Circadian model of carbohydrate metabolism regulation in normal

Full Text

В ращение Земли с периодической сменой дня и ночи на протяжении сотен миллионов лет сформировало в живом организме новый структурный компонент, опреде- ляющий суточную цикличность в работе органов и систем. Данный феномен реализован в сложносопряженной си- стеме чередования периодов активности и покоя в орга- низме, которая оптимизирует адаптацию человека к цик- лически меняющимся условиям окружающей среды. Полу- чив название «циркадных (суточных) биологических ча- сов», эта система имеет две фундаментальные черты: нали- чие эндогенного, независимого от внешних факторов, су- точного ритма функционирования и способность к изме- нению периода цикличности под воздействием таких вре- мязадателей, как длительность светлого и темного време- ни суток, физическая активность и покой, сон и бодрствование, время и частота приемов пищи [1]. Необходимость изучения разных аспектов функциони- рования системы, циклически регулирующей жизнеобес- печение организма, подтверждается многочисленными исследованиями, в которых показано, что нарушения цир- кадной динамики ведут к расстройствам сна, патологии сердечно-сосудистой системы, нарушению обмена ве- ществ, формированию ожирения, сахарного диабета (СД) типа 2 [2]. Циркадная регуляторная система имеет строго иерархи- ческую структуру с наличием центральных эндогенных часов, расположенных в супрахиазматическом ядре (СХЯ) гипоталамуса, и периферических осцилляторов в органах и тканях, не только подчиняющихся основному регулято- ру и синхронизирующихся с ним, но и обладающих опре- деленной степенью независимости [3]. СХЯ управляет эн- догенными ритмами физиологических процессов орга- низма человека через известные нейрогуморальные меха- низмы (суточные ритмы секреции мелатонина, гипотала- мо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипо- физарно-тиреоидной систем), а также посредством нейронных проводящих путей к ядрам вегетативной нервной системы (ВНС) и периферическим органам и тканям [4]. Последний тип регуляции стал активно изучаться в экспе- риментах после внедрения в научную практику методов радиоактивного мечения пенетрирующей нейрон разно- видности вируса бешенства, способного при репликации внутри клетки осуществлять пассаж через синаптические пути передачи. Данный подход позволил проследить транснейронные афферентно-эфферентные пути не толь- ко на разных участках центральной нервной системы (ЦНС), но и от центральных отделов к периферическим органам и тканям, а также их тесные взаимосвязи [5]. За по- следние десятилетия открыт ряд систем, играющих важ- ную роль в гипоталамической регуляции циркадного рит- ма пищевого поведения, продукции глюкозы печенью, чув- ствительности клеток печени, поджелудочной железы (ПЖ), других тканей к инсулину. Они состоят из нейронов, синтезирующих нейропептиды (меланокортин, орексин, активирующий аденилатциклазу гипофиза полипептид, вазоактивный интестинальный полипептид, нейропептид Y, AgRP-пептид), а также рецепторов к ним, расположен- ных как в ЦНС, так и периферических тканях [6, 7]. Новые данные о структурно-функциональных взаимосвязях в области промежуточного и среднего мозга и их разнона- правленном влиянии на симпатические и парасимпатиче- ские звенья регуляции функционального состояния раз- ных органов и систем позволяют сделать еще один шаг к формированию целостного представления о характере центральной нервной регуляции углеводного обмена. Считается, что в норме уровень глюкозы в крови являет- ся достаточно устойчивой константой на протяжении су- ток. У здорового человека, по мнению многих авторов, ко- лебания глюкозы в крови характеризуются «низкой вариа- бельностью, высокой стабильностью и низкой экспозици- ей гипергликемии» [8]. Колебания происходят вокруг определенного базального уровня гликемии, а каждое от- Selected issues in modern diabetology клонение от данного уровня наблюдается преимуществен- но в ответ на прием пищи. Стабильность глюкозы в крови, как и других биохимических параметров, отражает высо- кий уровень адаптивных возможностей регуляторных ме- ханизмов. Однако в ряде исследований показано, что базальный уровень глюкозы в течение суток не представляет собой стационарную горизонтальную линию. Например, в ноч- ные часы его средний уровень оказался несколько ниже, чем днем. У здоровых людей в протоколах с единым распо- рядком дня продемонстрировано, что уровень глюкозы в ночное время, как и концентрация инсулина в плазме кро- ви, остаются постоянными на всем протяжении ночи с умеренным транзиторным повышением их уровня за не- сколько часов до пробуждения [9-12]. В ряде эксперимен- тальных работ выявлен подъем уровня глюкозы в конце периода сна за счет увеличения ее продукции печенью. Ак- тивация печеночного глюкогенеза, по мнению авторов, покрывала обнаруженное ими повышение чувствительно- сти тканей к инсулину и потребления глюкозы клетками в данный период времени [13, 14]. Это позволило сделать вывод о наличии физиологического феномена, обуслов- ленного эндогенным суточным ритмом изменения чув- ствительности клеток печени к инсулину и, возможно, на- личием эндогенного циркадного ритма базального уровня инсулина. Какие же механизмы участвуют в формировании цир- кадной вариабельности гликемии у здоровых людей? На- рушение их функции не является ли триггером в форми- ровании условий для развития нарушений обмена ве- ществ, инсулинорезистентности, феномена «утренней за- ри» у больных СД типа 2? Изучение разнонаправленных по активности физиоло- гических процессов, связанных с чередованием ночного и дневного времени суток, позволило выделить такие устой- чивые функциональные состояния организма, как «биоло- гическая ночь» и «биологический день», обеспечивающие гомеостаз внутренней среды в эти временные отрезки [15]. Нейрогуморальная регуляция углеводного обмена в период «биологической ночи» В соответствии с современными представлениями триг- герными механизмами формирования «биологической ночи» являются два взаимодействующих между собой про- цесса: метаболический, или гомеостатический (истоще- ние энергетических запасов к концу светового времени су- ток на фоне физической и умственной активности), и ав- тономно функционирующий циркадный ритм нейрогу- моральной регуляции [16]. В ночное время потребность в глюкозе направлена не только на поддержание жизнедеятельности органов и тка- ней, но и обеспечение химических процессов обновления. Во время сна, при отсутствии пищи, мышечной релакса- ции, гипотермии, влияние многих факторов, действующих на инсулин-глюкагоновое регуляторное звено, минимизи- ровано. Общеизвестны тесные паракринные взаимодей- ствия между инсулином, амилином и глюкагоном, обес- печивающие периферический «автономный» уровень ре- гуляции гомеостаза глюкозы, являющийся, по всей види- мости, основным в этот период [17]. Экспериментальные исследования показали, что в ночное время контроль над «автономными» процессами углеводного обмена осу- ществляется преимущественно за счет центральных меха- низмов регуляции, у которых отчетливо прослеживается суточный ритм активности [18-20]. В ряде эксперимен- тальных исследований отмечено, что при повреждении СХЯ у крыс исчезал суточный ритм содержания глюкозы в крови, что, по мнению исследователей, подтверждает на- личие влияния ЦНС на циркадную вариабельность глике- мии [20]. «Биологическая ночь» с физиологической точки зрения может быть разделена на определенные фазы. В первые несколько часов сна полностью завершается абсорбтив- ный процесс. Затем начинается постабсорбтивная фаза, в которую запускается каскад биохимических процессов, направленных на поддержание устойчивого уровня глике- мии. Это и распад гликогена печени (гликогенолиз), и син- тез глюкозы из предшественников (глюконеогенез), кото- рый осуществляется в печени и почках. При этом чем дольше ночное голодание, тем большее значение начина- ет играть глюконеогенез в обоих органах, поскольку через 48 ч - после исчерпания запасов гликогена - гликогено- лиз прекращается. Также установлено, что при увеличении продолжительности ночного голодания все больший вклад в эндогенную продукцию глюкозы определяет глю- конеогенез в почках. В ранние утренние часы выделяют фазу подготовки к пе- риоду активной утренней жизнедеятельности. Отличи- тельной особенностью этих временных отрезков является участие разных регуляторных механизмов в поддержании оптимального уровня глюкозы. В начале «биологической ночи» снижение афферентной фотостимуляции приводит к уменьшению тормозного влияния нейронов СХЯ на паравентрикулярное ядро (ПВЯ) переднего гипоталамуса. Активность части нейро- нов этих ядер повышается, что приводит к стимулирова- нию симпатического эфферентного звена регуляции с повышением продукции глюкозы в клетках печени и подав- лением секреции инсулина -клетками ПЖ. Одновремен- но с этим стимулируется парасимпатическое звено регуля- ции, которое способствует постепенному увеличению ре- активности -клеток [21]. Данный механизм регуляции углеводного обмена стал известен благодаря экспериментальным работам на жи- вотных, показавшим, что в СХЯ присутствуют ГАМК* -про- дуцирующие нейроны, аксоны которых простираются к центральным симпатическим и парасимпатическим кле- точным зонам ПВЯ, от них нейронные волокна, через пе- редаточные звенья, достигают периферических органов [22-25]. Следует отдельно отметить наличие существен- ной фазовой разобщенности в функционировании кле- точных зон ПВЯ. Пик активации процессов глюкогенеза наблюдался в предутреннее время, а пик реактивности ин- креторной функции ПЖ - непосредственно после про- буждения. В дневные часы активность данных клеточных зон блокируется [26]. Начало ночного периода - это время сильной эмоцио- нальной и физической усталости после активного дня и голодание, запускающее постабсорбтивные процессы поддержания адекватной гликемии. Оба фактора считают- ся триггерами секреции соматотропного гормона (СТГ), который наряду с анаболическим действием стимулирует глюконеогенез и снижает потребление печенью глюкозы. Действительно, непосредственно после засыпания отме- чен резко выраженный подъем СТГ с достижением пика около 1 ч ночи и последующим быстрым снижением уров- ня к исходным значениям в 4 ч. Анализ данных вариабель- ности СТГ показал, что на колебания данного гормона влияют не эндогенные пейсмейкеры, а наступление сна, во время которого отмечены множественные осциллятор- ные пики секреции СТГ с периодами около 2 ч [24]. В период с 24 до 4 ч ночи отмечается резкое повышение уровня мелатонина, секреция которого зависит от актив- ности СХЯ [27]. Прямого влияния данного гормона на угле- водный обмен не выявлено, однако в ряде эксперимен- тальных исследований показано, что повышение концент- рации мелатонина приводит к активации определенной зоны дугообразного ядра гипоталамуса, в которой из про- гормона проопиомеланокортина синтезируются подавляющие аппетит нейропептиды: -меланоцитстимулирующий гормон и CART-пептид (cocaine- and amphetami- ne-regulated transcript) [24]. Мелатонин также является ос- новным нейрогуморальным информационным переда- точным механизмом между СХЯ и гипоталамо-гипофизар- ным звеном регуляции. При соблюдении нормального 24-часового суточного ритма «сон-бодрствование» показан отчетливый циркад- ный ритм секреции кортизола, непосредственно уча- ствующего в процессах глюконеогенеза и влияющего на чувствительность тканей к инсулину. Отмечены быстрый подъем уровня данного гормона с середины ночи и дости- жение максимального пика в утренние часы в период про- буждения [28]. Известно, что СХЯ растормаживает нейро- ны перивентрикулярной части ПВЯ, секретирующие кор- тикотропин-рилизинг-полипептид. Данный гормон по- тенцирует секрецию гипофизом адренокортикотропного гормона, который, воздействуя на пучковую зону коры надпочечников, стимулирует высвобождение кортизола (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковый путь гумо- ральной регуляции). Также существует и нейрогенный прямой путь от СХЯ через нейроны ПВЯ к парасимпатиче- ским периферическим волокнам коры надпочечников [22]. В то же время в экспериментальных исследованиях показано, что динамика секреции кортизола более пла- стична под воздействием поведенческих факторов, в отли- чие от ритма мелатонина [24]. В ряде исследовательских работ показано существова- ние у здорового человека циркадного ритма уровня лепти- на, гормона насыщения, с повышением его в крови в ноч- ные часы и достижением пика в утреннее время перед про- буждением [29]. В исследованиях на животных также от- мечено увеличение секреции лептина ночью, которое бы- ло тесно сопряжено с ритмом функциональной активно- сти СХЯ. При повреждении СХЯ в эксперименте суточный ритм лептина исчезал [30]. В настоящее время в большинстве работ не выявлено за- кономерностей в суточной динамике глюкагона, хотя, ис- ходя из теории регуляции углеводного обмена, в ночные часы при активации гликогенолиза и глюконеогенеза ожидаемым должно быть повышение его уровня, прямо пропорциональное выраженности этих процессов. Нейрогуморальная регуляция углеводного обмена в период «биологического дня» Применительно к углеводному обмену «биологическим днем» можно считать период суток, когда гомеостаз глю- козы осуществляется в условиях сложных форм поведен- ческих процессов (эмоционально-мотивационных, мыс- лительных), а также локомоторной активности и приемов пищи. «Биологический день» условно может быть разделен на отрезок, считающийся завершением «биологической ночи», непосредственно следующим за пробуждением, и время активной психоэмоциональной и физической дея- тельности на протяжении светлого времени суток с вос- полнением энергозатрат за счет калорий, поступающих с пищей. В утренние часы до еды под контролем СХЯ активируют- ся ряд лимбико-ретикулярных центров (орексин-нейро- ны, клетки дугообразного ядра), приводящих к появлению чувства голода. Нейромедиаторами этих процессов яв- ляются орексин, нейропептид Y, AgRP- пептид, (agouti-rela- ted peptide), серотонин и, возможно, грелин [24]. В работе A.Saad и соавт. показано, что у здоровых лиц чувствительность панкреатических -клеток к глюкозе оказалась на 20% выше перед завтраком по сравнению с другими пе- риодами приема пищи [12]. По мнению исследователей, в норме благодаря циркадной системе регуляции углевод- ного обмена организм оказывается подготовленным к по- вышенным тратам глюкозы в утреннее время без поступ- ления извне и поддержанию ее уровня в физиологических пределах. Это происходит за счет повышения чувствитель- ности клеток к инсулину, реактивности -клеток ПЖ, неко- торого повышения уровня глюкозы вследствие ее эндоген- ной продукции. Благодаря деятельности гипоталамуса и ВНС в это время суток не развивается гипогликемия и ор- ганизм готов эффективно нивелировать подъем глюкозы после завтрака [2]. Немаловажная роль в метаболизме углеводов в дневные часы отводится деятельности ВНС. Накопленные научные данные указывают на существование сложных взаимодей- ствий в это время между ее отделами. Степень функцио- нальной активности определяется как процессами пище- варения, так и состоянием психоэмоциональной и физи- ческой сфер жизнедеятельности. Именно поэтому внеш- ние модуляторы играют главенствующую роль в формиро- вании дневных колебаний активности автономной нерв- ной системы. Процессы утилизации экзогенной глюкозы обеспечиваются преимущественно парасимпатическим отделом ВНС, и в меньшей степени - симпатическим. Лишь в слюноотделении, начальном периоде пищеваре- ния, прослеживается синергизм их активности. Парасим- патикотония повышает секрецию железистых клеток и усиливает моторику кишечника, стимулирует активность -клеток ПЖ [31]. В постабсорбтивном периоде активируется симпатический отдел ВНС с повышением секреции ПЖ глюкагона, активацией гликогенолиза и глюконеоге- неза. Хотя считается, что гиперсимпатикотония обладает контринсулярным эффектом, показано, что у здоровых людей для обеспечения повышенных энерготрат в мышеч- ной ткани функциональная гиперинсулинемия сопровож- дается активацией периферических симпатических нер- вов [32]. В период психоэмоционального и физического напря- жения важная роль отводится катехоламинам, являющим- ся стрессорными гормонами с основной задачей мобили- зации ресурсов (глюкозы и жирных кислот) для обеспече- ния энергией организма. Они повышают уровень глюкозы в крови за счет подавления секреции инсулина ПЖ, непо- средственно стимулируют глюконеогенез в почках, секре- цию глюкагона и гликогенолиз в печени и мышцах, акти- вируют гликолиз в тканях и липолиз в жировых клетках. Подавляющее число авторов, изучавших суточный ритм катехоламинов в крови и экскреции адреналина и норад- реналина с мочой, представляют его как синусоиду с мак- симумом в дневные часы и минимумом ночью. Циркадный ритм катехоламинов формируется не только за счет пове- денческих особенностей, но и под влиянием эндогенного центрального времязадателя. Это влияние реализуется че- рез прямой симпатический нейрогенный путь из ЦНС к мозговому слою надпочечников с участием ацетилхолина как стимулирующего нейромедиатора их активности. Важ- ным звеном в регуляции суточных колебаний содержания катехоламинов является динамика мелатонина, снижение прямого супрессивного действия которого ведет к повы- шению синтеза норадреналина и серотонина в гипотала- мусе [33]. Аналогично мелатонин влияет и на уровень ади- понектина, оказывающего ингибирующее действие на глюконеогенез и повышающего чувствительность пери- ферических тканей к инсулину. Обнаружен отчетливый эндогенный суточный ритм с повышением гормона в дневное время [34]. Поступление пищи запускает каскад макрорегулятор- ных механизмов мобилизации экзогенной глюкозы. Этот временной промежуток называется абсорбтивным или постпрандиальным периодом. Наступая непосредственно после приема пищи, он характеризуется транзиторным повышением глюкозы в крови. Временной интервал дан- ного периода в норме занимает до 6 ч, из которых первые 3 ч - период относительной гипергликемии и времени по- требления преимущественно экзогенной глюкозы для обеспечения метаболических процессов, остальное вре- мя - продолжение гидролиза углеводов в кишечнике, вса- сывания их в кровь и гликолиза в органах уже при нор- мальном уровне глюкозы [17]. Вслед за постпрандиальным наступает постабсорбтив- ный период, обусловленный утилизацией запасов гликоге- на в печени и направленный на поддержание стабильного уровня глюкозы. При режиме 3-разового питания в день 24-часовой период можно разделить на 3 временных от- резка: абсорбтивный (преобладают процессы мобилиза- ции экзогенной ГК), постабсорбтивный (преобладают процессы эндогенной мобилизации глюкозы) и истинно голодный (время