Azilsartan medoxomil/chlorthalidone combination therapy: new prospects in light of SPRINT, HOPE-3 and ACCORDION trials

Full Text

В течение последнего полугодия медицинской обще- ственности были представлены результаты 3 крупных исследований - SPRINT (Systolic Blood Pressure Interven- tion Trial), HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation-3) и ACCORDION (Action to Control Cardiovascular Risk in Dia- betes), которые имеют огромное значение не только в отно- шении определения целевого уровня артериального давле- ния (АД) и стратегии снижения сердечно-сосудистого рис- ка, но и в определении оптимальных фармакотерапевтиче- ских технологий при решении новых задач, предопределенных результатами этих исследований. Прежде всего необходимо отметить, что все три исследо- вания были независимыми от фармкампаний: SPRINT - На- циональный институт сердца, легких и крови США (NHLBI) в сотрудничестве с Национальным институтом диабета, за- болеваний кишечника и почек, Национальным институтом неврологических нарушений и инсульта, Национальным ин- ститутом старения: HOPE-3 - Population Health Research Insti- tute - Научно-исследовательский институт здоровья населе- ния; ACCORDION - Национальный институт сердца, легких и крови. Если их ранжировать в порядке увеличения исход- ного сердечно-сосудистого риска, то они расположатся сле- дующим образом - HOPE-3, SPRINT, ACCORDION. Еще одной интересной особенностью исследований стало то, что в них участвовали пациенты с избыточной массой тела (HOPE-3 - 27,2 кг/м2, SPRINT - 29,9 кг/м2, ACCORDION - 32 кг/м2). Не вдаваясь в детализацию и обсуждение результатов каждого из них, остановимся на тех принципиальных положениях, которые имеют прямое отношение к фармакотерапевтиче- ским стратегиям снижения АД. HOPE-3 Целью исследования была оценка возможности сни- жения риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), имеющих средний (умеренный) риск их возникновения, при помощи статинов (розувастатин 10 мг) и препара- тов, снижающих АД (комбинация: кандесартан 16 мг и гидрохлоротиазид 12,5 мг). Пациенты включались в ис- следование независимо от исходных значений липопро- теидов низкой плотности (ЛПНП) и АД, и у них оцени- вался как отдельный эффект от применения статинов и комбинированной антигипертензивной терапии, так и их сочетанное воздействие. Пациенты с показаниями и/или противопоказаниями к статинам, ингибиторам ангиотензипревращающего фермента (ИАПФ), блокато- рам рецепторов ангиотензина, тиазидным диуретикам исключались из исследования. В качестве первой пер- вичной комбинированной точки были взяты наступле- ние сердечно-сосудистой смерти, нефатального острого инфаркта миокарда (ОИМ), нефатального инсульта, а второй первичной комбинированной точки - наступле- ние сердечно-сосудистой смерти, нефатального ОИМ, нефатального инсульта, реваскуляризация, сердечная недостаточность или успешная реанимация по поводу остановки сердца. Среднее время наблюдения в исследо- вании составило 5,6 года. При анализе результатов по применению препаратов по снижению АД было установлено следующее. Среднее АД на момент включения в исследование составило 138,1/ 81,9 мм рт. ст., т.е. было ниже тех цифр, при которых реко- мендуется начало медикаментозной антигипертензивной терапии практически всеми имеющимися рекомендация- ми. В группе активного лечения по окончании исследова- ния систолическое АД (CАД) и диастолическое АД (ДАД) соответственно были на 6,0±13,0 и 3,0±8,0 мм рт. ст. ниже, чем в группе контроля. Первая первичная комбинирован- ная точка наступила у 4,1% пациентов в группе лечения и у 4,4% в группе плацебо (относительный риск - ОР 0,93, 95% доверительный интервал - ДИ 0,79-1,1; p=0,4). Вторая пер- вичная комбинированная точка наступила у 4,9% пациен- тов в группе лечения и у 5,2% в группе плацебо (ОР 0,95, Arterial hypertension 95% ДИ 0,81-1,11; p=0,51). Различий по числу инсультов и госпитализации из-за сердечно-сосудистых причин также не было. При подгрупповом анализе было выявлено, что применение кандесартана вместе с гипотиазидом снижа- ло