The Contemporary History of the drug therapy in patients with arterial hypertension: is antihypertensive therapy only one way of treating?

Full Text

И дея создания комбинированного препарата, содержа- щего постоянные дозы антигипертензивного сред- ства и статина, ненова. Например, хорошо известен комби- нированный препарат, содержащий амлодипин и аторва- статин. Однако очевидно, что приема одного антигипер- тензивного препарата недостаточно для эффективного снижения артериального давления (АД), а показания к при- менению аторвастатина с целью первичной профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на сегодняшний день в меньшей степени соответствуют дока- зательствам, полученным в ходе выполнения крупных ран- домизированных клинических исследований (РКИ). В свя- зи с этим внимание практикующих врачей привлекает воз- можность применения комбинированного препарата, со- держащего в 1 капсуле амлодипин, ингибитор ангиотен- зинпревращающего фермента (ИАПФ) лизиноприл и розу- вастатин. Далее будет предпринята попытка представить данные, которые позволяют предположить, что указанное сочетание в одном препарате таких лекарственных средств в наибольшей степени соответствует современному «контексту» доказательной кардиологии. Теоретические обоснования сочетанного применения антигипертензивных и гиполипидемических средств у больных артериальной гипертонией Осложнения ССЗ относятся к основным причинам смер- ти и инвалидности во многих странах [1]. Между уровнем систолического АД (САД), а также концентрацией холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови и риском развития осложнений ССЗ имеется непре- рывная связь, которая определяют около 70% атрибутив- ного риска развития осложнений ССЗ [2, 3]. Следовательно, одновременное снижение концентрации ХС ЛПНП и АД, по-видимому, может оказывать существенное влияние на снижение риска развития осложнений ССЗ по сравнению с изолированным применением каждого из таких вмеша- тельств. Поскольку большая часть осложнений ССЗ разви- вается у лиц, имеющих средний риск развития осложне- ний таких заболеваний и в отсутствие ранее диагностиро- ванного ССЗ, тактика снижения концентрации ХС ЛПНП в крови и АД у широкого круга лиц в популяции может быть более эффективной по сравнению с профилактикой толь- ко у лиц с высоким риском развития осложнений ССЗ [4]. Такое мнение стало основанием для создания концепции «полипилюли», в соответствии с которой систематическое применение сочетанной терапии у лиц среднего и пожи- лого возраста в общей популяции может привести к суще- ственному снижению риска развития осложнений ССЗ [5]. Результаты исследования HOPE-3 как источник доказательной информации для определения тактики лечения больных артериальной гипертонией со средним риском развития осложнений ССЗ Цель международного многоцентрового двойного сле- пого плацебо-контролируемого исследования HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation 3) [6], проведенного по факторному протоколу 22, состояла в оценке влияния на профилактику развития тяжелых осложнений ССЗ приема умеренных доз мощного статина (в отсутствие на- блюдения за концентрацией липидов в крови) по сравне- нию с плацебо; применения препарата, содержащего по- стоянные дозы блокатора рецепторов ангиотензина II и диуретика (в отсутствие использования определенных це- левых уровней АД) по сравнению с плацебо, а также соче- танного применения обоих типов терапии по сравнению с приемом плацебо к двум препаратам. Медиана продол- жительности наблюдения за больными достигала 5,6 года. В исследование включали мужчин 55 лет или старше и женщин 65 лет или старше, у которых не было ССЗ, но имелся хотя бы один из таких дополнительных факторов риска (кроме возраста), как: отношение окружности талии к окружности бедер более 0,85 у мужчин и более 0,90 у жен- щин; курение в настоящее время или в недавнем времени (регулярное употребление табака в течение 5 лет); низкая концентрация в крови липопротеинов высокой плотности (менее 1,0 и 1,3 ммоль/л у мужчин и женщин соответствен- но); нарушение углеводного обмена (повышение уровня глюкозы в крови натощак, нарушенная толерантность к глюкозе или неосложненный сахарный диабет - СД, ком- пенсируемый только диетотерапией); начальные стадии дисфункции почек (микроальбуминурия или рассчитанная скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин на 1,73 м2 площади поверхности тела или повышение кон- центрации креатинина в крови выше 124 мкмоль/л, но в от- сутствие протеинурии или уровня АД>130/80 мм рт. ст.); на- личие в семейном анамнезе указаний на преждевременное развитие коронарной болезни сердца (т.