Dihydropyridine calcium channel blockers in the treatment of arterial hypertension: efficacy and safety of felodipine

Full Text

А ртериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации является одной из наиболее значимых медико-социаль- ных проблем. Это обусловлено как широким распростране- нием данного заболевания (около 40% взрослого населения РФ имеют повышенный уровень артериального давления - АД), так и тем, что АГ является важнейшим фактором риска основных сердечно-сосудистых заболеваний - инфаркта миокарда и инсульта, определяющих смертность в нашей стране. По материалам обследования, проведенного в рам- ках целевой федеральной программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федера- ции», распространенность АГ среди населения за последние 10 лет составляет 39,5% [1]. При этом принимают антиги- пертензивные препараты (АГП) 59,4% больных АГ, из них эффективно лечатся только 21,5% [1]. В настоящее время для лечения АГ рекомендованы пять основных классов АГП: ингибиторы ангиотензинпревра- щающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов 1-го типа к ангиотензину II, антагонисты кальция (АК), -адре- ноблокаторы (-АБ), диуретики [1, 2]. На выбор препарата оказывают влияние многие факторы, наиболее важными из которых являются [1, 2]: наличие у больного других факторов риска; поражения органов-мишеней; ассоциированные клинические состояния, сахарный диабет; сопутствующие заболевания, при которых необходимы назначения или ограничения применения АГП разных классов; предыдущие индивидуальные реакции больного на пре- параты разных классов; вероятность взаимодействия с лекарствами, которые па- циенту назначены по другим поводам; социально-экономические факторы, включая стоимость лечения. При назначении любого из основных классов АГП есть свои за и против. В каждой конкретной клинической си- туации необходимо учитывать особенности действия раз- ных классов АГП, обнаруженные при проведении рандо- мизированных исследований. Но очень часто даже пред- ставители одного класса имеют особые свойства, которые делают их назначение более обоснованным. Назначение того или иного АГП в качестве препарата первого выбора должно основываться на результатах больших клиниче- ских исследований, в которых доказаны высокая эффек- тивность и безопасность применения именно этого пре- парата у пациентов с подобной клинической ситуацией. Одним из основных классов АГП являются АК [1, 2]. Ре- зультаты некоторых метаанализов позволяют предпола- гать, что эти препараты могут быть несколько эффектив- нее для профилактики инсульта [3-5]. Однако остается не- ясным, с чем это может быть связано: со специфическим протективным влиянием на церебральный кровоток или с несколько лучшим или более равномерным контролем АД при лечении АК [6]. Во всех исследованиях, дизайн кото- рых разрешал или рекомендовал одновременный прием диуретиков, -АБ или ИАПФ [7-10], АК не уступали препаратам сравнения по эффективности профилактики сер- дечной недостаточности. В соответствии с современной классификацией АК по своей химической структуре подразделяются на следую- щие группы [11]: производные фенилалкиламина (фенилалкиламины), или группа верапамила; производные бензодиазепина (бензодиазепины), или группа дилтиазема; производные дигидропиридина (дигидропиридины), или группа нифедипина; производные дифенилпиперазина (дифенилпиперази- ны), или группа циннаризина. Ионы кальция поступают в кардиомиоцит через специ- фические потенциалзависимые кальциевые каналы, раз- личают 6 их типов, однако наиболее важны для сердечно- сосудистой системы каналы L-типа [11]. В клинической практике используют исключительно препараты, положи- тельное влияние которых обусловлено преимуществен- ным ингибированием медленного тока кальция через L-тип кальциевых каналов в клеточной мембране. В основе механизма действия АК на молекулярном уровне