риск наступления как первой (ОР 0,73, 95% ДИ 0,56-0,94), так и второй (ОР 0,76, 95% ДИ 0,60-0,96) первичной комбинированной точки в группе пациентов с ис- ходным САД>143,5 мм рт. ст., в то время как в группах с бо- лее низким САД эффекта от терапии не было. В группе лечения было больше отмен в связи с симптомами гипото- нии и головокружением (3,4% против 2,0%, p<0,001), но при этом число отмен активной терапии за счет синкопе, нарушений функции почек или изменений уровня калия в крови не отличалось между группами. У пациентов, получавших терапию розувастатином и кандесартаном + гидрохлоротизидом, отмечалось сни- жение ЛПНП на 0,87 ммоль/л и снижение САД на 6,2 мм рт. ст. больше в сравнении с группой плацебо. Первая первичная комбинированная точка наступила у 3,6% па- циентов в группе лечения и у 5,0% - в группе плацебо (ОР 0,71, ДИ 0,56-0,90; p=0,005). Вторая первичная ко- нечная точка наступила у 4,3% пациентов в группе лече- ния и у 5,9% - в группе плацебо (ОР 0,72, 95% ДИ 0,57-0,89; p=0,003). При этом число отмен из-за терапии было одинаковым в группе терапии и контроля (26,3 и 28,8% соответственно). Анализ вклада разных компонентов терапии в снижение риска первичной конечной точки продемонстрировал, что эффект от комбинированной терапии выше у пациен- тов с САД>143 мм рт. ст. в сравнении с пациентами с более низкими цифрами САД, и у пациентов с САД>143 мм рт. ст. наблюдается сравнимый вклад в терапию розувастатина и комбинации кандесартана с гипотиазидом [1-4]. Таким образом, использование комбинации липофиль- ного блокатора рецепторов ангиотензина II кандесартана и проблемного с метаболической точки зрения гидрохло- ротиазида у пациентов без заболевания сердца, имеющих умеренный риск сердечно-сосудистых событий, при САД>143,5 мм рт. ст. снизило риск наступления сердечно- сосудистой смерти, нефатального ОИМ, нефатального ин- сульта, реваскуляризации, сердечной недостаточности или успешной реанимации по поводу остановки сердца. На практике это означает целесообразность начала комбинированной терапии с использованием блокатора ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и диуретика при САД<160 мм рт. ст. и умеренном риске сердечно-сосуди- стых осложнений (ССО). Значение HOPE-3 для фиксированной комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон: целесооб- разность использования комбинации блокатора РАС и ди- уретика у пациентов без заболевания сердца, имеющих умеренный риск сердечно-сосудистых событий при САД>143,5 мм рт. ст. Необходимо отметить, что фактически сразу же после публикации результатов HOPE-3 в коммен- тариях к нему стали высказываться предположения о том, что если бы в исследовании была использована комбина- ция, в которой гидрохлоротиазид был бы заменен на более эффективный и метаболически нейтральный препарат, то результат был бы еще более впечатляющим. С этих позиций комбинация азилсартана медоксомил + хлорталидон пред- ставляется именно такой. SPRINT Целью исследования была оценка преимущества снижения САД до целевого уровня менее 120 мм рт. ст. по сравнению со снижением до целевого уровня менее 140 мм рт. ст. у больных с исходным САД≥130 мм рт. ст. и повышенным риском разви- тия осложнений ССЗ, но без сахарного диабета (СД). В исследование были включены пациенты старше 50 лет с уровнем САД от 130 до 180 мм рт. ст. и повышенным риском развития осложнений ССЗ (наличие одного и более следую- щих критериев: клиническое или субклиническое ССЗ, хро- ническая болезнь почек - ХБП, кроме поликистоза почек, при расчетной скорости клубочковой фильтрации - рСКФ от 20 до менее 60 мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела, риск развития ССЗ в течение 10 лет 15% или более по данным Фремингемской шкалы, возраст 75 лет или старше). В исследование не включали больных СД или с инсультом в анамнезе. В одной группе пациентов планировалось достижение целевого уровня САД<140 мм рт. ст. (группа стандартно- го режима терапии - СРТ), а в другой группе - целевого уровня САД<120 мм рт. ст. (группа интенсивного режима терапии - ИРТ). Препараты, относящиеся ко