е. у мужчин и жен- щин моложе 55 и 65 лет соответственно). Кроме того, в ис- следование включали женщин 60 лет или старше, у кото- рых было не менее 2 из таких факторов риска. В исследование не включали лиц с установленным диаг- нозом ССЗ, а также при наличии определенных показаний или противопоказаний к приему статинов, блокаторов ре- цепторов ангиотензина II, ИАПФ или тиазидных диурети- ков. Для включения в исследование не требовалось нали- чие определенной концентрации липидов в крови или уровня АД. При наличии критериев включения больные включа- лись во вводную фазу, в ходе выполнения которой в тече- ние 4 нед участники принимали оба активных исследуе- мых препарата (гиполипидемический или антигипертен- зивный) с использованием простого слепого метода. При переносимости такого режима приема исследуемых пре- паратов и в отсутствие развития неприемлемых побоч- ных эффектов больных распределяли в группу приема препарата, содержащего постоянные дозы кандесартана (16 мг/сут) и гидрохлоротиазида - ГХТ (12,5 мг/сут) или плацебо, а также приема розувастатина (10 мг/сут) или плацебо. Участники посещали исследовательский центр через 6 нед и 6 мес после рандомизации, а далее каждые 6 мес участники получали индивидуальные структуриро- ванные рекомендации по изменению образа жизни в за- висимости от установленных потребностей в таком изме- нении. Эффективность вмешательства оценивали с помощью основных показателей: комбинированный показатель смертности от осложне- ний ССЗ, частота развития несмертельного инфаркта миокарда или несмертельного инсульта; комбинированный показатель частоты развития исхо- дов, включенных в первый комбинированный показа- тель, и таких исходов, как остановка кровообращения с успешной реанимацией, сердечная недостаточность или реваскуляризация. Кроме того, оценивали дополнительный показатель ча- стоты развития неблагоприятных исходов, включенных во второй комбинированный показатель, и частоты развития стенокардии с подтвержденной ишемией миокарда. В целом в исследование были включены 12 705 участни- ков, которые в течение вводного периода соблюдали предписанный режим терапии в отсутствие неприемле- мых побочных эффектов. В группу приема кандесарта- на-ГХТ в сочетании с розувастатином (группа комбини- рованной терапии - КТ), группу сочетанного приема ро- зувастатина и плацебо, группу приема кандесартана-ГХТ в сочетании с плацебо (группа кандесартана-ГХТ) и груп- пу приема плацебо к двум препаратам (группа плацебо) были включены 3180, 3181, 3176 и 3168 участников соот- ветственно. Средний возраст участников составлял 65,7 года; 46,2% женщины. При включении в исследование средний уровень САД достигал 138,1 мм рт. ст., а средний уровень ХС ЛПНП - 3,3 ммоль/л. В целом в ходе выполнения исследования в группе КТ по сравнению с группой плацебо средний уровень САД и диастолического АД был ниже на 6,2 и 3,2 мм рт. ст. соот- ветственно, а средняя концентрация ХС ЛППН ниже на 0,87 ммоль/л (p<0,001 для всех сравнений). В группе КТ и группе плацебо неблагоприятные исходы, включенные в первый комбинированный показатель, раз- вились у 3,6 и 5% участников соответственно (отношение риска - ОР 0,71, 95% доверительный интервал - ДИ 0,56-0,90; p=0,005; снижение относительного риска - СОР 29%; снижение абсолютного риска - САР 1,4%). Неблаго- приятные исходы, включенные во второй комбинирован- ный показатель, в группе КТ и группе плацебо развились у 4,3 и 5,9% участников соответственно (ОР 0,72, 95% ДИ 0,57-0,89; p=0,003; СОР 28%; САР 1,6%). Кроме того, между группой КТ и группой плацебо отмечались статистически значимые различия по частоте развития неблагоприятных исходов, включенных в дополнительный показатель: такие исходы развились у 4,6 и 6,5% участников соответственно (ОР 0,71, 95% ДИ 0,57-0,87; p=0,001), а также по частоте развития инсульта, который развился у 1 и 1,7% участников соответственно (ОР 0,56, 95% ДИ 0,36-0,87; p=0,009). Результаты вторичного анализа первого основного ком- бинированного показателя свидетельствовали о более низком ОР (т.