Rationale for the antihistamine for the treatment of chronic urticaria and allergic rhinitis

Full Text

А нтигистаминные препараты (АГП) входят в число наиболее назначаемых врачами практически всех специализаций - от терапевтов и педиатров до оторино- ларингологов и дерматовенерологов, хотя их примене- ние должно оставаться прерогативой специалистов в области аллергологии. Основными показаниями для применения АГП являются аллергические заболевания, ведущим патогенетическим механизмом в развитии ко- торых считается последовательность иммунологиче- ских событий, приводящих к выбросу гистамина, воз- действующего на Н1-рецепторы, что в наибольшей мере определяет и клинические проявления аллергических заболеваний. Несмотря на то, что аллергологи-иммунологи по роду своей деятельности чаще других специалистов применяют АГП и лучше ознакомлены с их фармакологическими осо- бенностями, порой трудно понять, на чем основана логика применения того или иного АГП при аллергических забо- леваниях. Необоснованность выбора самого препарата, длительности его применения, неоправданная смена АГП на протяжении 1 курса у 1 пациента - все это наводит на мысль, что специалисты больше основываются на спора- дически выработанных предпочтениях, чем на результа- тах контролируемых исследований и данных соответ- ствующих согласительных документов. Несмотря на появление АГП неседативного действия - избирательных антагонистов H1-рецепторов II поколения, необоснованность выбора препарата и длительности его применения при таких типичных аллергических заболе- ваниях, как хроническая крапивница и аллергический ри- нит (АР), остается важной проблемой, при том что АГП II поколения применяются при этих заболеваниях в каче- стве терапии 1-й линии. В данной работе сделана попытка небольшого анализа некоторых важных исследований, посвященных АГП, на примере современного антагониста Н1-рецепторов II по- коления дезлоратадина как в сравнении с аналогичными препаратами, так и в отдельных пострегистрационных ис- следованиях, которые специалист может взять за основу своих действий в повседневной практике. Одним из основных аргументов для практикующего вра- ча, помимо утвержденной аннотации к препарату, должны становиться результаты пострегистрационных наблюда- тельных исследований (ПНИ). ПНИ обычно проводятся в целях выявления проблем безопасности препарата, которые возникают в целевой группе пациентов, у которых препарат применялся по прямым основным показаниям (генеральной целевой со- вокупности пациентов), однако не проявляются в регули- руемых плацебо-контролируемых исследованиях, пред- усматривающих обычно более ограниченные критерии недопуска. В ходе пострегистрационного применения препаратов возникало множество примеров неожидан- ных нежелательных явлений в разных терапевтических областях, часто при отсутствии обязательного сбора дан- ных, предусмотренного ПНИ. Такая пострегистрационная оценка безопасности, в частности, важна в отношении ши- роко распространенных заболеваний, таких как аллерги- ческие, сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет. АГП II поколения были одними из первых, регист- рационные свидетельства на которые стали отзываться в связи с редкими, но потенциально смертельными нежела- тельными явлениями, которые впервые были зарегистри- рованы в генеральной совокупности пациентов. Было об- наружено, что для терфенадина и астемизола характерны значимые виды взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые ведут к повышению риска разви- тия серьезной аритмии сердца; несмотря на крайне редкое возникновение таких нежелательных явлений, многие ор- ганы здравоохранения запретили распространение тер- фенадина и астемизола. Позднее несколько случаев отзы- вов регистрационных свидетельств по причине возникно- вения неожиданных нежелательных явлений, которые не были выявлены в ходе исследований фазы III, произошло в отношении известных лекарственных средств, применяв- шихся, помимо прочего, в лечении сахарного диабета, ги- перлипидемии, артрита и синдрома раздраженного ки- шечника. ПНИ позволяют выявить такие проблемы или подтвердить показатели