всем основ- ным классам антигипертензивных препаратов, были включены в соответствующий формуляр и бесплатно предоставлялись участникам (табл. 1). Допускалось на- значение и других препаратов, не предоставляемых в хо- де выполнения исследования. Было рекомендовано, но не являлось обязательным, использование антигипер- тензивных препаратов, для которых имеются доказа- тельства того, что их применение приводит к снижению осложнений ССЗ, включая тиазидоподобные диуретики (хлорталидон; рекомендовался в качестве препарата 1-го ряда), петлевые диуретики (для больных с выраженной ХБП) и -адреноблокаторы (у больных с ишемической болезнью сердца). В качестве основного комбинированного показателя оценивали частоту развития инфаркта миокарда, инсульта, острой декомпенсации сердечной недостаточности и смертность от осложнений ССЗ. В качестве дополнитель- ных показателей оценивался комбинированный показа- тель, включающий компоненты основного показателя и общую смертность. Через 1 год после рандомизации средний уровень САД в группе ИРТ и СРТ составил 121,4 и 136,2 мм рт. ст. и ДАД 68,7 и 76,3 мм рт. ст. соответственно. Через 3 года наблюде- ния в группах ИРТ и СРТ средний уровень САД составил 121,5 и 134,6 мм рт. ст. при использовании 2,8 и 1,8 антиги- пертензивного препарата соответственно. При этом ча- стота использования препаратов, относящихся к каждому из классов, была выше в группе ИРТ. Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель, имели место в группах ИРТ и СРТ в 1,65 и 2,19% случаев (отношение риска 0,75 при 95% ДИ 0,64-0,89; p<0,001), причем различие между группами становилось достоверным через 1 год после рандомиза- ции. Различие между группами по смертности становилось отчетливым через 2 года после рандомизации. В группе ИРТ по сравнению с группой СРТ снижение ОР смерти от осложнений ССЗ достигало 43% (p=0,005). Тяжелые нежелательные явления в группах ИРТ и СРТ развились у 38,3 и 37,1% больных соответственно (отно- шение риска 1,04; p=0,25). Артериальная гипотония, обмо- рок, электролитные нарушения и острое повреждение по- чек или острая почечная недостаточность чаще развива- лись в группе ИРТ по сравнению с группой СРТ. При этом статистически значимых различий между группами по ча- стоте травматических падений или развития брадикардии не было. Авторами исследования был сделан вывод о том, что у больных с высоким риском развития ССО при отсутствии СД снижение САД до целевого уровня менее 120 мм рт. ст. по сравнению с целевым уровнем менее 140 мм рт. ст. приводит к достоверному снижению частоты развития смертельных и несмертельных тяжелых осложнений ССЗ, несмотря на статистически значимое увеличение частоты развития определенных нежелательных явлений в группе ИРТ. Таблица 1. Исследование SPRINT: препараты для снижения АД Класс антигипертензивных препаратов Препарат Доступные дозировки Суточная доза Кратность приема Диуретики Хлорталидон 25 мг 12,5-25 мг 1 Фуросемид 20, 40, 80 мг 20-80 мг 2 Спиронолактон 25 мг 25-50 мг 1 Триамтерен/гидрохлоротиазид 75/50 мг 37,5/25-75/50 мг 1 Амилорид 5 мг 5-10 мг 1-2 ИАПФ Лизиноприл 5, 10, 20, 40 мг 5-40 мг 1 БРА II Лозартан 25, 50, 10 мг 25-100 мг 1-2 Азилсартана медоксомил 40, 80 мг 40-80 мг 1 Азилсартана медоксомил/хлорталидон 40/12,5, 40/25 мг 40/12,5-40/25 мг 1 Антагонисты кальция Дилтиазем 120, 180, 240, 300 мг 120-540 мг 1 Амлодипин 2,5, 5, 10 мг 2,5-10 мг 1 -Адреноблокаторы Метопролол тартрат 25, 50, 100 мг 50-200 мг 1-2 Атенолол 25, 50, 100 мг 25-100 мг 1 Атенолол/хлорталидон 50/25 мг 50/25 мг 1 Вазодилататоры Гидралазин 25, 50, 100 мг 50-200 мг 2 Миноксидил 2,5, 10 мг 2,5-80 мг 1-2 Агонисты 2-адренорецепторов Гуанфацин 1, 2 мг 0,5-2 мг 1 -Адреноблокаторы Доксазозин 1, 2, 4, 8 мг 1-16 мг 1 Препараты калия Хлорид калия (таблетированная форма) 20 мэкв 20-80 мэкв 1-2 Хлорид калия (10% раствор для приема внутрь) 20 мэкв/15 мл 20-80 мэкв 1-2 Таким образом, для достижения более жесткого конт- роля АД у пациентов с исходно высоким риском ССО для его снижения требуется терапия с использованием более 2 антигипертензивных препаратов с высокой