The possibility to use of modern loop diuretic torasemide in the complex antihypertensive therapy

Full Text

Д иуретки остаются краеугольным камнем антигипер- тензивной терапии (АГТ) с момента первого доклада Joint National Committee (JNC) по артериальной гипертен- зии (АГ) в 1977 г. и до настоящего времени [1]. В действую- щих европейских рекомендациях по АГ (2013 г.) диурети- ки являются одним из пяти, в JNC-8 (2014 г.) - одним из че- тырех классов препаратов, с которых следует начинать АГТ, как в виде монотерапии, так и в комбинации [1, 2]. Кроме того, комбинации диуретиков с большинством дру- гих групп антигипертензивных препаратов (АГП) являют- ся рациональными, что обусловливает высокую частоту их использования в составе комбинированной АГТ [1, 3]. На- конец, истинная рефрактераная АГ может быть установле- на только в случае неэффективности тройной АГТ, обязательно включающей диуретик [1]. Вместе с тем в случае лечения АГ речь идет в первую оче- редь о тиазидных и тиазидоподобных диуретиках, кото- рые были изучены в крупномасштабных клинических ис- следованиях, продемонстрировавших их эффективность не только в контроле артериального давления (АД), но и снижении риска сердечно-сосудистых осложнений. Ос- новным ограничением в использовании тиазидных диуре- тиков, особенно в высоких дозах, является их негативное влияние на липидный, углеводный и электролитный об- мен [4, 5]. Антагонисты альдостерона занимают особое место сре- ди всех групп мочегонных препаратов благодаря выра- женному влиянию на нейрогуморальное звено патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний. Однако наличие по- бочных эффектов, в первую очередь гиперкалиемии, за- трудняет их использование у пациентов с высоким риском электролитных нарушений (при патологии почек, у лиц пожилого возраста, с сахарным диабетом и т.д.) и требует регулярного мониторирования электролитного состава сыворотки крови. «Типичные» петлевые диуретики (фуросемид, бумета- нид, этакриновая кислота) вызывают выраженный, но кратковременный мочегонный эффект, что обусловливает их широкое применение в лечении отечного синдрома при разных заболеваниях, а в случае АГ ограничивается неотложными состояниями (гипертонический криз, лево- желудочковая недостаточность, отек мозга). Кроме того, данные препараты при назначении 1 раз в сутки вызывают «феномен рикошета», заключающийся в компенсаторном снижении экскреции ионов натрия до уровня ниже исход- ного после прекращения диуретичекого эффекта и ниве- лирующий влияние на среднесуточную экскрецию натрия. В случае длительного назначения они вызывают хрониче- скую компенсаторную активацию ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС), способствуют сниже- нию качества жизни пациентов из-за увеличенного числа мочеиспусканий и могут вызывать серьезные нарушения электролитного гомеостаза [4, 6]. Однако точка зрения на эффективность и безопасность петлевых диуретиков существенно изменилась после по- явления в 1980-х годах нового представителя этого класса - торасемида - как альтернативы фуросемиду. Особенности фармакодинамики торасемида, определяющие его выбор в качестве АГП Основной механизм действия торасемида обусловлен обратимым связыванием с Na+/2Cl-/K+-контранспортером, расположенным в апикальной мембране восходящей ча- сти петли Генле, в результате чего ингибируется реабсорб- ция ионов натрия (натрийуретический эффект), уменьша- ется осмотическое давление внутриклеточной жидкости и как результат снижается реабсорбция воды (диуретиче- ский эффект) [7]. Безусловно, неизбежным следствием торможения Na+/2Cl-/K+-котранспорта является также увеличение экскреции калия с мочой. Кроме того, есть предположение, что в основе увеличения экскреции калия петлевыми ди- уретиками лежит и другой механизм - увеличенная до- ставка натрия к дистальным отделам нефрона, в ответ на которую усиливается работа Na+/K+-насоса в перитубуляр- ной мембране. Все это определяет риск