лежит торможение входа ионов кальция внутрь клеток через ци- топлазматические потенциалзависимые кальциевые кана- лы L-типа, блокада которых приводит к нарушению входа ионов кальция через данные каналы в ответ на деполяри- зацию. Это приводит к тому, что под цитоплазматической мембраной не создается высоких концентраций кальция, в связи с чем он не высвобождается из саркоплазматическо- го ретикулума, это значит, что в цитозоле концентрация кальция недостаточна для соединения с тропонином С и активации сокращения. Итогом является угнетение про- изводными фенилалкиламина сократимости миокарда - отрицательный инотропный эффект. Блокада производ- ными фенилалкиламина цитоплазматических кальциевых каналов L-типа синусового узла в итоге приводит к нару- шению повышения концентрации кальция в цитозоле, следствием чего становится угнетение пейсмекерной ак- тивности синусового узла - отрицательный батмотроп- ный эффект. Блокада производными фенилалкиламина цитоплазматических кальциевых каналов L-типа атрио- вентрикулярного узла приводит к угнетению проводимо- сти в нем - отрицательный дромотропный эффект. Моле- кулярный механизм отрицательного инотропного, бат- мотропного и дромотропного эффектов производных бензодиазепина аналогичен [11]. Производные дигидро- пиридина практически не влияют на цитоплазматические потенциалзависимые кальциевые каналы миокарда и про- водящей системы сердца. Производные дигидропиридина, так же как и производные фенилалкиламина и бензодиазе- пина, блокируют цитоплазматические кальциевые каналы L-типа гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к нару- шению входа ионов кальция через эти каналы в ответ на деполяризацию, таким образом, под цитоплазматической мембраной не создается высоких концентраций кальция, в связи с чем он не высвобождается из саркоплазматическо- го ретикулума, а значит, в цитозоле недостаточно кальция для соединения с кальмодулином, не образуется комплекса кальций-кальмодулин, не активируется киназа легких це- пей миозина, легкие цепи миозина не фосфорилируются, а значит, не происходит сокращение - сосуды, в том числе коронарные, расширяются [11]. Основными фармакологическими эффектами АК яв- ляются кардиодепрессивный и вазодилатирующий, выра- женность которых зависит от степени тканевой вазоселек- тивности [11]. Степень тканевой вазоселективности опре- деляется различиями концентраций препаратов, необхо- димых для подавления медленных кальциевых каналов в гладкой мускулатуре сосудов и кардиомиоцитах. Так, у кар- диомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов одинако- во выражена чувствительность к верапамилу (коэффици- ент вазоселективности - сосуды/миокард - равен 1), чув- ствительность кальциевых каналов гладкой мускулатуры сосудов к дигидропиридиновым АК выше и зависит от конкретного препарата (для нифедипина коэффициент вазоселективности равен 10-20, а для фелодипина - 80). Увеличение вазоселективности АК сопровождается, с од- ной стороны, более выраженным гипотензивным эффек- том. Лекарственные средства с высокой вазоселективностью являются мощными периферическими вазодила- таторами. С другой стороны, высокая селективность в от- ношении гладкой мускулатуры артериол (например, у фе- лодипина) приводит к тому, что препарат не оказывает прямого действия на сократимость миокарда и не влияет на функцию синусового узла и атриовентрикулярную про- водимость, что в значительной степени минимизирует по- бочные эффекты [11]. Особенности фармакокинетики фелодипина После приема внутрь фелодипин почти полностью аб- сорбируется из желудочно-кишечного тракта и подверга- ется интенсивному метаболизму при «первом прохожде- нии» через печень. Связывание с белками плазмы (в основ- ном с альбуминами) составляет около 99%. В небольших количествах проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Фе- лодипин интенсивно метаболизируется