частотой использования тиазиподобного диуретика хлорталидона, в том числе у части пациентов - в виде фиксированной комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон. Значение SPRINT для фиксированной комбинации азилсартана медоксомил + хлорталидон: Для достижения целевого уровня АД<120 мм рт. ст. не- обходимо использование в среднем 2,8 препарата (в группе ИРТ 77% получали блокаторы РАС и 67% - ди- уретики, в группе СРТ - соответственно 55 и 43%). Следо- вательно, чтобы минимизировать частоту назначения тройной свободной комбинации, которая потенциально уменьшает приверженность терапии, необходимы двой- ные комбинации с максимально выраженным гипотен- зивным эффектом, к которым относится азилсартана ме- доксомил + хлорталидон (данные прямых сравнитель- ных исследований приводятся ниже). В исследовании, главной целью которого являлось до- стижение целевого АД, среди рекомендованных антиги- пертензивных препаратов антагонистов рецепторов ан- гиотензина II применялся азилсартана медоксомил, ди- уретиков - хлорталидон и их комбинация. ACCORDION В исходном исследовании ACCORD пациенты с СД типа 2 были рандомизированы в группы интенсивного контроля гликемии (с целевым уровнем гликированного гемоглоби- на - HbA1c<6,5%) и стандартного лечения (целевой уро- вень HbA1c в диапазоне 7-7,9%), интенсивного или стан- дартного снижения АД и гиполипидемической терапии. Длительность основного исследования ACCORD составила 4,9 года активного лечения, которое привело к недосто- верному снижению первичной конечной точки (комбина- ция из сердечно-сосудистых событий) на 12%. В отноше- нии инсультов преимущество более агрессивной тактики оказалось достоверным, но поскольку это была лишь одна из 8 вторичных конечных точек, в отношении которых положительного эффекта получено не было, целесообраз- ность интенсификации антигипертензивной терапии бы- ла отвергнута. В исследовании ACCORDION пациенты уже имели одина- ковые целевые уровни контроля гликемии. Эти пациенты, которые в основном исследовании были в группе интенсив- ного снижения АД, больше не имели цели достижения более низких целевых уровней, поэтому различия между группами постепенно нивелировались: к концу основного исследова- ния разница между двумя группами составляла 14,5 мм рт. ст., а в конце долгосрочного наблюдения - лишь 4,2 мм рт. ст. Общая длительность наблюдения составила 8,8 года при уча- стии 98% пациентов из исследования ACCORD, у которых не было случаев первичной конечной точки. В течение этого срока на фоне интенсивного лечения снижение первичной конечной точки составило 9%, но оно не было статистически достоверным. Однако при дли- тельном наблюдении оказалось достоверным взаимодей- ствие между вмешательствами в отношении АД и гликемии (p для взаимодействия 0,037). Для пациентов из группы стандартной сахароснижающей терапии были получены доказательства преимущества интенсивного контроля АД (отношение рисков 0,79, 95% ДИ 0,65-0,96) в отношении первичной конечной точки. При этом положительное влияние на риск инсульта, которое отмечалось во время активного вмешательства, исчезло после того, как между группами значительно сократились различия по уровню АД, что стало подтверждением того, что наблюдавшийся в основной части исследования эффект не был случайным. Результаты дополнительного анализа исследования ACCORD продемонстрировали, что по сравнению с боль- ными, у которых применялась тактика стандартной гипо- гликемической и гипотензивной терапии, изолированное применение тактики интенсивной антигипертензивной терапии приводит к статистически значимому снижению на 26% частоты развития тяжелых осложнений ССЗ в от- сутствие дополнительных преимуществ от сочетания двух интенсивных режимов лечения. Таблица 2. Данные клинических исследований азилсартана медоксомила Исследова- ние Продолжи- тельность, мес Пациенты Терапия Первичные ко- нечные точки Исход D.Sica и соавт., 2011 [7] 24 984 пациента Средний возраст: 58 лет Женщины: 48% ИМТ: 31 кг/м2 Раса: 77% европеоидов Азилсартана медоксо- мил 40 мг/сут (n=327) Азилсартана медоксо- мил 