развития гипока- лиемии при применении больших доз и/или длительном приеме петлевых диуретиков и ограничивает их использо- вание в качестве АГТ [8, 9]. Принципиальным отличием торасемида от других пет- левых диуретиков является его антиальдостероновое дей- ствие. Альдостерон стимулирует рецепторы эпителиоци- тов почечных собирательных трубочек, вследствие чего увеличивает реабсорбцию натрия, осмотически связанной воды и одновременно индуцирует экскрецию калия. У здо- ровых людей альдостерон не является ведущим регулято- ром натрийуреза - он отвечает не более чем за 10% реаб- сорбции натрия, но в условиях стойкой гиперактивации РААС значение альдостерона в задержке натрия и осмоти- чески связанной воды существенно возрастает. Длитель- ный прием петлевых (за исключением торасемида) и ти- азидных диуретиков также приводит к компенсаторному увеличению секреции альдостерона [10, 11]. Механизмы антиальдостеронового действия торасеми- да до конца не изучены и, по-видимому, достаточно слож- ны. Есть данные, что торасемид блокирует альдостероно- вые рецепторы на мембранах эпителиальных клеток по- чечных канальцев [8, 12, 13]. В опытах in vitro показано, что торасемид также тормозит секрецию альдостерона клет- ками надпочечников [14]. В результате наряду с прямым калийуретическим дей- ствием торасемид оказывает косвенный калийсберегаю- щий эффект за счет антиальдостероновой активности, что в сумме определяет его минимальное влияние на экскре- цию калия. Так, в исследовании TORIC частота гипокалие- мии на фоне приема торасемида оказалась достоверно ни- же, чем при использовании фуросемида (12,9 и 17,9% соот- ветственно; р=0,013), а потребность в дополнительном на- значении препаратов калия в группе торасемида состави- ла всего 3% по сравнению с 30% у больных, получавших фуросемид [15]. Антиальдостероновый эффект торасемида важен не только с позиций влияния на электролитный обмен, но и с позиций достижения более строгого контроля АД и тор- можения прогрессирования поражения органов-мише- ней (ПОМ). Избыточная продукция альдостерона об- условливает значительное ремоделирование органов-ми- шеней, не пропорциональное уровню АД, и связанное с этим нарастание риска сердечно-сосудистых осложне- ний [10, 16]. В настоящее время влияние альдостерона на процессы ремоделирования органов-мишеней, в частно- сти гипертрофию и последующий фиброз миокарда лево- го желудочка, во многом объясняют его так называемыми геномными эффектами - способностью увеличивать экс- прессию генов фиброгенных факторов роста, стимулиро- вать синтез коллагена и накопление других компонентов экстрацеллюлярного матрикса [10]. При этом в миокарде фиброзу подвергаются не только сократительные волок- на, но и участки проводящих путей и пейсмейкерные области, что создает условия для формирования очагов эктопической активности, развития блокад проведения и замыкания кругов re-entry [9, 17, 18]. Торасемид продемонстрировал способность предотвра- щать процесс ремоделирования миокарда благодаря уменьшению активации проколлаген-I-карбоксипротеи- назы - фермента, непосредственно участвующего в мета- болическом каскаде, который приводит к внеклеточному накоплению коллагена I типа в миокарде, и активируемого в том числе избытком альдостерона. B.Lopez и соавт. с по- мощью метода эндомиокардиальной биопсии показали способность торасемида уменьшать объемную фракцию миокардиального коллагена и уровня С-концевого пепти- да проколлагена I типа [17, 18]. Вследствие минимального влияния на электролитный обмен и замедление прогрес- сирования миокардиального фиброза можно предполо- жить способность торасемида предупреждать возникнове- ние жизнеугрожающих нарушений ритма и проводимо- сти. Данная гипотеза нашла свое подтверждение в ряде клинических работ [19, 20]. Наряду с прогрессированием ремоделирования левого желудочка альдостерон индуцирует нарушение функции эндотелия, в первую очередь за счет блокады эндотелиаль- ной