в печени, все из- вестные его метаболиты не обладают фармакологической активностью. Метаболизм происходит при участии изо- ферментов CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7. Около 70% выводит- ся почками в виде метаболитов и менее 0,5% - в неизме- ненном виде; остальная часть - через кишечник. Период полувыведения в -фазе составляет около 4 ч, в -фазе - около 24 ч. Не кумулирует даже при длительном примене- нии; при хронической почечной недостаточности наблю- дается кумуляция неактивных метаболитов [1]. Экстракардиальные эффекты АК Имеются экспериментальные и клинические данные о способности АК тормозить прогрессирование атероскле- роза. Механизмы антиатеросклеротического эффекта за- ключаются, в том числе, в способности АК замедлять про- лиферацию гладкомышечных клеток путем замедления высвобождения соответствующего фактора роста, инги- бировать гиперплазию интимы сосудов, уменьшать адге- зию моноцитов и способность макрофагов к захвату эфи- ров холестерина, оказывать антиоксидантное действие, ингибировать экспрессию гена редуктазы гидроксиметил- глютарового кофермента А, оказывать благоприятный эф- фект на соотношение липопротеидов высокой плотно- сти/липопротеидов низкой плотности, стабилизировать плазматическую мембрану, препятствующую проникнове- нию свободного холестерина в стенку сосуда. Все это поз- воляет предполагать, что АК способны замедлять прогрес- сирование атерогенных поражений в сосудах [12-14]. Так, в исследовании FAPS (The Felodipine Atherosclerosis Preven- tion Study) [15] приняли участие 180 больных в возрасте 40-69 лет с дислипидемией IIа типа как с наличием сер- дечно-сосудистых заболеваний, так и без них (только с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболе- ваний). Все пациенты получали терапию статинами, к ко- торым после рандомизации добавляли либо фелодипин, либо плацебо, период наблюдения составил 2 года. По ре- зультатам определения коронарного кальция показана эф- фективность добавления фелодипина к статину в плане торможения прогрессирования атеросклеротического процесса [15]. Некоторые АК, прежде всего недигидропиридиновые, обладают нефропротективным действием [11]. Однако от- дельные представители дигидропиридиновых АК, в част- ности фелодипин, также имеют нефропротективный эф- фект [11]. Так, специально проведенный анализ результа- тов исследования HOT (Hypertension Optimal Treatment) [16] показал, что антигипертензивная терапия, включаю- щая фелодипин, сохраняет свою эффективность с точки зрения достижения целевого диастолического АД (ДАД) и при уровне креатинина в крови более 1,5 мг/дл. Следует подчеркнуть также, что умеренная гиперкреатининемия в исследовании HOT была сопряжена с увеличением относительного риска сердечно-сосудистых осложнений в 1,58 раза (p<0,001), инсульта - в 1,5 (p=0,011); сердечно- сосудистая смертность возрастала в 1,8 раза (p<0,001), об- щая смертность - в 1,65. Механизмом нефропротективного действия фелодипи- на у пациентов с хронической болезнью почек является возможность улучшения с его помощью внутрипочечной гемодинамики и экскреторной функции почек. Так, A.Schmitz [17] в острой пробе (однократный прием фело- дипина здоровыми испытуемыми) показал, что этот пре- парат достоверно снижает почечное сосудистое сопро- тивление и увеличивает экскрецию натрия. Способность снижать почечное сосудистое сопротивление сохраняется фелодипином и у пожилых больных, исходно имеющих более высокие значения данного показателя [18]. Повыше- нию эффективности антигипертензивной терапии при хронической болезни почек может способствовать также и установленное у фелодипина выраженное натрийурети- ческое действие [19]. Продемонстрировано, что препарат сохраняет свой натрийуретический эффект и по-прежне- му уменьшает почечное сосудистое сопротивление и у па- циентов со стойким снижением клиренса эндогенного креатинина [20]. Центральным исследованием, свидетельствующим в пользу обоснованности рассмотрения использования фелодипина в качестве самостоятельного компонента нефропротективной стратегии, является Nephros [21]. В нем приняли участие 158 пациентов с недиабетически- ми хроническими заболеваниями почек и неконтроли- руемой АГ (ДАД>95 мм рт. ст.), которые были рандомизи- рованы к приему рамиприла, фелодипина и их комбина- ции. Во всех группах в качестве целевого рассматривали величины ДАД<90 мм рт. ст. Оценку динамики почечного поражения проводили исходя из изменения величин аль- буминурии, клиренса эндогенного креатинина и йогек- сола. Средняя продолжительность наблюдения составила 24 мес. Достигнутая степень снижения систолического АД (САД) и ДАД во всех трех группах была примерно оди- наковой (-19/-14,5, -14,3/-15 и -13,5/-13,3 мм рт. ст. во всех группах соответственно). При этом нефропротек- тивный эффект фелодипина был сопоставим с таковым у рамиприла. Замедление прогрессирования почечной дисфункции (замедление потери скорости клубочковой фильтрации - СКФ - до 3,2 мл/мин в год) было отмечено в группе комбинированной терапии, это было более эф- фективно, чем монотерапия отдельными препаратами (-4,7 мл/мин в год на рамиприле и -4,8 мл/мин в год на фелодипине) [21]. Иногда можно услышать о недостаточно выраженном нефропротективном действии фелодипина. При этом ссы- лаются на исследование REIN-2 [22]. Целью данного иссле- дования было оценить преимущества двух стратегий конт- роля АД (интенсивного и обычного) на ренопротекцию. Таким образом, проводилась оценка не конкретного ле- карственного препарата, а степени снижения АД на комбинированной терапии. В связи с этой целью был определен дизайн исследования, который разрешал применение ком- бинированной терапии в исследуемой и контрольной группах. Было разрешено титрование доз всех применяе- мых препаратов как в основной, так и в контрольной груп- пах. Из особенностей дизайна исследования можно отме- тить, что пациенты принимали различные дозы фелодипи- на и рамиприла. Это говорит о том, что комбинации раз- ных дозировок препаратов (2,5 мг рамиприла и 5 мг фело- дипина; 5 мг рамиприла и 5 мг фелодипина; 2,5 мг рами- прила и 10 мг фелодипина; 5 мг рамиприла и 10 мг фелоди- пина) создает неравноценность воздействия препарата на организм пациента. В статье [22] по результатам исследова- ния не приводятся данные, какие из этих комбинаций и в каком составе применялись в начале исследования и по его окончании. Важно, что при рандомизации включались больные с нормальным уровнем АД (137/84 мм рт. ст. в группе фелодипина и 136/84 мм рт. ст. в группе контроля). Более значимое снижение давления было продемонстри- ровано в группе принимавших рамиприл + фелодипин. Так как целью исследования не являлась оценка ренопротек- тивного действия конкретных препаратов, пациенты полу- чали ряд дополнительных препаратов. Так, в группе сравне- ния чаще получали дополнительную диуретическую, сим- патолитическую терапию, недигидропиридиновые АК и другие, а в группе фелодипина чаще использовались -АБ. Следует отметить, что 61% больных в группе контроля и 56% в группе фелодипина принимали препараты других классов. Таким образом, группы были неоднородны как по классам используемых препаратов, так и по принимаемым дозировкам, что, безусловно, оказало влияние на конечные результаты исследования. В выводах говорится, что в груп- пе рамиприла и фелодипина у больных с недиабетической хронической нефропатией был более значимый контроль АД (лучшее снижение), чем при базовой терапии рамипри- лом. Из сказанного можно сделать вывод, что, на основании данного исследования, фелодипин обладает значимым ан- тигипертензивным действием. Оценка его дополнительно- го нефропротективного действия на фоне комбинирован- ной терапии разнородных групп не была целью исследова- ния и не представляется возможной