80 мг/сут (n=329) Валсартан 320 мг/сут (n=328) Изменение среднесуточно- го САД к 24 нед терапии Азилсартана медоксомил 40 мг/сут: -14,9 мм рт. ст. Азилсартана медоксомил 80 мг/сут: -15,3 мм рт. ст. Валсартан 320 мг/сут: -11,3 мм рт. ст. W.White и соавт., 2011 [8] 6 1291 пациент Средний возраст: 56 лет Женщины: 46% ИМТ: 31 кг/м2 Раса: 65% европеоидов Азилсартана медоксо- мил 40 мг/сут (n=280) Азилсартана медоксо- мил 80 мг/сут (n=285) Валсартан 320 мг/сут (n=282) Олмесартана медоксо- мил 40 мг/сут (n=290) Плацебо (n=154) Изменение среднесуточно- го САД к 24 нед терапии Азилсартана медоксомил 40 мг/сут: -13,4 мм рт. ст. Азилсартана медоксомил 80 мг/сут: -14,5 мм рт. ст. (p<0,009 vs олмесартана медоксомил, p<0,001 vs валсартан) Валсартан 320 мг/сут: -10,2 мм рт. ст. Олмесартана медоксомил 40 мг/сут: -12,0 мм рт. ст. Плацебо: -0,3 мм рт. ст. G.Bakris и соавт., 2011 [9] 6 1275 пациентов Средний возраст: 50 лет Женщины: 50% ИМТ: 30 кг/м2 Раса: 73% европеоидов Азилсартана медоксо- мил 20 мг/сут (n=283) Азилсартана медоксо- мил 40 мг/сут (n=283) Азилсартана медоксо- мил 80 мг/сут (n=285) Олмесартана медоксо- мил 40 мг/сут (n=282) Плацебо (n=142) Изменение среднесуточно- го САД к 6 нед терапии Азилсартана медоксомил 20 мг/сут: -12,2 мм рт. ст. Азилсартана медоксомил 40 мг/сут: -13,5 мм рт. ст. Азилсартана медоксомил 80 мг/сут: -14,6 мм рт. ст. (p<0,038 vs олмесартана медоксомил) Олмесартана медоксомил 40 мг/сут: -12,6 мм рт. ст. Плацебо: -1,4 мм рт. ст. H.Rakugi и соавт., 2012 [10] 16 622 пациента Средний возраст: 57 лет Женщины: 39% ИМТ: 25,5 кг/м2 Раса: 100% японцев Азилсартана медоксо- мил до 40 мг/сут (n=313) Кандесартан до 12 мг/сут (n=309) Изменение ДАД, измерен- ного в клинике в положении си- дя, к 16 нед те- рапии Азилсартана медоксомил: -12,9 мм рт. ст. Кандесартан: -9,7 мм рт. ст.; p<0,0003 (снижение САД к 16 нед: азилсартана медоксомил: -21,6 мм рт. ст.; кандесартан: -17,3 мм рт. ст.) G.Bönner и соавт., 2013 [11, 12] 24 884 пациента Средний возраст: 57 лет Женщины: 48% ИМТ: 30 кг/м2 Раса: >99% европеои- дов Азилсартана медоксо- мил 40 мг/сут (n=295) Азилсартана медоксо- мил 80 мг/сут (n=294) Рамиприл 10 мг/сут (n=295) Изменение САД, измерен- ного в клинике в положении си- дя, к 24 нед те- рапии Азилсартана медоксомил 40 мг/сут: -10,2 мм рт. ст. Азилсартана медоксомил 80 мг/сут: -10,5 мм рт. ст. Рамиприл 10 мг/сут: -4,9 мм рт. ст. (САД в клинике p<0,001) Значение ACCORDION для фиксированной комби- нации азилсартана медоксомил + хлорталидон: У больных СД интенсивный режим антигипертензивной терапии по сравнению с группой СРТ после ее прекра- щения сопровождается долгосрочным снижением сер- дечно-сосудистого риска на протяжении последующих 4 лет, а при непосредственном применении ИРТ имеется снижение риска инсульта. Известно, что хлорталидон и блокаторы рецепторов ангиотензина II доказали свои преимущества в отношении именно снижения риска ин- сульта и когнитивных нарушений. Таким образом, результаты трех крупных и значимых для клинической практики исследований HOPE-3, SPRINT, ACCORDION диктуют целесообразность раннего назначе- ния комбинированной антигипертензивной терапии и до- стижения более жесткого контроля АД у пациентов как с умеренным, так и высоким риском развития ССО. Одним из возможных современных и эффективных путей реше- ния этих задач является использование комбинации азил- сартана медоксомил + хлорталидон. Какие же клинически значимые преимущества есть у этой комбинации? Азилсартана медоксомил (Эдарби®, «Такеда») является самым новым блокатором рецепторов ангиотензина II, одобренным FDA (Food and Drug Administration) 25 фев- раля 2011 г. для лечения артериальной гипертензии [5, 6]. Результаты прямых сравнительных клинических иссле- дований азилсартана медоксомила с другими сартанами представлены в табл. 2. В одном из наиболее крупных из них (W.White и соавт.) с участием 1291 пациента с исходным среднесуточным CАД 145 мм рт. ст. азилсартана медоксомил, назначаемый по 40 или 80 мг 1 раз в сутки, сравнивали с плацебо, а также с мак- симально разрешенными дозами олмесартана