безопасности препарата, полу- ченные по результатам исследований фазы III. Значимость ПНИ постепенно возрастает, поскольку та- кие исследования позволяют службам здравоохранения подтвердить клиническую пользу распространяемых на рынке препаратов, а также получить более точное пред- ставление о показателях клинической безопасности и эффективности лекарственных средств по результатам их применения в рамках генеральной совокупности пациентов. В качестве примера приведем краткое описание иссле- дования эффективности дезлоратадина в лечении хрони- ческой идиопатической крапивницы (ХИК), которое про- водилось в Германии в соответствии с руководством Об- щества медицинской статистики Германии, регулирую- щим проведение исследований, не предполагающих хи- рургического вмешательства, и Федеральным институтом контроля за качеством лекарственных средств и медицин- ской продукции (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukt) [1, 2]. Проведение такого наблюдательного ис- следования с использованием строгих методологических критериев обеспечивает получение надежного набора данных высокого качества. Результаты проведенного ис- следования не только подтверждают данные плацебо- контролируемых исследований, но и расширяют наши знания о клинических характеристиках дезлоратадина, проявляющихся в лечении ХИК. Это крупнейшее из исследований, проводимых до на- стоящего времени с участием пациентов с ХИК [3]. Курс лечения дезлоратадином средней продолжительностью около 40 дней (период между 1 и 2-м визитами) был прове- ден в популяции, состоявшей из более чем 9 тыс. пациентов с ХИК, проходивших лечение у врачей общей практики и врачей более узкой специализации. Препарат оценивался как хорошо переносимый пациентами, отличался низкой частотой возникновения нежелательных явлений (0,5% па- циентов) и привел к значительному уменьшению интен- сивности зуда, а также размера и числа волдырей. Утомляе- мость или сонливость, потенциально связанные с лечени- ем, были зарегистрированы лишь в 0,05% случаев. У подав- ляющего большинства пациентов наблюдались уменьше- ние степени тяжести симптомов и улучшение качества сна и дневной активности, нарушенных в связи с развитием ХИК. В целом в ходе лечения дезлоратадином обострение симптомов наблюдалось менее чем у 2% пациентов. ХИК в большинстве случаев может длиться годами - факт, подтверждаемый результатами описанного исследо- вания. В связи с этим пациентам часто будет требоваться многократное лечение АГП. По результатам проведенного исследования около 1/2 пациентов ранее принимали ка- кой-либо АГП, при этом часто они сообщали о приеме только 1 вида таких средств. Хотя лечение другими АГП проводилось в разные периоды времени в прошлом, ана- лиз данных, полученных в таких подгруппах пациентов, которые ранее принимали цетиризин, лоратадин или фек- софенадин в виде монотерапии, показал, что пациенты в 54,7-57,6% случаев признавали начало действия дезлора- тадина более быстрым. Дополнительный анализ исследования подтверждает полученные результаты: оценки эф- фективности дезлоратадина последовательно превышали оценки эффективности предыдущей монотерапии с при- менением цетиризина, лоратадина или фексофенадина. Такие результаты вместе с данными эффективности и пе- реносимости, полученными в ходе описанного исследова- ния, и обширными данными плацебо-контролируемых ис- следований явно свидетельствуют о том, что дезлоратадин отличается очень благоприятными характеристиками, позволяющими применять его в качестве терапии 1-й ли- нии при лечении ХИК в учреждениях здравоохранения. Хроническая крапивница определяется как самопроиз- вольное возникновение гиперемированных зудящих волды- рей, проявляющееся ежедневно или почти каждый день в течение не меньше 6 нед или длительнее, которое часто по- вторяется на протяжении многих лет [4, 5]. Этим заболевани- ем страдают от 0,1 до 3% людей в США и странах Европы [6, 7]. В тех случаях, когда этиология заболевания не может быть точно установлена, хроническая крапивница тради- ционно определяется как ХИК. Эпидемиология ХИК точно не известна. Однако результаты исследований, ограничен- ных