глюконеогенеза). У здоровых людей при таком режиме суммарно абсорбтивный период занимает до 18 ч с учетом времени наложения переходных процес- сов [35]. Единого мнения об определенных закономерностях в динамике прандиальной глюкозы после приемов пищи в разное время «биологического дня» не существует. В ряде исследований было выявлено более значимое повышение глюкозы после завтрака по сравнению с вечерними часа- ми, тогда как в других, наоборот, после ужина. Обнаружено также достоверное снижение в утренние часы площади под кривой динамики постпрандиальной глюкозы по сравнению с обедом и ужином, при достоверном отсут- ствии различий по скорости и объему поступления «пище- вой» глюкозы [12]. В настоящее время большинство авторов считают, что в вечернее время толерантность тканей к глюкозе у здоро- вых людей несколько хуже, чем в утренние часы, причем это мнение основано на современных подходах к анализу с тщательным соблюдением одинаковых условий режима в физической, поведенческой и пищевой деятельности, с исследованием динамики «пищевой» и «эндогенно выработанной» глюкозы в крови, чувствительности -клеток к глюкозе, восприимчивости ткани печени и перифериче- ских органов к инсулину, оценке постпрандиальной кри- вой секреции инсулина и глюкагона. Показано, что в ут- ренние часы перед завтраком инсулинорезистентность периферических тканей была наименее выраженной, то- гда как в вечернее время суток наблюдалось снижение чув- ствительности жировой, мышечной и печеночной ткани к инсулину [36, 37]. В дневное время динамика секреции инсулина, глюкаго- на, инкретинов, лептина в крови носит выраженный дис- кретный характер, обусловленный приемом пищи, физи- ческой и психоэмоциональной деятельностью. При регу- лярной кратности питания у человека формируется ритм с периодом в 4-8 ч (ультрадианный, т.е. короткий «досуточ- ный» ритм). Модуляция пищей динамики концентрации инсулина в крови отчетливо прослеживается при проведе- нии исследования на фоне однократной еды в течение су- ток [22, 29]. Группой авторов в экспериментальных иссле- дованиях на добровольцах и у животных при голодании выявлены повышение уровня грелина перед привычным для них в нормальных условиях временем приема пищи и снижение уровня данного гормона после. Динамика, по мнению авторов, указывает на наличие ультрадианного ритма грелина, обусловленного эндогенным нервно-реф- лекторным характером регуляции [38, 39]. Данных же о на- личии суточного ритма концентрации грелина в крови у человека и животных не получено [30]. Таким образом, многочисленные экспериментальные исследования на животных и полученные данные при об- следовании здоровых людей указывают на существование устойчивых циркадного и ультрадианного ритмов дина- мики уровня глюкозы, сложившихся как в ходе эволю- ционного развития, так и под действием особенностей функционирования организма в окружающей среде. Сформировавшаяся в процессе фило- и онтогенеза циркадная модель нейрогуморальной регуляции углеводного обмена обладает высокой надежностью, поскольку пред- ставляет собой многоуровневую и саморегулирующуюся систему. Вместе с тем прогрессирующее увеличение рас- пространенности СД в мире указывает на то, что совре- менный уклад жизни, состояние окружающей среды, гене- тические мутации являются серьезным вызовом для этой системы, приводящим к ее повреждению и развитию забо- левания. Современные представления о патогенезе СД ти- па 2, как и других обменных заболеваний, свидетельствуют о том, что сбой определенного звена регуляции ведет со временем к каскаду патологических реакций с развитием взаимоотягощающих коморбидных состояний. Это не- избежно отражается на тяжести заболевания и количестве осложнений. Именно поэтому ранее выявление отклоне- ний в регуляторных звеньях способствует индивидуализа- ции подходов к профилактике и лечению СД.

About the authors

V. P Kitcyshin

S.M.Kirov Medical Military Academy of the Ministry of Education of the Russian Federation

194044, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akademika Lebedeva, d. 6

V. V Salukhov

S.M.Kirov Medical Military Academy of the Ministry of Education of the Russian Federation

Email: vlasaluk@yandex.ru
194044, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akademika Lebedeva, d. 6

T. A Demidova

S.M.Kirov Medical Military Academy of the Ministry of Education of the Russian Federation

194044, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akademika Lebedeva, d. 6

R. T Sardinov

S.M.Kirov Medical Military Academy of the Ministry of Education of the Russian Federation

194044, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akademika Lebedeva, d. 6

References

Supplementary files