NO-синтазы и снижения сродства эндотелиоцитов к образовавшемуся NO, и как результат - подавляет эндоте- лийзависимую вазодилатацию [10, 21]. Альдостерон также потенцирует нежелательные последствия гиперактивации симпатической нервной системы, увеличивая захват кате- холаминов клетками-мишенями, например кардиомиоци- тами, и одновременно угнетая функцию парасимпатиче- ской нервной системы, в частности ее участие в реализа- ции барорефлекса [22]. Торасемид активирует Na+/Ca2+-насос в клетках гладкой мускулатуры сосудов, индуцирует выведение кальция в об- мен на вход натрия, способствуя тем самым уменьшению содержания ионов кальция в гладкомышечных клетках со- судистой стенки и ослаблению их чувствительности к дей- ствию эндогенных вазоконстрикторных факторов, преж- де всего катехоламинов. Этот дополнительный - вазодила- тирующий - эффект наиболее вероятно характерен имен- но для торасемида, но не фуросемида, что косвенно под- тверждается результатами экспериментального исследова- ния, в котором именно торасемид в отличие от фуросеми- да повышал содержание циклического аденозинмонофос- фата и циклического гуанозинмонофосфата в стенке аорты гипертензивных крыс [4, 23]. Геномные эффекты альдостерона и потенцирование не- гативного влияния симпатического гипертонуса на клет- ки-мишени являются ключевыми составляющими участия альдостерона в прогрессировании ПОМ у больных АГ, хро- нической сердечной недостаточностью (ХСН) и хрониче- ской болезнью почек (ХБП). Более того, перечисленные состояния почти всегда ассоциированы с избыточной экс- прессией рецепторов к альдостерону в миокарде, сосуди- стой стенке и почечной ткани, в том числе в тех структу- рах, где в норме этот гормон не имеет точек приложения. Именно поэтому фармакологическая блокада эффек- тов альдостерона целесообразна не только с пози- ции антигипертензивного эффекта, но в первую очередь с позиции улучшения прогноза [10, 15, 24]. Кроме того, именно гиперпродукция альдостерона при АГ нередко определяет ее резистентность к АГТ [10]. Есть также данные о том, что последовательная блокада нефро- на путем назначения калийсберегающих и петлевых ди- уретиков по степени снижения АД превосходит блокаду РААС соответсвующими группами препаратов, что в сово- купности предопределяет целесообразность назначения петлевого диуретика с антиальдостероновой активностью у пациентов с рефрактерной АГ [25, 26]. Особенности фармакокинетики торасемида, определяющие его выбор в качестве АГП Действие торасемида начинается через 1 ч после приема внутрь, пик наступает через 1-2 ч, продолжительность ди- уретического эффекта составляет в среднем 6-8 ч, однако антигипертензивный эффект может длиться до 18 ч, что связано с его комплексным механизмом, описанным вы- ше. В отличие от фуросемида и буметанида для торасемида не характерен «феномен рикошета». Это объясняется не только его длительным действием, но и присущей ему ан- тиальдостероновой активностью. Поэтому торасемид в качестве АГП может назначаться 1-2 раза в сутки, что долж- но обеспечивать хорошую приверженность пациентов лечению [4, 8, 27-29]. Биодоступность торасемида при приеме внутрь превы- шает 75-80%, а по данным некоторых авторов, достигает 90-100% и не зависит от приема пищи. При застойной ХСН, ХБП и циррозе печени биодоступность торасемида столь же высокая, как у молодых здоровых людей - более 80%. Биодоступность фуросемида при приеме внутрь су- щественно ниже (в среднем 53%) и при этом колеблется в широких пределах (от 11 до 90%), что не позволяет точно предсказать его диуретическое действие. Кроме того, у больных с отечным синдромом сердечного, почечного или печеночного происхождения биодоступность фуро- семида при пероральном приеме еще более снижается, что требует внутривенного введения препарата [8, 27-29]. Та- ким образом, высокая и предсказуемая биодоступ- ность торасемида при приеме внутрь определяет надежность и эффективность его антигипертен- зивного и диуретического