медоксомила (40 мг 1 раз в сутки) и валсартана (320 мг 1 раз в сутки) [8]. Через 6 нед лечения азилсартана медоксомилом в дозе 80 мг продемонстрирована значительно более высокая эффек- тивность по сравнению с валсартаном и олмесартаном ме- доксомилом, по данным как суточного мониторирования АД, так и офисного измерения АД. Схожие результаты были получены и в рандомизированном двойном слепом много- центровом исследовании D.Sica и соавт., где через 24 нед лечения азилсартана медоксомил в дозах 40 или 80 мг 1 раз в сутки снижал офисное и 24-часовое АД почти на 10% боль- ше, чем валсартан в дозе 320 мг [7]. Необходимо особо подчеркнуть, что в 4 из 5 приведен- ных исследований пациенты имели ожирение (индекс массы тела - ИМТ>30 кг/м2). Этот факт переводит азилсар- тана медоксомил в лидеры среди других антигипертензив- ных препаратов по степени доказанности его высокой ан- тигипертензивной эффективности у пациентов с ожире- нием. Важным для понимания антигипертензивной силы азилсартана медоксомила является прямое сравнительное рандомизированное двойное слепое многоцентровое ис- следование азилсартана медоксомила 40 и 80 мг с рами- прилом 10 мг 1 раз в сутки у 1229 пациентов с артериаль- ной гипертензией 1-2-й степени через 24 нед терапии. Было выявлено существенное преимущество азилсартана Прямое сравнительное рандомизированное двоиное слепое многоцентровое исследование азилсартана медоксомила с рамиприлом у пациентов с артериальной гипертензией. Изменение по сравнению с исходным показателем (стандартное отклонение), мм рт. ст. Разница в терпевтическом эффекте (95% ДИ), мм рт. ст. Азилсартана медоксомил Азилсартана медоксомил 40 мг 80 мг Рамиприл 10 мг <65 лет (n=206-222) ≥65 лет (n=206-222) -22,2 (1,12)* -17,1 (1,73)* -22,3 (1,11)* -18,5 (1,81)* -12,5 (1,08) -11,4 (1,94) Мужчины (n=149-159) Женщины (n=135-147) -18,3 (1,27)* -23,4 (1,38)* -19,5 (1,28)* -23,5 (1,38)* -10,0 (1,33) -14,3 (1,32) ИМТ<30 кг/м2 (n=165-174) ИМТ≥30 кг/м2 (n=118-129) -20,3 (1,29)* -21,0 (1,40)* -22,8 (1,27)* -19,0 (1,43)* -12,0 (1,25) -12,6 (1,46) САД< медианы (n=145-147) САД≥ медианы (n=145-147) рСКФ 30<60 (n=30-33) рСКФ 60<90 (n=204-211) рСКФ≥90 (n=50-59) -18,1 (1,21)* -23,0 (1,46)* -22,1 (3,06)* -20,9 (1,13)* -19,1 (2,12) -18,8 (1,21)* -23,7 (1,46)* -21,4 (2,95)* -21,7 (1,13)* -19,0 (2,21) -10,1 (1,20) -14,4 (1,47) -11,1 (2,95) -12,2 (1,12) -12,9 (2,28) -20 -15 -10 -5 0 5 Азилсартана Рамиприл медоксомил *p<0,05 медоксомила над рамиприлом во всех анализируемых подгруппах (см. рисунок) [11, 12]. Важно подчеркнуть, что эффективность азилсартана ме- доксомила подтверждена большим объемом данных кли- нических исследований III фазы с участием более 6 тыс. пациентов с артериальной гипертензией. Органопротекция Считается, что дополнительным преимуществом азилсар- тана медоксомила является кардиопротекторное действие, которое достигается посредством ряда механизмов, о кото- рых речь пойдет позже, не зависящих от снижения АД. Наибо- лее впечатляющие результаты были получены при использо- вании азилсартана медоксомила у пациентов, находящихся на гемодиализе. В исследовании изучали эффективность азил- сартана медоксомила по сравнению с другими блокаторами рецепторов ангиотензина. Были включены 17 пациентов с ар- териальной гипертензией на гипотензивной терапии и гемо- диализе, которым назначались блокаторы рецепторов ангио- тензина, за исключением азилсартана медоксомила, в течение более чем 6 мес до включения. После включения в исследова- ние они были переведены на азилсартана медоксомил. Анали- зы крови, холтеровское мониторирование, электрокардио- графию, амбулаторное мониторирование АД и эхокардиогра- фию проводили исходно и через 6 мес наблюдения. К 6-му ме- сяцу терапии уровень АД значительно снизился (среднее 24-часовое САД с 150,9±16,2 до 131,3±21,7 мм рт. ст., р=0,008, САД при пробуждении с 152,1±16,9 до 131,7±23,2 мм рт. ст., р=0,01, ночное САД с 148,1±19,7 до 130,0±20,1 мм рт. ст., р=0,005). Наблюдались значительное снижение уровня сыво- роточного норадреналина, а также уменьшение индекса мас- сы миокарда