е. о более высокой эффективности) в под- группе больных с САД, соответствующим верхнему терци- лю - более 143,5 мм рт. ст. (ОР 0,59, 95% ДИ 0,40-0,85) по сравнению с участниками, у которых уровень САД соот- ветствовал двум нижним терцилям (ОР 0,82, 95% ДИ 0,59-1,12), несмотря на то, что p для взаимодействия 0,19 формально не достигало уровня статистической значимо- сти. Не было отмечено статистически значимой гетеро- генности эффекта комбинированной терапии в подгруп- пах больных в зависимости от возраста, пола, расовой или этнической принадлежности. Результаты анализа данных об участниках исследования HOPE-3 в целом свидетельствовали о тенденции к менее высокому риску развития неблагоприятных исходов, включенных в первый основной комбинированный пока- затель при использовании розувастатина в сочетании с плацебо по сравнению с применением кандесартана-ГХТ в сочетании с плацебо: такие исходы развились у 3,8 и 4,6% участников соответственно (ОР 0,82, 95% ДИ 0,65-1,05; p=0,11). Частота развития слабости или болей в мышцах была выше в группе КТ по сравнению с группой плацебо. Часто- та развития таких симптомов была сходной в группе КТ и группе сочетанного приема розувастатина с плацебо, а ча- стота развития головокружения, чувства дурноты или ар- териальной гипотонии была сходной в группе КТ и группе сочетанного приема кандесартана-ГХТ в сочетании с пла- цебо. Не отмечено статистически значимых различий между группой КТ и группой плацебо по частоте стойкого прекращения приема исследуемых препаратов по любой причине (26,3 и 28,8% участников соответственно), а так- же по частоте развития тяжелых побочных эффектов. Таким образом, полученные данные свидетельствовали о том, что сочетанный прием розувастатина (10 мг/сут), кандесартана (16 мг/сут) и ГХТ (12,5 мг/сут) сопровождал- ся статистически значимо менее высокой частотой разви- тия осложнений ССЗ по сравнению с сочетанным прие- мом плацебо к таким препаратам у лиц со средним риском развития осложнений таких заболеваний, у которых при включении в исследование не было ССЗ. Причем в целом у лиц с любым исходным уровнем АД прием розувастатина по 10 мг/сут был высокоэффективен для снижения риска развития осложнений ССЗ, в то время как прием антиги- пертензивных препаратов был эффективен только в под- группе лиц, у которых исходный уровень САД соответство- вал критериям артериальной гипертонии (АГ). Влияние результатов исследования HOPE-3 на тактику выбора лекарственной терапии у широкого круга больных артериальной гипертонией Результаты исследования HOPE-3, включавшего лиц без ССЗ, у которых был средний риск развития осложнений ССЗ, а также средний уровень липидов в крови и АД, свидетель- ствовали о том, что сочетанный прием розувастатина (10 мг/сут) и двух антигипертензивных препаратов при про- должительности периода наблюдения 5,6 года сопровожда- ется статистически значимым снижением риска развития осложнений ССЗ, включенных в первый основной комбини- рованный показатель, по сравнению с приемом плацебо к активным исследуемым препаратам (СОР 29%; САР 1,4%). Снижение концентрации ХС ЛПНП в ходе выполнения исследования достигало примерно 0,87 ммоль/л (что при- мерно соответствовало предполагаемому снижению при- мерно на 1 ммоль/л), а снижение САД составляло 6,2 мм рт. ст. Использование более интенсивных режимов терапии, вероятно, позволило бы достичь более выраженного сни- жения уровня ХС ЛПНП в крови и САД, а также более выра- женного снижения риска развития осложнений ССЗ [7], но безопасность такого подхода у лиц со средним риском развития неблагоприятных исходов пока не установлена. Авторы исследования выполнили вторичный анализ в подгруппах участников, у которых исходный уровень САД соответствовал верхнему терцилю (более 143,5 мм рт. ст.), по сравнению с участниками, у которых САД соответство- вал двум нижним терцилям. Результаты такого анализа сви- детельствовали о том, что в подгруппе участников с исход- ным САД, относящимся к верхнему терцилю, риск разви- тия неблагоприятных исходов, включенных в оба основ- ных комбинированных