действия. Торасемид на 97-99% связывается с белками плазмы. Его метаболизм на 75-80% происходит в печени с участием изофермента цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9) и на 20% - в почках [4, 28]. В печени образуется нескольких метаболи- тов торасемида, некоторые из них обладают слабой диуре- тической активностью - около 10% от таковой неизменен- ного препарата [27-29]. Участие системы цитохрома Р450 (изофермента СYP2C9) предопределяет возможность ле- карственных взаимодействий торасемида с препаратами, имеющими тот же путь метаболизма или влияющими на активность данного изофермента, однако признаков кли- нически значимого взаимодействия торасемида с важней- шими из кардиологических препаратов с подобными свойствами - дигоксином, спиронолактоном и варфари- ном - не отмечено, однако по возможности следует избе- гать его совместного назначения с производными сульфо- нилмочевины [28]. Поскольку активность изофермента CYP2C9 предопре- деляется генетически, проводились работы по влиянию ге- нотипов CYP2С9 на фармакокинетику торасемида. В ре- зультате было обнаружено, что у носителей аллельных ва- риантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 отмечается снижение кли- ренса торасемида, что сопровождается более интенсив- ным калий-, натрий- и хлорурезом. Можно предположить, что при выявлении у пациента аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 необходимо выбрать минимальную стартовую дозу торасемида и в дальнейшем повышать ее осторожно, под контролем уровня калия сыворотки крови. Подобное действие оказывают также полиморфизмы транспортера OATP1B [30]. Только 25% принятой дозы торасемида выводится с мо- чой в неизмененном виде (против 60-65% - при приеме фуросемида и буметанида). В связи с этим фармакокине- тика торасемида существенно не зависит от функции почек. Более того, есть данные, что при тяже- лой ХБП значительное уменьшение почечного клиренса торасемида может компенсироваться почти двукратным увеличением его печеночного клиренса. В результате это- го общий клиренс препарата уменьшается всего на 30-40%, тогда как клиренс фуросемида снижается суще- ственно, так как у фуросемида нет значимого альтернатив- ного пути элиминации [4, 8, 27-29]. Клиническая эффективность торасемида у пациентов с АГ В настоящее время основным показанием для петлевых диуретиков, в том числе торасемида, является ХСН. Однако способность торасемда фармакологически блокировать эффекты альдостерона открыла ему перспективы исполь- зования также и для лечения АГ. Так, в многоцентровом проспективном открытом иссле- довании (А.Соса, 2002), включавшем 5102 больных с впер- вые выявленной АГ или не достигших целевого уровня АД на терапии недиуретическими препаратами, оценивали ан- тигипертензивный эффект торасемида в монотерапии или составе комбинированной АГТ. Через 6 мес терапии торасе- мидом снижение систолического АД составило 22,1 мм рт. ст. (р<0,001), диастолического - 14,1 мм рт. ст. (р<0,001) [31]. В отечественном рандомизированном клиническом ис- следовании (О.Н.Ткачева и соавт., 2011), в которое вошли 52 женщины с АГ и отсутствующей менструальной функ- цией, в течение 24 нед сравнивался антигипертензивный эффект торасемида и гидрохлоротиазида (в случае недо- стижения целевого АД к терапии присоединялся энала- прил). Было показано, что антигипертензивные эффекты торасемида и гидрохлоротиазида сопоставимы, однако в группе гидрохлоротиазида отмечалось статистически значимое увеличение уровней общего холестерина и хо- лестерина липопротеидов низкой плотности. В группе то- расемида подобных изменений не отмечалось, равно как и клинически значимых изменений уровней калия и магния. Важным свойством торасемида оказалась его способность не менять физиологический циркадный ритм изменения АД [32]. Существует предположение, что эффективность диуре- тиков у некоторых пациентов может быть генетически де- терминирована. В медико-генетическом исследовании (L. de Las Fuentes и соавт., 2013) удалось обнаружить одно- нуклеотидный полиморфизм, отвечающий за чувствитель- ность к действию петлевых диуретиков у пациентов раз- ной расовой принадлежности [33]. Этим объясняется тот факт, что у афроамериканцев на фоне приема петлевых диуретиков в значительно большей степени снижается си- столическое и диастолическое АД. Таким образом, можно утверждать, что в популяции больных АГ существует категория лиц, для которых использование петле- вых диуретиков будет наиболее эффективно и без- опасно [26]. Несмотря на выраженное антигипертензивное действие торасемида, подтверждений его положительного влияния на отдаленный прогноз у больных АГ пока не получено. Однако ситуация вполне может измениться, как это про- изошло с использованием торасемида при ХСН в исследо- вании TORIC (TOrasemide In Congestive Heart Failure). В этом исследовании сравнивалось по открытому прото- колу влияние торасемида и фуросемида на прогноз у 2303 больных с ХСН преимущественно II-III функционального класса (95%). Предварительные данные указывали на более низкую общую и сердечно-сосудистую смертность в груп- пе торасемида по сравнению с контрольной группой. Для более углубленного анализа были отобраны 1377 больных с ХСН: 778 из них получали торасемид 10 мг/сут, 527 - фу- росемид 40 мг/сут, 72 - другие диуретики. Средняя дли- тельность наблюдения составляла 9,2 мес. Терапия торасе- мидом сопровождалась статистически значимым сниже- нием общей (на 52%) и сердечно-сосудистой (на 60%) смертности по сравнению с фуросемидом или другими диуретиками [15]. Не исключено, что похожие результаты в перспективе могут быть получены и для пациентов с АГ, так как помимо диуретического эффекта как такового то- расемид обладает рядом дополнительных свойств, кото- рые в совокупности способны изменить прогноз пациен- тов с АГ [8, 15, 26]. Проведенные клинические исследования с торасемидом показали, что стартовая доза торасемида 2,5 мг/сут для лечения пациентов с АГ является оптимальной и позволяет достичь целевых значений АД у пациентов с АГ 1 и 2-й степени в 60-70% случаях [34-36]. При необхо- димости через 4 нед дозу удваивают. Торасемид в дозе 2,5-5 мг/сут вызывает такое же антигипертензивное дей- Исследование биоэквивалентности препаратов Торем и Три- грим. Средняя концентрация торасемида в плазме (полуло- гарифмический график) 10 000 1000 100 10 1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Время, ч Плазменная концентра- ция торасемида, нг/мл ствие, как 25 мг гидрохлоротиазида, или 25 мг хлорталидо- на, или 2,5 мг индапамида [8, 27]. Среднее снижение систо- лического и диастолического АД при лечении торасеми- дом в низких (субдиуретических) дозах составляет соот- ветсвенно 15-20 и 10-15 мм рт. ст., а у чувствительных к диуретикам больных - даже 25-30 и 20-25 мм рт. ст. [8, 29]. При недостаточной антигипертензивной эффективности низких доз торасемида повышение доз до 10-15 мг/сут не вызывает дальнейшего снижения АД [8, 27]. Следует отметить, что антигипертензивное действие торасемида проявляется постепенно, медленнее, чем при применениии других диуретиков, и достигает максимума через 8-12 нед, что особенно важно для пожилых паци- ентов, особенно тех, кто страдает сопутствующими це- реброваскулярными заболеваниями [4, 28]. При этом после нескольких недель терапии выраженность и дли- тельность натрий- и диуретических эффектов торасеми- да в низких дозах уменьшаются, однако длительность его антигипертензивного действия увеличивается до 24 ч и более [8]. В отличие от других петлевых и тиазидных диуретиков при длительном лечении АГ торасемидом не требуется контроля за содержанием электролитов, мочевой кислоты, глюкозы и липидного профиля (если только к этому нет иных показаний). Отсутствие необходимости проводить дополнительные повторные биохимические исследова- ния не только снижает стоимость АГТ, но и может способ- ствовать улучшению приверженности пациетов