из-за не соответствую- щего данному анализу дизайна и исходной разнородности групп терапии. При трансплантации почек также возможно использо- вание фелодипина с точки зрения профилактики и умень- шения выраженности нефротоксического действия инги- биторов кальциневрина, в том числе циклоспорина [23, 24]. S.Sorensen и соавт. [25] показали, что у реципиентов почечно- го трансплантата, получающих циклоспорин, фелодипин обусловливает увеличение СКФ, почечного плазмотока с од- новременным снижением реабсорбции натрия в дисталь- ных канальцах, что приводит к увеличению натрийуреза и диуреза. Эти, безусловно, положительные свойства фело- дипина сохраняются и при назначении его в предопера- ционном периоде, предшествующем трансплантации по- Максимальный потенциал альдостероновой блокады у фелодипина (адаптировано из [28]) Потенциал блокады минералокортикоидных рецепторов у разных дигидропиридиновых АК Международное непатентованное название Концентрация для IC50*, мкмоль/л±SE Кратность дозировки, эффект от фелодипина, % Нифедипин 0,71±0,08 ~1/4=25 Лерканидипин Нет данных Нет данных Амлодипин 7,40±1,73 ~1/40=2,5 Никардипин 3,30±0,96 ~1/19=5 Нитрендипин 0,45±0,08 ~1/2,7=38 Фелодипин 0,17±0,03 1=100 *Блокирование 50% альдостероновой активности. чек. У пациентов с исходно сохранной функцией почек, получающих циклоспорин по другим показаниям (напри- мер, для лечения кожных болезней), так проявляются эти положительные свойства [26]. Фелодипин способен про- должительно увеличивать СКФ и почечный плазмоток у пациентов, получающих циклоспорин [27]. Заслуживает особого внимания уникальная особенность фелодипина в классе АК - его способность селективно блокировать аль- достероновые рецепторы, хотя, конечно, данный эффект в несколько раз слабее в сравнении с эплереноном [28, 29]. Этот механизм также определяет нефропротективные свойства фелодипина. Кроме того, наличие данного свой- ства дает фелодипину способность несколько уменьшать преднагрузку (тонус вен) и противодействовать активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы со всеми вытекающими последствиями: уменьшением отека лоды- жек, задержки жидкости, дополнительным вазодилатирую- щим, антифибротическим, антиагрегантным эффектом, снижением дисфункции эндотелия, наличием нефропро- тективного и натрийуретического эффекта и т.д. Верапа- мил и дилтиазем не обладают данной способностью, эф- фекты других дигидропиридиновых АК значительно ме- нее выражены (см. таблицу) [28, 29]. Имеются данные о благоприятном влиянии АК, в том числе дигидропиридиновых, на липидный спектр. Так, фе- лодипин снижает уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (-10-12%), повышает холестерин липо- протеидов высокой плотности (+3-6%) [30]. АК обладают антиагрегантной активностью, особенно этот эффект выражен у дигидропиридинов. Полагают, что механизм антиагрегантного действия АК заключается в угнетении синтеза тромбоксана А2 и стимуляции синтеза эндотелием простациклина и эндотелиального релакси- рующего фактора (оксид азота), которые обладают выра- женными антиагрегантным свойствами и вызывают вазо- дилатацию [11]. У фелодипина этот эффект обусловлен также наличием уникальной способности блокировать альдостероновые рецепторы [28, 29]. Рис. 1. Изменение АД и ЧСС под влиянием фелодипина [44]. 