левого желудочка после перевода на азилсартана медоксомил (с 550,1±282,9 до 351,7±152,3 пг/мл, p=0,002; с 117,0±26,4 до 111,3±23,9 г/м2, р=0,01 соответственно). Азил- сартана медоксомил имел значительно более сильный гипо- тензивный эффект, чем другие блокаторы рецепторов ангио- тензина. Таким образом, перевод на азилсартана медоксомил может не только улучшить прогноз у больных, находящихся на гемодиализе, но и обеспечить лучшую органопротекцию и уменьшение гиперактивации симпатоадреналовой системы [13]. При этом также у препарата имеется антипротеинуриче- ский эффект, причем, по данным D.Smith и соавт., азилсартана медоксомил уменьшает экскрецию белка с мочой в большей степени, чем олмесартана медоксомил [14]. Плейотропные эффекты Клинически важно, что азилсартана медоксомил умень- шает инсулинорезистентность и проявления метаболиче- ского синдрома [15]. По сравнению с кандесартаном азиллучше лучше сартана медоксомил более эффективно снижал уровень глюкозы и жирных кислот в крови, уменьшал количество и объем адипоцитов, повышал экспрессию PPAR-рецепто- ров в адипоцитах независимо от уровней АД и инсулина в крови [16]. Кроме этого, при наличии ожирения азилсарта- на медоксомил оказывает инсулинсенситизирующий эф- фект независимо от ограничения потребления пищи, из- менений массы тела и активации PPAR-рецепторов [17], что приводит к снижению гиперинсулинемии, улучшению показателей глюкозотолерантного теста и индекса инсу- линорезистентности HOMA. Показано, что азилсартана медоксомил может модулиро- вать клеточный рост путем блокады индуцируемой ангио- тензином II активации киназ в гладкомышечных клетках со- судов. Важно отметить, что азилсартана медоксомил являет- ся мощным ингибитором пролиферации клеток сосудов да- же при назначении в низких дозах, и этот его эффект про- является также в клетках, не имеющих рецепторов ангиотен- зина 1-го типа. В экспериментальных исследованиях азил- сартана медоксомил уменьшал экспрессию ингибитора ак- тиватора плазминогена-1 в гладкомышечных клетках сосу- дов и кардиомиоцитах, что приводило к стабилизации ате- росклеротических бляшек [18], поскольку именно повышен- ная экспрессия ингибитора активатора плазминогена-1 в со- судистой стенке ассоциируется с ускоренным атеросклеро- зом и нестабильностью атеросклеротических бляшек. Логичным продолжением исследований по сравнитель- ной эффективности азилсартана медоксомила в режиме монотерапии стали работы по оценке антигипертензив- ного эффекта разных комбинаций, основанных на нем. Так, 12-недельное рандомизированное двойное слепое исследование сравнивало комбинацию азилсартана ме- доксомила (40 и 80 мг) с хлорталидоном и олмесартана медоксомила (40 мг) и гидрохлоротиазида у 1071 пациен- та с артериальной гипертензией. Снижение САД состави- ло соответственно 42,5, 44,0 и 37,1 мм рт. ст. от исходного уровня [19, 20]. В другом исследовании у 1085 пациентов c артериальной гипертензией 2-й степени сравнивались эти же фиксированные комбинации и были получены схожие результаты: азилсартана медоксомил (40 и 80 мг) с хлорталидоном (12,5 мг) снижал САД, соответственно, на 37,6 и 38,2 мм рт. ст. по сравнению с исходным уров- нем, в то время как олмесартана медоксомил (40 мг) и гид- рохлоротиазид (25 мг) - на 31,5 мм рт. ст. [21]. В другом рандомизированном двойном слепом исследо- вании [22] с участием 609 пациентов (средний возраст со- ставил 56,7 года, 22% из них были в возрасте 65 лет и старше, средний ИМТ 31 кг/м2, СД имели 11%, ХБП III cтадии - 8% участников, исходно среднее клиническое АД составило Таблица 3. Азилсартана медоксомил + хлорталидон в сравнении с другими комбинациями Терапия Доза, мг в день Среднее снижение АД, мм рт. ст. Респондеры, % САД ДАД Кандесартан/гидрохлоротиазид 8/12,5 20,6 9,9 56 Ирбесартан/гидрохлоротиазид 150/12,5 16,1 12,4 66 Лозартан/гидрохлоротиазид 50/12,5 16,5 12,0 70 Валсартан/гидрохлоротиазид 80/12,5 19,7 13,6 66 Олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид 20/12,5 20,1 16,4 79 Азилсартана медоксомил/хлорталидон 40/25 36,2 16,2 83 164,6/95,4 мм рт. ст. - клинико-демографические