отдельными регионами или учреждениями здраво- охранения, свидетельствуют о том, что уровень заболевае- мости ХИК в течение жизни составляет 0,5-3% в генеральной совокупности пациентов [8-10]. Традиционно ХИК приписывается случаям возникнове- ния волдырей хронической формы и неизвестного про- исхождения. Теперь во многих случаях удается определить, что ХИК вызвана аутоиммунными процессами, а именно аутоантителами, угнетающими активность иммуноглобули- на Е или рецептора, отличающегося высоким сродством к кристаллизующемуся фрагменту иммуноглобулина E (FcRI). Когда хроническая крапивница не связана с аутоиммунны- ми процессами, диагноз может определяться методом после- довательного исключения неподходящих диагнозов из об- ширного перечня возможных причин, связанных с окру- жающей средой, приемом пищи или инфекцией [5, 11]. Зуд и волдыри являются основными признаками и симп- томами ХИК и могут сопровождаться разными варианта- ми проявления ангионевротического отека; пациенты с активной формой заболевания страдают нарушением сна (вследствие зуда) и дневной активности (частично вслед- ствие неприятного внешнего вида волдырей). Такие при- знаки и симптомы ХИК приводят к снижению уровня каче- ства жизни (КЖ), измеряемого с помощью специальных анкет для оценки дерматологических заболеваний [12, 13] В описанном исследовании для оценки эффективности терапии применялись традиционные критерии, основан- ные на представлении об основных симптомах ХИК: паци- енты/врачи определяли степень тяжести симптомов ХИК, их влияние на сон и дневную активность, а также общую степень тяжести заболевания. Следует подчеркнуть, что оценка тяжести заболевания традиционно опирается на такие показатели, как угроза жизни и инвалидность [14, 15], в то время как влияние ХИК на КЖ является часто недооцененным. Субъективная оценка КЖ и особенно соответствие этой оценки эффективности терапии - важный параметр в кли- нических исследованиях [5, 15]. При ХИК, поскольку нет постоянных высыпаний, позво- ляющих производить оценку в течение определенного времени, восприятие своего состояния самим пациентом и оценка КЖ с помощью опросников может быть более полезна врачам в определении тактики лечения, чем оцен- ка количества и выраженности волдырей, которые могут появляться на всех участках тела [16]. Однако понимание этого пациентами может значитель- но различаться, и зависит это от их лечащего врача. Кон- цепция здоровья, основанная на понятии КЖ, объясняет восприятие пациентом своей болезни, ее лечения через призму качества повседневной жизни [17]. Это понятие охватывает физическое, эмоциональное, социальное бла- гополучие и ограничения, накладываемые болезнью на ежедневную активность пациента [18, 19]. Постоянный дискомфорт, тревожность, ухудшение соци- ального состояния, другие последствия волдырей и зуда (на- пример, ухудшение сна, бессонница, раздражительность и депрессия) и непредсказуемая, рецидивирующая природа ХИК могут значимо ухудшать КЖ пациентов [5, 15, 20]. B.O'Donnell и соавт. [18] пришли к выводу, что снижение КЖ у пациентов с ХИК было больше, чем у пациентов с ишемической болезнью сердца. Недавние исследования показали, что здоровье (т.е. функции организма, отсутствие или наличие боли, общее самочувствие, эмоциональное благополучие) и субъектив- ная оценка таких факторов, как сон, настроение, самочув- ствие, работа, аппетит и сопротивляемость стрессу, были значительно ниже у людей, страдающих ХИК, чем у паци- ентов, страдающих от респираторной аллергии [21]. В связи с этим следует привести исследование примене- ния дезлоратадина у пациентов с ХИК в сравнении еже- дневного приема и приема по мере необходимости, то есть только при появлении новых уртикарных элементов и обострении зуда [22]. В этом исследовании первичная оценка параметров про- изводилась по результатам анкет VQ-Dermato и DLQI (Der- matology Life Quality Index - индекс качества жизни паци- ентов с дерматологическими заболеваниями) между 2 и 4-м визитами. Оба эти опросника применялись с 1 по 4-й визит для оценки эффективности лечения и КЖ. Данные опрос- ники одобрены для применения у пациентов с ХИК [16, 23, 