показателя, был примерно на 40% ниже при применении КТ по сравнению с приемом двух плацебо, в то время как соответствующий относительный риск в подгруппах участников с менее высоким уровнем САД был ниже примерно на 20%. Полученные в ходе выполнения вторичного анализа данные результаты указывают на то, что только в подгруп- пе участников, САД которых относилось к верхнему тер- цилю, достигалось преимущество за счет снижения АД [8]. Такие результаты соответствуют данным, полученным в ходе выполнения 2 метаанализов исследований по оценке эффективности применения антигипертензивных препа- ратов, которые свидетельствовали об отчетливом преиму- ществе применения антигипертензивной терапии только у лиц с исходным уровнем САД≥140 мм рт. ст. и более в от- сутствие преимуществ по влиянию на риск развития осложнений ССЗ (который оценивался с помощью комби- нированного показателя) у лиц с исходным уровнем САД<140 мм рт. ст. [9, 10]. Напротив, эффекты приема розу- вастатина в ходе выполнения исследования HOPE-3 не за- висели от исходного уровня АД или липидов в крови. Такие различия результатов позволяют предполо- жить, что КТ (с помощью сочетанного применения статина и антигипертензивных средств) будет оказывать наилучший эффект у лиц с повышенным уровнем АД, в то время как изолированный прием статина будет наиболее эффективен у лиц без по- вышенного АД. Полученные результаты также свидетельствовали о том, что частота развития инфаркта миокарда была ниже в группе КТ по сравнению с группой плацебо (СОР 45%; САР 0,5%), как и риск развития инсульта (СОР 44%; САР 0,8%). Не было отмечено статистически значимых различий между группой КТ и группой приема двух пла- цебо по частоте развития новых случаев СД, дис- функции почек, обмороков, патологических измене- ний биохимических показателей функции печени, поражения глаз или рака. Несмотря на то что частота развития слабости или болей в мышцах, а также головокру- жения были выше в группе КТ по сравнению с группой пла- цебо (на 0,9 и 2,2% соответственно), такие эффекты были обратимыми после временного прекращения приема ис- следуемых препаратов. В целом в ходе выполнения иссле- дования отмечен только один случай развития рабдомио- лиза (в группе сочетанного приема розувастатина и плаце- бо), который был диагностирован на основании клиниче- ских данных, что указывало на низкую потребность в вы- полнении лабораторных анализов при использовании КТ. Более того, применяемая тактика отбора участников с уче- том возраста и легко оцениваемых факторов риска позво- ляла избежать как сложного предварительного обследова- ния, так и выполнения лабораторных анализов перед нача- лом применения КТ с использованием низких доз препара- тов. Следует отметить, что в исследование были включены участники, имеющие различную расовую и этническую принадлежность, которые проживали в 21 стране, а эффект вмешательства и его безопасность были устойчивыми неза- висимо от таких демографических характеристик. Какую же роль играют результаты исследования HOPE-3 для уточнения тактики применения статинов у больных АГ? Данные о максимальном снижении риска развития ослож- нений в подгруппе больных с исходным САД, соответствую- щим верхнему терцилю (>143,5 мм рт. ст.), по сравнению с участниками, у которых САД соответствовало двум нижним терцилям (СОР на 41 и 18% соответственно), по-видимому, позволяют предположить целесообразность сочетанного применения антигипертензивных средств и мощного ста- тина в средних дозах (розувастатина по 10 мг/сут) практи- чески у всех больных АГ, включая больных со средним рис- ком развития осложнений ССЗ, конечно, в том случае, если нет показаний для применения более интенсивного режи- ма приема статина (например, розувастатина по 20 мг/сут). Напомним, что эффективность снижения риска развития таких осложнений за счет приема статина (аторвастатина) и высокого риска развития осложнений была ранее доказа- на в ходе выполнения исследования ASCOT. Тем не менее, по-видимому, оптимальным подходом к определению тактики применения статинов на сегодняш- ний день следует считать подход, основанный на оценке риска развития осложнений ССЗ, обусловленных атеро- склерозом (ССЗОА), с использованием специальных шкал. Тактика определения показаний к приему