характе- ристики весьма схожи с таковыми в исследовании SPRINT) с систолической артериальной гипертензией после «отмы- вочного» периода (14-21 день) и 2-недельного периода плацебо больные получали азилсартана медоксомил 40 мг в течение 2 нед, а затем после рандомизации принимали азилсартана медоксомил + хлорталидон или азилсартана медоксомил + гидрохлоротиазид. Оба диуретика сначала назначали в дозе 12,5 мг, а при недостижении на 6-й неделе целевого АД (<140/90 или <130/80 мм рт. ст. у пациентов с СД или ХБП) дозу диуретиков увеличивали до 25 мг. Титро- вание дозы диуретика потребовалось у 30,8% пациентов в группе хлорталидона и 45,9% - в группе гидрохлоротиазида (р<0,001). На 6-й неделе в группе азилсартана медоксоми- ла/хлорталидона было отмечено достоверно большее сни- жение клинического САД (-35,1 мм рт. ст.) по сравнению с группой азилсартана медоксомила/гидрохлоротиазида (-29,5 мм рт. ст.), и разница средних значений по клиниче- скому АД составила -5,6/-3,7 мм рт. ст., соответственно, для САД и ДАД (р<0,001) в пользу комбинации с хлорталидоном по сравнению с комбинацией с гидрохлоротиази- дом. В конце 10-й недели различие по клиническому АД также было в пользу группы азилсартана медоксомила/ хлорталидона по сравнению с группой азилсартана ме- доксомила/гидрохлоротиазида (разница средних значе- ний АД: -5,0/-2,7 мм рт. ст.; р<0,001). По данным суточного мониторирования АД разница средних значений по среднесуточному САД составила 5,8 мм рт. ст. (95% ДИ от 8,4 до -3,2; р<0,001) в пользу комбинации азилсартана ме- доксомил + хлорталидон. В конце 6-й недели целевое АД было достигнуто у 64,1% пациентов в группе азилсартана медоксомила/хлорталидона и у 45,9% в группе комбинации с гидрохлоротиазидом (р<0,001), при том что в этой группе было больше лиц, которым потребовалось повышение дозы диуретика до 25 мг. На 10-й неделе целевого АД в группе азилсартана медоксомила/хлорталидона достигли 71,5% против 62,3% на комбинации с гидрохлоротиазидом. Оче- видно, что комбинация азилсартана медоксомила с хлорта- лидоном имеет большую антигипертензивную эффектив- ность по сравнению с комбинацией с гидрохлоротиазидом. Сегодня доказано, что хлорталидон более эффективен, чем гидрохлоротиазид, в подавлении изоферментов кар- боангидразы [23], имеет большую продолжительность дей- ствия (45-60 ч против 8-15 ч), меньший риск побочных эффектов, а гипотензивный эффект приема 50 мг гидро- хлоротиазида эквивалентен приему 25 мг хлорталидона [24]. Более того, при длительном приеме для снижения САД на 10 мм рт. ст. в сравнении с плацебо требуется 8,6 мг хлорталидона и 26,4 мг гидрохлоротиазида, а ДАД на 4 мм рт. ст. в сравнении с плацебо - 14 мг хлорталидона и 20,8 мг гидрохлоротиазида [25]. Таким образом, можно сделать вывод о том, что комби- нации с использованием азилсартана медоксомила и хлорталидона на сегодняшний день являются одними из самых мощных и эффективных в сравнении с другими комбинациями блокаторов рецепторов ангиотензина с диуретиком (табл. 3) [26]. Важно отметить, что комбинация азилсартана медоксо- мила с хлорталидоном позволяет одновременно воздей- ствовать на три ключевых звена повышения АД: гипер- активацию РАС, гиперактивацию симпатоадреналовой си- стемы и задержку натрия. Более того, эта комбинация за счет наличия в ней хлорталидона эффективно снижает АД при нормо- и гипорениновой формах артериальной ги- пертензии [10]. Все это свидетельствует о том, что комбинация азилсарта- на медоксомила и хлорталидона может существенно рас- ширить возможности современной антигипертензивной терапии у следующих групп пациентов с артериальной ги- пертензией: когда другие комбинации не обеспечивают контроль АД у пациентов с умеренным и высоким риском ССО; при наличии ожирения и метаболического синдрома; при гиперактивации симпатоадреналовой системы.

About the authors

S. V Nedogoda

Volgograd State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation

Email: nedogodasv@rambler.ru
400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh Bortsov, d. 1

References

Supplementary files