24]. С помощью опросника VQ-Dermato, разработанного для оценки изменения КЖ специально у французских па- циентов, измеряли оценку КЖ за прошедшие 4 нед [24]. Опросник включает 28 показателей, разделенных на 7 сек- ций: самочувствие, ежедневная активность, настроение, со- циальные функции, проведение досуга, ограничения, на- кладываемые лечением, и физический дискомфорт. Вопро- сы приравнены к определенным баллам, и каждая оценка ранжируется от 0 (наилучшее КЖ) до 100 (наихудшее КЖ). Общая оценка складывается из всех 7 групп [24]. Опросник DLQI измеряет КЖ за предыдущие 7 дней и сравнивает 10 разных показателей, которые оценивают в дерматологии: зуд, болезненность, боль, психологический дискомфорт и даже влияние на такую активность, как вы- бор покупок, выбор одежды, проведение социального до- суга, трудности со спортом, с работой или учебой, пробле- мы с партнерами в личной жизни, сексуальные расстрой- ства и проблемы в быту во время лечения [23]. Индивиду- альные оценки рассчитываются по шкале от 0 (наимень- шие нарушения) до 3 (наибольшие нарушения), с общей оценкой DLQI от 0 до 30 (наибольший балл, характеризую- щий максимальное снижение КЖ) [23]. Для описываемого исследования была использована французская переведен- ная версия DLQI. Это рандомизированное исследование применения дез- лоратадина с оценкой КЖ как главного показателя проде- монстрировало, что после достижения контроля симпто- мов ХИК при ежедневном приеме АГП ежедневная терапия (даже при отсутствии симптомов) поддерживает КЖ паци- ентов в долгосрочной перспективе по сравнению с режи- мом назначения «по требованию», когда препарат прини- мается только при появлении симптомов. Это первое ис- следование, дающее оценку режиму назначения АГП II по- коления - дезлоратадина при ХИК. Таким образом, резуль- таты, хоть и ограничены конкретно дезлоратадином, мо- гут быть расширены на другие АГП II поколения. Тем не ме- нее различия в фармакодинамике и фармакокинетике раз- ных АГП могут привести к результатам, отличным от ре- зультатов, полученных в этом исследовании [25, 26]. Данное исследование также является вторым контролируе- мым исследованием, использующим КЖ как главный кри- терий оценки [27]. Оценка КЖ особенно актуальна по отношению к оценке результатов лечения, поскольку именно КЖ дает комплекс- ную оценку влияния заболевания и его лечения с точки зре- ния пациента. В новых клинических указаниях секции дер- матологии EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology - Европейская академия аллергии и клиниче- ской иммунологии) и Европейской сети по аллергии и аст- ме отмечается, что оценка КЖ должна использоваться в ка- честве главного вывода в клинических исследованиях [5]. Оценка КЖ по отношению к оценке лечения не менее актуальна при АР, и подобное исследование мы приводим в качестве примера [28]. В исследовании для оценки эффективности АГП (дезло- ратадина) применялся тест оценки КЖ по основным симп- томам АР - RQLQ (Rhinitis Quality of Life Questionnaire - опросник качества жизни больных с ринитом), очень по- хожий на 7-балльную шкалу, опубликованную Совместной целевой группой по стандартизации [29]. В исследование были включены пациенты с АР в возрас- те 18-65 лет с подтвержденной гиперчувствительностью к клещам домашней пыли или перхоти кошки с длитель- ностью заболевания более 2 лет и среднетяжелыми и тяже- лыми назальными симптомами, ассоциированными с воз- действием аллергена (подтверждение сенсибилизации по- ложительными прик-тестами или результатами радио- аллерго-сорбентного теста выше 2-го класса). Это рандо- мизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проходило в 115 больничных отделениях и частных центрах Франции и Швеции. В этом исследова- нии пациенты принимали дезлоратадин в дозе 5 мг 1 раз в день 28 дней. Известно, что при АР заложенность носа ухудшает связанное со здоровьем КЖ, вызывает сонли- вость в дневное время и снижает работоспособность [30]. В результате проведенного исследования отмечено значительное уменьшение заложенности носа по сравне- нию с таковой у пациентов контрольной группы с АР, при- нимавших плацебо. Тяжесть