статинов с це- лью первичной профилактики осложнений ССЗ представ- лена далее. Современные подходы к определению показаний к приему статинов с целью первичной профилактики В соответствии с современными рекомендациями по профилактике развития ССЗОА интенсивность терапии, направленной на снижение риска развития таких заболеваний, должна соответствовать абсолютному риску разви- тия новых ССЗОА [11-15]. Для оценки абсолютного риска развития первого ССЗОА используют такие многофактор- ные шкалы риска, как Фремингемские шкалы риска, шкалы SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) и QRISK, кото- рые разработаны на основании данных, полученных в хо- де выполнения обсервационных когортных исследований [16, 17]. В рекомендациях Американской коллегии кардиологов (АКК) и Американской ассоциации кардиологов (ААК) по оценке риска и лечению дислипидемии, которые были приняты в 2013 г., предлагается использование калькулято- ра для оценки риска, при создании которого учитывали результаты тщательно отобранных, но выполненных не- сколько десятилетий назад исследований, а также уравне- ний, выведенных для всей когорты [11, 13]. На основании сопоставления риска и пользы пороговый риск для ис- пользования статинов с целью первичной профилактики у лиц без СД был снижен до риска развития ССЗОА 7,5% в течение 10 лет (I класс рекомендаций) [11]. Учитывая большое число выполненных РКИ статинов, возникает вопрос о приемлемости продолжения исполь- зования рассчитанного абсолютного риска для решения вопроса о назначении статинов [18]. Действительно, кли- нические последствия использования общепринятого подхода, основанного на оценке риска, который соответ- ствует современным клиническим рекомендациям, нико- гда формально не изучались. Кроме того, ни в какие РКИ больных никогда не включали на основании рассчитан- ного 10-летнего риска развития ССЗОА, а клиническая польза оценки абсолютного риска никогда не оценива- лась при первичной профилактике. В качестве альтерна- тивного подхода предлагалась так называемая тактика, ос- нованная на результатах клинических исследований, - ТОРКИ (trial-based strategy), в соответствии с которой применение статинов должно предлагаться больным, ха- рактеристики которых соответствуют таковым участни- ков РКИ, в ходе выполнения которых была доказана эф- фективность применения статинов, без учета индивиду- альной оценки риска и абсолютного риска [18]. Позднее для определения показаний к приему статинов с целью первичной профилактики был предложен так называе- мый гибридный подход, который объединял оценку рис- ка и ТОРКИ [19]. В ходе крупного проспективного обсервационного ис- следования, включающего современную европейскую ко- горту (участников исследования CGPS - Copenhagen Gene- ral Population Study) [20], сравнивали эффективность при- менения тактики применения статинов с целью первич- ной профилактики с помощью оценки риска в соответ- ствии с рекомендациями АКК/ААК [11, 13] с двумя другими недавно предложенными тактиками: ТОРКИ и гибридной тактикой. В соответствии с рекомендациями АКК/ААК 2013 г. по оценке риска и лечения дислипидемии умеренный и ин- тенсивный режим применения статина с целью первичной профилактики считается обоснованным у лиц 40-75 лет без клинических проявлений ССЗОА и в отсутствие СД, но с концентрацией ХС ЛПНП в диапазоне от 1,8 до 4,9 ммоль/л и рассчитанным 10-летним риском развития ССЗОА, до- стигающим 7,5% и более [11]. Взрослые лица старше 20 лет, у которых концентрация ХС ЛПНП достигает 4,9 ммоль/л и более, должны применять интенсивный режим терапии статинами независимо от риска развития ССЗОА. В соот- ветствии с рекомендациями у лиц, не имеющих ССЗОА и СД, имеется только 2 показания, относящихся к I классу ре- комендаций, в то время как у больных с ССЗОА и/или СД статины должны применяться во всех случаях. В качестве альтернативного основанному на оценке риска подходу P.Ridker и соавт. [18] предложили ТОРКИ, в соответствии с которой показания к применению стати- нов с целью первичной профилактики основаны на крите- риях включения в 6 крупных РКИ применения статинов с целью первичной профилактики: WOSCOPS, AFCAPS/Tex- CAPS, ASCOT-LLA, MEGA, JUPITER и CARDS. Позднее P.Ridker и соавт. [19] предложили гибридный подход, при котором показания к применению статинов с целью первичной профилактики основывались на сочета- нии 10-летнего риска развития ССЗОА 7,5% (I класс реко- мендаций АКК/ААК) и ТОРКИ. В отличие от ТОРКИ в ходе выполнения исследования ASCOT при использовании гиб- ридного подхода не использовали данные, полученные в ходе выполнения РКИ, а критерии включения в это иссле- дование не точно соответствовали таковым в ранее выпол- ненных РКИ статинов, но, скорее, основывались на ком- промиссном решении о включении больных, имеющих и другие характеристики, включая возрастной диапазон и половой состав. В частности, в это исследование включа- лись лица обоего пола в возрасте от 45 до 79 лет. Число и процентное соотношение участников, у которых были по- казания к приему статинов, рассчитывали на основании 3 подходов, указанных ранее. У всех 37 892 участников (57% женщины) при включе- нии в исследование отсутствовали ССЗОА или СД, и они не принимали статины. В ходе наблюдения, общий объем ко- торого достигал 182 641 человеко-год, ССЗОА развились у 834 больных, в том числе у 323 больных - инфаркт мио- карда. При использовании 3 разных подходов к определению показаний к приему статинов отмечалось их частичное совпадение. Так, по определению, при использовании гиб- ридного подхода у всех больных имелись также показания в соответствии с критериями АКК/ААК. Однако 20% участ- ников исследования CGPS имели показания к приему ста- тинов по критериям АКК/ААК, но не имели таких показа- ний при использовании гибридной тактики. Напротив, группы участников существенно различались при исполь- зовании ТОРКИ. Так, у 41% участников отмечалось несов- падение между показаниями к применению статинов в со- ответствии с ТОРКИ и критериями АКК/ААК. В группе участников, у которых имелись показания к приему стати- нов с соответствии с ТОРКИ, риск развития ССЗОА в тече- ние 10 лет составлял менее 7,5% у 68% женщин и 32% муж- чин, что было основанием для отказа от приема статинов в соответствии с критериями АКК/ААК. У больных, имеющих показания к приему статинов, ча- стота развития ССЗОА на 1 тыс. человеко-лет при исполь- зовании критериев АКК/ААК достигала 9,8 (95% ДИ 9,1-10,6), ТОРКИ - 6,8 (95% ДИ 6,3-7,4) и при гибридном подходе - 11,2 (95% ДИ 10,1-12,5). Таким образом, рас- считанный риск развития осложнений ССЗОА у больных, имеющих показания к их приему, был наиболее высоким при использовании гибридного подхода, ниже - при применении критериев АКК/ААК и самым низким - при ТОРКИ. Использование критериев АКК/ААК, основанных на уравнениях, выведенных для всей когорты, приводило к переоценке риска развития ССЗОА в течение 10 лет у лиц с относительно высоким риском (риск развития ССЗОА в течение 10 лет более 10%), но обоснованность таких кри- териев была достаточно хорошо проверена для порогово- го риска примерно 7,5% с установлением соотношения между предполагаемым и реальным риском развития ССЗОА 1,1-1,2. Использование рекомендаций АКК/ААК I класса для определения показаний к применению стати- нов позволяет гораздо лучше различать больных, у кото- рых разовьются или не разовьются ССЗОА в ходе наблюде- ния, по сравнению с применением для этой цели критериев включения в РКИ статинов (ТОРКИ) или в соответствии с гибридным подходом: площадь под характеристически- ми кривыми при использовании критериев АКК/ААК со- ставляла 0,676, для ТОРКИ - 0,672 и для гибридной такти- ки - 0,613 (p<0,0001 для всех сравнений). При ТОРКИ у большего числа участников были показа- ния к приему статинов по сравнению с тактикой АКК/ААК (у 56 и 42% участников соответственно; p<0,0001). Разли- чие между числом участников, у которых были показания для приема статинов в соответствии с такими критериями, отмечалось как у женщин (у 49 и 29% участниц соответ- ственно; p<0,0001), так и у мужчин (у 67 и 60% участников соответственно; p<0,0001). Напротив, при использовании гибридного подхода существенно уменьшалось число участников, у которых были показания для приема стати- нов, по сравнению с тактикой АКК/ААК (у 21 и 42% участ- ников соответственно; p<0,0001). При использовании гиб- ридного подхода показания к приему статинов отмеча- лись у 30% мужчин и 14% женщин. У мужчин чувствительность и специфичность критери- ев