160 150 140 САД 130 120 100 90 АД, мм рт. ст. Некоторые дигидропиридиновые АК, например фелоди- пин, проникают через гематоэнцефалический барьер, обеспечивая церебропротекцию [31-35]. Именно способ- ность проникать через гематоэнцефалический барьер об- условливает церебропротективные свойства фелодипина, обеспечивает улучшение когнитивных функций, что осо- бенно актуально у пожилых больных при развитии сосудистых когнитивных нарушений разной степени, а также болезни Альцгеймера [31, 33, 35]. Амлодипин, лерканиди- пин и дилтиазем не обладают способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, значи- тельная артериолодилатация на фоне действия АК с высо- кой вазоселективностью (в частности, фелодипина) уси- ливает приток крови к мозгу, что само по себе улучшает мозговой кровоток и противодействует ишемии [31-35]. Применение фелодипина позволяет уменьшать легоч- ное сосудистое сопротивление, среднее давление в легоч- ной артерии с одновременным увеличением сердечного выброса и ударного объема у больных легочной гипертен- зией, ассоциированной с хронической обструктивной бо- лезнью легких [42-44]. Эти данные позволяют назвать фе- лодипин перспективным препаратом для лечения как ле- гочной, так и системной АГ у пациентов с хронической об- структивной болезнью легких. Применение АК при АГ и ишемической болезни сердца АК являются препаратами первого ряда в лечении АГ. По- мимо очень хорошего антигипертензивного эффекта они обладают рядом дополнительных свойств, которые очень важны при АГ, что было подробно разобрано выше. Со- гласно современным рекомендациям по диагностике и лечению АГ, как европейским, так и российским, АК имеют преимущества назначения у больных АГ пожилого возрас- та, при изолированной систолической гипертонии, нали- чии метаболического синдрома, сахарного диабета, ги- пертрофии миокарда левого желудочка, бессимптомного и симптомного атеросклероза, дислипидемии, стенокар- дии, у больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку. АК прекрасно сочетаются со всеми ос- новными классами антигипертензивных препаратов (ди- уретиками, -АБ и особенно ИАПФ и сартанами). Фелодипин контролирует АД, перекры- вая 24-часо- вой период, при этом не затрагивает изменения ЧСС 90 ЧСС 11 15 19 23 Часы 3 7 Рис. 2. Лучший антиангинальный и антиишемический эффект фелодипина по сравнению с амлодипином*. Время до появления загрудинной боли Максимальная депрессия ST 30 Амлодипин 10 мг/сут Фелодипин 10 мг/сут -10 (различие недосто- 15 10 0 верно) -20 -28 (p<0,001) Амлодипин 10 мг/сут Фелодипин 10 мг/сут -30 ЧСС Эффективность дигидропиридиновых АК в лечении АГ в качестве препаратов 1-й линии доказана в целом ряде ис- следований, одним из самых крупных является FEVER [39, 40] - контролируемое клиническое исследование, вклю- чившее 9800 больных АГ в возрасте от 50 до 79 лет, имев- ших один и более сердечно-сосудистых факторов риска или сердечно-сосудистые заболевания, у которых в тече- ние 6 нед несмотря на предшествующую антигипертен- зивную терапию (гидрохлоротиазид 12,5 мг/сут) АД оста- валось на уровне 140-180/90-100 мм рт. ст. Эти пациенты были рандомизированы к приему комбинации фелодипи- на с гидрохлоротиазидом или плацебо (представители этой группы продолжали получать гидрохлоротиазид). Продолжительность наблюдения составила 40 мес, каждые 3 мес пациенты обследовались врачом. Основной задачей исследования FEVER было сопоставление частоты мозго- вого инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений в двух группах. Согласно протоколу 9711 больных завер- Фелодипин ДАД 80 70 60 Плацебо 35 +34 (p<0,05) 0 80 70 60 50 25 20 +21 -19 (p<0,01) Фелодипин 5 мг/сут Исходно 4 нед Исходно 4 нед *Изменение по сравнению с исходным значением, %. шили исследование; только 0,3% было потеряно для на- блюдения. В группе получавших фелодипин АД снизилось в среднем со 154,2/91,0 до 137,3/82,5 мм рт. ст.; в группе принимавших плацебо со 154,4/91,3 до 142,5/85,0 мм рт. ст., различие между достигнутым в двух группах АД соста- вило 4,2/2,1 мм рт. ст. По сравнению с пациентами, полу- чавшими плацебо, у принимавших фелодипин было до- стигнуто снижение частоты смертельного и несмертель- ного мозгового инсульта на 27% (р=0,001), всех сердечно- сосудистых осложнений - на 27% (р<0,001), смерти от лю- бой причины - на 31% (р=0,006) [39, 40]. Следовательно, ориентируясь на результаты исследования FEVER, можно сделать вывод о том, что применение фелодипина у боль- ных АГ позволяет добиться дополнительного снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, в том числе и то- гда, когда они получают тиазидный диуретик, остающийся одним из наиболее эффективных инструментов управле- ния долгосрочным прогнозом. Имеются данные, подтверждающие высокую эффек- тивность фелодипина и в реальной клинической прак- тике. Так, в мультицентровом исследовании, проведен- ном в 23 центрах первичного звена здравоохранения в Швеции [41], было установлено, что через 4 нед присо- единение фелодипина в дозе 5, 10 или 20 мг/сут к мето- прололу (100 мг/сут) позволяет добиться достоверно большего снижения АД и при этом отмечается хорошая переносимость. Следует особо отметить, что в настоящее время необхо- димо использовать АГП, которые назначаются 1 раз в сутки и обеспечивают надежный контроль АД на протяжении су- ток по данным суточного мониторирования АД при одно- кратном приеме [1, 2]. Возможность назначать АГП 1 раз в сутки отражает коэффициент T/P (коэффициент остаточ- ного действия к пиковому): его значение должно быть бо- лее 50%. Для фелодипина он достигает 73 и 79% при САД и ДАД соответственно [42]. Способность данного АК контро- лировать АД в дневные и ночные часы продемонстрирова- на в ряде исследований [43, 44]. Так, E.Podjarny и соавт. [43] изучили эффективность фелодипина с помощью амбула- торного суточного мониторирования АД. Начальная доза препарата составила 5 мг/сут. Если офисное ДАД>90 мм рт. ст. на 28-й день лечения, дозу фелодипина увеличивали до 10 мг/сут. Исходно и в конце исследования (84-й день приема фелодипина) всем больным выполняли 24-часо- вое мониторирование АД. К концу исследования АД снизи- лось с 158,0±15,0/101,0±8,4 до 138,0±9,0/85,0 ± 5,0 мм рт. ст. (р<0,001). С ориентиром на результаты суточного монито- рирования АД у 82% пациентов к концу исследования было достигнуто его снижение. При этом фелодипин не оказы- вал заметного влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС). R.Antonicelli и соавт. [44] также констатировали, что фелодипин контролирует АД, перекрывая 24-часовой пе- риод, при этом не затрагивая изменения ЧСС (рис. 1). Дан- ные эффекты фелодипина отличают его от других диги- дропиридиновых АК, в частности амлодипина [45]. Так, в ис- следовании В.Manzo и соавт. [45] установлено, что перевод пациентов с амлодипина в дозе 10 мг на фелодипин в дозе 10 мг обеспечивает дополнительное снижение АД и досто- верное уменьшение ЧСС. Выявленные различия между дву- мя АК в отношении влияния на ЧСС объясняются высокой селективностью фелодипина в отношении гладкой муску- латуры артериол [11], поэтому он, в частности, не влияет на функцию синусового узла, о чем уже говорилось ранее. Длительно действующие дигидропиридиновые АК яв- ляются препаратами первого выбора для лечения АГ у по- жилых [1, 2]. Однако фармакокинетика ряда лекарствен- ных средств у пожилых больных претерпевает изменения [11]. Это следует учитывать при выборе лекарственных средств. Что касается фелодипина, то было продемонстри- ровано: в сравнении с молодыми пациентами у пожилых лиц фармакодинамика фелодипина меняется незначи- тельно [45]. Это во многом определяет его высокую эффек- тивность и безопасность у данной категории больных. Преимущество фелодипина для лечения пожилых боль- ных заключается и в наличии у него нейропротективных свойств, в частности, в выявленных способностях улуч- шать когнитивные функции [31, 33, 35]. Наиболее частым побочным эффектом дигидропириди- новых АК является развитие отеков лодыжек [11]. Установ- лено, что частота отеков, возникающих при приеме фело- дипина, достоверно меньше, чем при использовании амло- дипина. R.Schaefer и соавт. [47] оценили частоту возникно- вения отеков при применении фелодипина (2,5 мг/сут) или амлодипина (5 мг/сут) у 535 пациентов с АГ (САД - 160-220 мм рт. ст. и/или ДАД - 90-115 мм рт. ст.) в возрасте старше 65 лет. Если величина АД превышала 160/90 мм рт. ст. на 3 или 6-й неделях лечения, дозу фелодипина увеличи- вали до 5-10, а дозу амлодипина - до 10 мг/сут. Оба препа- рата в одинаковой степени снижали АД. Тем не менее отеки лодыжек достоверно реже возникали при приеме фелоди- пина, чем амлодипина (32 и 43% соответственно; р=0,007). Меньшая по сравнению с амлодипином и другими длитель- но действующими дигидропиридиновыми АК способность фелодипина провоцировать отеки лодыжек может быть обусловлена несколькими причинами. Во-первых, наличи- ем у фелодипина уникальной способности селективно бло- кировать альдостероновые рецепторы [28, 29]. Во-вторых, имеются данные, что фелодипин в меньшей степени, чем другие АК, вызывает дисбаланс между тонусом артериол и венул нижних конечностей [48]. Так, M.Bicchi и соавт. [48] c помощью окклюзионной венозной плетизмографии оце- нили динамику венозного кровотока и показатели, харак- теризовавшие растяжимость венозной стенки, в течение 24 ч после приема фелодипина у пациентов с АГ. На 1, 7 и 30-й дни лечения венозный кровоток в покое увеличивался между 4 и 8 ч после приема фелодипина, но к 24-му часу этот показатель всегда возвращался к нормальным значе- ниям. Венозный отток после приема фелодипина досто- верно не изменялся. Таким образом, отмеченное в клиниче- ских исследованиях снижение частоты отеков лодыжек при применении фелодипина по сравнению с другими АК обосновано с патогенетических позиций. Кроме того, длительно действующие АК являются препа- ратами выбора для лечения пациентов с сочетанием АГ и стенокардии [1, 2]. Имеются данные, что фелодипин обес- печивает лучший антиангинальный и антиишемический эффект по сравнению с амлодипином (рис. 2) [49]. В настоящее время в России имеется препарат Фелодип (фирма «Тева»), эффективность и безопасность которого в реальной клинической практике очень хорошо из- учены. Заслуживает особого внимания исследование Ф.Т.Агеева и соавт. [50], которые оценили эффективность фелодипина и приверженность лечению этим препара- том 5474 пациентов с АГ, наблюдавшихся в 84 поликли- нических медицинских учреждениях Москвы. Все боль- ные исходно не получали АК в течение не менее 2 нед, предшествующих включению в исследование; у всех ис- ходно был констатирован высокий/очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Больные были разде- лены на две группы: с высокой и низкой привержен- ностью лечению. Продолжительность терапии фелоди- пином (Фелодип) составила 8 нед. Применение препара- та оказалось эффективным (САД≤140 мм рт. ст. и/или снизилось на 20 мм рт. ст. и более по сравнению с исход- ной величиной, ДАД≤90 мм рт. ст. и/или уменьшилось на 10 мм рт. ст. и более от исходного) у 98,4% с высокой при- верженностью лечению и 98,8% - с низкой. Изъявили же- лание продолжить прием фелодипина по окончании ис- следования 90,1% больных с низкой приверженностью лечению и 89,7% - с высокой. Таким образом, фелодипин обладает дополнительными важными эффектами, в числе которых блокада минерало- кортикоидных рецепторов, за счет чего он обеспечивает высокую ангигипертензивную и антиангинальную эффек- тивность и низкий процент нежелательных явлений, в частности отеков. Фелодипин обладает большой доказа- тельной базой в отношении наличия у него дополнитель- ных нефопротективных свойств, доказанным значимым благоприятным воздействием на основные сердечно-со- судистые события, включая снижение как общей, так и кардиоваскулярной смертности.

About the authors

O. D Ostroumova

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ostroumova.olga@mail.ru
127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

E. A Smoliarchuk

I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

I. I Kopchenov

A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation

127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1

References

Supplementary files