заболевания снижалась за счет уменьшения выраженности общих симптомов (зало- женности, ринореи, зуда, чиханья). Лечение дезлоратади- ном значительно улучшало оценку КЖ по опроснику RQLQ в каждых 6 из 7 наблюдений; доля субъектов с пока- зателем RQLQ выше минимального порогового уровня бы- ла значительно больше в группе пациентов, принимаю- щих дезлоратадин, по сравнению с группой плацебо. Клиницисты рекомендуют АГП II поколения для лечения АР, хотя считается, что они менее эффективны в случае за- ложенности носа, чем местные АГП, деконгестанты или интраназальные кортикостероиды [31]. В связи с этим большинство исследований исключает заложенность носа в качестве оценки эффективности АГП. Однако в данном исследовании убедительно показано, что дезлоратадин умешает заложенность носа, вызванную аллергеном [30, 32-35] и сопровождающую как сезонный, так и круглого- дичный АР [36, 37-40]. Эти результаты контрастируют с го- раздо более медленным началом действия левоцетиризи- на на заложенность носа у лиц с круглогодичным АР, кото- рые выявлены в исследовании, где было отмечено значи- тельное облегчение только после 3 мес лечения. В 2001 г. АР был классифицирован документом ARIA (Al- lergic Rhinitis and its Impact on Asthma - Аллергический ри- нит и его влияние на астму) и разделен на 4 категории: лег- кий и умеренный/тяжелый интермиттирующий, легкий и умеренный/тяжелый персистирующий, в зависимости от тяжести симптомов, их длительности и КЖ пациентов [41]. Следует подчеркнуть, что термины «интермиттирующий АР» и «персистирующий АР» не аналогичны терминам «се- зонный АР» и «постоянный АР». Недавнее обновление программы ARIA подтвердило данную классификацию, пото- му что она ближе к потребностям пациента и к реальной жизни, чем классификация, применяемая ранее [42]. В документах ARIA пошаговая фармакотерапия основана на категориях, предложенных этой программой. Нет ника- ких корреляций между категориями, предложенными про- граммой ARIA и предшествующей классификацией [43, 44]. В последнем издании члены комиссии ARIA приняли ре- шение о том, что результаты контролируемых исследова- ний, проведенных до появления ARIA, не могут быть экс- траполированы на персистирующий АР по новой классификации [42]. Что касается применения АГП при персистирующем АР, то в качестве иллюстрации можно привести исследование эффективности дезлоратадина, проведенное в сотрудни- честве с GA(2)LEN (Global Allergy and Asthma European Ne- twork - Глобальная европейская сеть по аллергии и астме). В результате проведенного исследования было показано, что дезлоратадин снижал как суммарный показатель по оценочной шкале, так и выраженность отдельных симпто- мов персистирующего АР, так же как ранее было показано для интермиттирующего АР. Улучшение было отмечено также в КЖ пациентов, их способности к обучению и по- вышении работоспособности [44]. Таким образом, мы видим, что на протяжении послед- них 20 лет произошла значительная трансформация взглядов как на классификацию АР, так и на причины раз- вития ХИК. Получено достаточно информации, основан- ной на масштабных контролируемых исследованиях, ко- торая обоснованно положена в основу терапии. При этом роль АГП возрастает в связи с существованием избиратель- ных антагонистов Н1-рецепторов, таких как дезлоратадин, зарекомендовавший себя в описанных исследованиях как один из самых эффективных и безопасных для длитель- ной курсовой терапии ХИК и АР. С результатами постре- гистрационных исследований, которые ложатся в основу представления практикующего аллерголога-иммунолога об эффективности и безопасности того или иного АГП, как и других фармакологических средств, применяемых во всех областях медицинской деятельности, необходимо знакомиться регулярно для своевременного и наиболее обоснованного выбора препарата, который на данный мо- мент зарекомендовал себя как наиболее эффективный и безопасный.

About the authors

Yu. S Smolkin

Institute of Professional Development; Research and Clinical Center of Allergology and Immunology

Email: smolking@df.ru
125371, Russian Federation, Moscow, Volokolamskoe sh., d. 91

References

Supplementary files