Endocrinology Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation117036, Russian Federation, Moscow, ul. Dmitria Ul'ianova, d. 11
References
- Lacroix A, Feelders R.A, Stratakis C.A, Nieman L.K. Cushing’s syndrome. Lancet (England, London) 2015; 386 (9996): 913-27.
- Lacroix A, Costa M.H.S. Cushing’s Syndrome Secondary to ACTH-Independent Macronodular Adrenal Hyperplasia. Arq Bras Endocrinol Metab 2007; 51 (8): 1226-37.
- Cavagnini F, Giraldi F.P. Adrenal Causes of Cushing’s Syndrome. In: Jameson J.L, De Groot L.G, editors. Endocrinology: Adult and Pediatric. 7th Edition. 2015; р. 1775-809.
- Hayakawa E, Yoshimoto T, Hiraishi K. et al. A rare case of ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia associated with aldosterone - producing adenoma. Intern Med 2011; 50 (3): 227-32.
- Elbelt U, Trovato A, Kloth M. Molecular and clinical evidence for an ARMC5 tumor syndrome: concurrent inactivating germline and somatic mutations are associated with both primary macronodular adrenal hyperplasia and meningioma. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100 (1): E119-28.
- Christopoulos S, Bourdeau I, Lacroix A. Clinical and subclinical ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia and aberrant hormone receptors. Horm Res 2005; 64 (3): 119-31.
- Fragoso M.C.B.V, Alencar G.A, Lerario A.M. Genetics of primary macronodular adrenal hyperplasia. J Endocrinol 2015; 224 (1): R31-43.
- Ohashi А, Yamada Y, Sakaguchi K et al. A Natural History of Adrenocorticotropin-Independent Bilateral Adrenal Macronodular Hyperplasia (AIMAH) from Preclinical to Clinically Overt Cushing's Syndrome. Endocrine J 2001; 48: 677-83.
- Lacroix A. ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23 (2): 245-59.
- Anagnostis P, Karras S.N, Athyros V.G et al. Subclinical Cushing’s syndrome and cardiovascular disease. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2 (5): 361.
- Albiger N.M, Occhi G, Mariniello В et al. Food - dependent Cushing’s syndrome: from molecular characterization to therapeutical results. Eur J Endocrinol 2007; 157 (6): 771-8.
- Lacroix A, Ndiaye N, Tremblay J, Hamet P. Ectopic and abnormal hormone receptors in adrenal Cushing’s syndrome. Endocr Rev 2001; 22: 75-110.
- Lefebvre H, Duparc С, Provost G. Cell - to - cell communication in bilateral macronodular adrenal hyperplasia causing hypercortisolism. Front Endocrinol (Lausanne) 2015; 6: 34.
- Bernichtein S, Alevizaki M, Huhtaniemi I. Is the adrenal cortex a target for gonadotropins? Trends Endocrinol Metab 2008; 19 (7): 231-8.
- Louiset E, Lefebvre H. Intraadrenal corticotropin in bilateral macronodular adrenal hyperplasia. N Engl J Med 2014; 370 (11): 1071-2.
- Newfield R.S. ACTH receptor blockade: a novel approach to treat congenital adrenal hyperplasia, or Cushing’s disease. Med Hypotheses 2010; 74 (4): 705-6.
- Lefebvre H, Duparc С, Chartrel N. Intraadrenal adrenocorticotropin production in a case of bilateral macronodular adrenal hyperplasia causing Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (7): 3035-42.
- Lerario A.M, Moraitis A, Hammer G.D. Genetics and epigenetics of adrenocortical tumors. Mol Cell Endocrinol 2014; 386 (1-2): 67-84.
- Stratakis C.А, Horvath А. How the new tools to analyze the human genome are opening new perspectives: the use of gene expression in investigations of the adrenal cortex. Ann Endocrinol (Paris) 2008; 69 (2): 123-9.