АКК/ААК была выше по сравнению с ТОРКИ, а у женщин выше была только специфичность. Гибридный подход по сравнению с критериями АКК/ААК имел меньшую чув- ствительность, но более высокую специфичность. Таким образом, применение критериев АКК/ААК для определения показаний к приему статинов с целью пер- вичной профилактики развития ССЗОА в современной ко- горте имело преимущество по сравнению с использовани- ем ТОРКИ и гибридного подхода. Полученные результаты свидетельствуют о том, что использование критериев АКК/ААК позволяет предотвратить большее число ССЗОА по сравнению с применением ТОРКИ и гибридного под- хода, несмотря на применение статинов у меньшего числа лиц по сравнению с ТОРКИ. Результаты сравнительной эффективности статинов как основа для выбора препарата в определенной клинической ситуации Как же выбрать статин в конкретной клинической си- туации в зависимости от необходимости достижения определенной концентрации ХС ЛПНП? Для этого следует иметь информацию об относительном влиянии примене- ния разных доз различных статинов на уровень ХС ЛПНП в крови, а также о частоте достижения целевых концент- раций ХС ЛПНП при использовании таких доз. Ответы на такие вопросы были получены в ходе выполнения много- центрового рандомизированного открытого исследова- ния STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels com- pared Across doses to Rosuvastatin) [21, 22]. В исследование были включены 2268 больных с гиперхолестеринемией, которых распределяли в группы приема розувастатина по 10, 20, 40 или 80 мг/сут, аторвастатина по 10, 20, 40 или 80 мг/сут, симвастатина по 10, 20, 40 или 80 мг/сут, а также правастатина по 10, 20 или 40 мг/сут в течение 6 нед. Ре- зультаты исследования свидетельствовали о том, что при- ем розувастатина в дозах от 10 до 80 мг/сут приводил к более выраженному снижению концентрации ХС ЛПНП в среднем на 8,2% по сравнению с приемом аторвастатина в дозах от 10 до 80 мг/сут, а также на 26% по сравнению с применением правастатина по 10-40 мг/сут и на 12-18% по сравнению с симвастатином по 10-80 мг/сут (p<0,001 для сравнения эффективности розувастатина по сравне- нию с другими статинами). При сравнении эффективно- сти использования любых доз розувастатина с любыми дозами симвастатина и правастатина во всех случаях от- мечено статистически значимо более выраженное сниже- ние концентрации ХС и триглицеридов в крови за счет приема розувастатина (p<0,001). Прием розувастатина по 10 мг/сут обусловливал достижение желаемой концентра- ции ХС ЛПНП у 82% больных, в то время как при использовании аторвастатина в такой дозе лишь 69% больных достигали желаемой концентрации ХС ЛПНП. Таким образом, применение статинов остается одним из основных подходов к первичной профилактике осложне- ний ССЗ, а розувастатин относится к препаратам первого ряда в таких случаях в связи не только с доказательствами его эффективности, которые были получены в ходе вы- полнения исследования JUPITER, но и более выраженным гиполипидемическим действием по сравнению с другими статинами, применяемыми в таких же дозах, что обуслов- ливает и большую безопасность приема розувастатина. О безопасности даже интенсивного режима применения розувастатина свидетельствуют результаты исследования SATURN (Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultraso- und: Effect of Rosuvastatin versus Atorvastatin) [23], в которое были включены 1039 больных с ишемической болезнью сердца. В ходе исследования сравнивали эффективность применения аторвастатина по 80 мг/сут и розувастатина по 40 мг/сут на прогрессирование атеросклероза коронар- ных артерий, а также оценивали безопасность применения интенсивных режимов приема таких статинов. Прием ро- зувастатина в максимальной дозе был не только несколько более эффективен по влиянию на показатель нормализо- ванного общего объема атеросклеротической бляшки, но его использование в такой дозе по сравнению с соответ- ствующей дозой аторвастатина сопровождалось меньшей частотой увеличения концентрации в крови аспартатами- нотрансферазы в 3 раза и более по сравнению с верхней границей нормы - ВГН (у 0,4 и 1,6% больных соответствен- но), аланинаминотрансферазы в 3 раза и более по сравне- нию с ВГН (у 0,7 и 2,1% больных соответственно), а также