лечению. Повышение доступности для пациентов длительного ис- пользования торасемида без потери эффективности также возможно при применении качественных генерических препаратов торасемида. Так, препарат Тригрим («Поль- фарма») биоэквивалентен препарату Торем (компания «Рош») [37]. Этот вывод следует из результатов сравнитель- ного рандомизированного перекрестного исследования биоэквивалентности двух указанных препаратов в дозах 10 мг, проведенного в Канаде (см. рисунок) [42]. Для лечения АГ 2 и 3-й степени в настоящее время реко- мендуют использовать комбинированную АГТ, в состав ко- торой обязательно входит диуретик [1]. Имеющиеся у то- расемида свойства антагониста альдостерона могут до- полнительно обосновать его включение в состав комбина- ций, содержащих ингибиторы ангиотензинпревращаю- щего фермента (ИАПФ). Показано, что на фоне посто- янного приема ИАПФ у 1/2 больных АГ может наблюдать- ся явление «ускользания альдостерона» (aldosterone esca- pe), при котором концентрация альдостерона в условиях блокады АПФ со временем возвращается к прежнему уров- ню. В связи с этим присоединение торасемида к ИАПФ могло бы способствовать более эффективному пред- упреждению реализации комплекса неблагоприятных эф- фектов альдостерона [10, 38]. Истинно резистентная АГ также нередко бывает связа- на с гиперпродукцией альдостерона, в том числе и тогда, когда потенциально устранимого источника этой гипер- продукции (например, аденомы надпочечников) выявить не удается [10]. В связи с этим включение в схемы комби- нированной АГТ, применяемой у этой категории пациен- тов, спиронолактона, как правило, позволяет добиться достоверного снижения АД [39]. Вместе с тем примене- ние спиронолактона в достаточных дозах опасно в связи с повышением сывороточной концентрации калия, а так- же нередко (не менее 10% случаев) плохо переносится мужчинами из-за развития болезненной гинекомастии. Поэтому назначение торасемида можно рассматривать как альтернативу применению спиронолактона в ситуа- циях, когда предполагается связь АГ с гиперпродукцией альдостерона, но первичного гиперальдостеронизма ди- агностировать не удалось, а также у всех больных, у кото- рых АД не отвечает на полнодозовые комбинации 2-3 АГП [10, 40, 41]. Заключение В эксперименте и клинических исследованиях торасе- мид продемонстрировал комплексный механизм антиги- пертензивного действия при хорошем профиле метаболи- ческой безопасности, что позволяет ожидать эффективно- го и безопасного использования препарата у широкого круга пациентов с АГ: в случаях соль-чувствительной АГ, при гиперактивации РААС, при повышении (за счет вазо- спазма) общего периферического сосудистого сопротив- ления, а также при многофакторном патогенезе АГ, что имеет место чаще всего. Именно комплексный механизм антигипертензивного действия торасемида и снижение активности (а не дополнительная активация) РААС выгод- но отличают его от других представителей класса петле- вых диуретиков. В результате торасемид (в субдиуретических дозах - 2,5-5 мг/сут) рассматривается в настоящее время как са- мостоятельный АГП. В рекомендациях JNC-8 петлевые ди- уретики отнесены наравне с -адреноблокаторами, анта- гонистами альдостерона, -адреноблокаторами к допол- нительным классам АГП (помимо 4 основных: тиазидные диуретики, антагонисты кальция, ИАПФ, блокаторы ре- цепторов к ангиотензину II) и рекомендуются для дли- тельного использования в составе комбинированной АГТ [2]. АГ наряду с отечным синдромом является зарегистри- рованным показанием в инструкции к препаратам тора- семида.

About the authors

N. N Nikulina

I.P.Pavlov Ryazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: Natalia.Nikulina@mail.ru
390026, Russian Federation, Ryazan, ul. Vysokovol'tnaia, d. 9

S. S Yakushin

I.P.Pavlov Ryazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ssyakushin@yandex.ru
390026, Russian Federation, Ryazan, ul. Vysokovol'tnaia, d. 9

References

Supplementary files