креатинфосфокиназы в 10 раз и более по сравнению ВГН (у 0,1 и 0,6% больных соответственно). Дискуссии по поводу того, какой статин следует приме- нять с целью первичной профилактики осложнений ССЗ, а какой - с целью вторичной профилактики, утратили свою актуальность после опубликования результатов исследова- ния IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) [24], в ходе выполнения которо- го было впервые доказано, что дополнительное снижение ХС ЛПНП за счет добавления эзетимиба к статину приво- дит к улучшению прогноза больных, которые перенесли острый коронарный синдром. Таким образом, наиболее важным в оценке эффектов применения гиполипидемиче- ского препарата должна быть степень снижения уровня ХС ЛПНП и его безопасность. Это касается как первичной, так и вторичной профилактики. Таким образом, розувастатин может и должен применяться с целью как первичной, так и вторичной профилактики развития осложнений ССЗОА. Такое мнение соответствует рекомендациям экспертов АКК/ААК, которые выделяют два статина - роозувастатин и аторвастатин, применение которых приемлемо во всех клинических ситуациях [11]. Современные подходы к комбинированной антигипертензивной терапии В целом выбор предлагаемых компонентов сочетанной антигипертензивной терапии стал достаточно ограничен- ным, что отражает мнение экспертов о наиболее эффек- тивных подходах к терапии. В большинстве современных рекомендаций предлагаются такие типы сочетанной тера- пии: сочетание тиазидного диуретика с ИАПФ, блокатором рецепторов ангиотензина II или антагонистом кальция; сочетание ИАПФ и антагониста кальция. Именно по- следнее сочетание, по-видимому, в настоящее время можно рассматривать в качестве универсальной соче- танной терапии. Следует отметить, что в ходе реализации одной из ус- пешных программ по лечению АГ, которая выполняется организацией Kaiser Permanente (штат Северная Каролина, США) и охватывает более 3 млн человек, за счет опреде- ленных подходов были достигнуты очень хорошие резуль- таты в лечении АГ. Такие подходы включали в первую оче- редь: создание и поддержание электронного регистра больных АГ; организацию обратной связи для оценки эф- фективности лечения АГ; разработку и своевременное из- менение рекомендаций по лечению АГ, которые основы- ваются на имеющихся доказательствах; широкое внедре- ние в клиническую практику комбинированных пре- паратов, содержащих в 1 таблетке 2 антигипер- тензивных средства. В период с 2001 по 2009 г. число больных АГ, наблюдавшихся в этой программе, увеличи- лось с 349 937 до 652 763, а доля больных, у которых был достигнут целевой уровень АД, возросла с 44 до 80% и про- должала увеличиваться до 87% в 2011 г. [25]. Известно, что использование комбинированных препа- ратов, содержащих постоянные дозы ИАПФ и амлодипина, существенно улучшает соблюдение предписанного режи- ма антигипертензивной терапии [26]. Это особенно важно, поскольку недавно в ходе выполнения обсервационного исследования с оценкой концентрации антигипертензив- ных препаратов в крови с помощью высококачественной жидкостной хроматографии у больных с недостаточно эффективно леченной АГ было установлено, что в среднем в их крови определялось содержание лишь 2 из 3 выписан- ных препаратов. Причем полностью или частично не со- блюдали предписанный режим терапии около 10 и 25% больных соответственно [27]. Какой ИАПФ следует сочетать с амлодипином в комби- нированном препарате с постоянными дозами препара- тов? Основываясь на имеющихся доказательствах 3 ИАПФ можно считать кандидатами для партнерства c амлодипи- ном: периндоприл (около 50% больных, включенных в ис- следование ASCOT, принимали амлодипин в сочетании с периндоприлом), беназеприл (в исследовании ACCOM- PLISH все больные в обеих группах принимали беназеприл в сочетании с амлодипином или ГХТ) и, наконец, лизино- прил, который изучался в ходе выполнения самого круп- ного исследования антигипертензивных средств ALLHAT [28]. Напомним, что результаты исследования ALLHAT сви- детельствовали о сходном с тиазидным диуретиком хлор- талидоном влиянии приема лизиноприла на частоту раз- вития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель. Нельзя не напомнить, что в ходе выполнения исследования SPRINT в качестве ИАПФ применялся лизи- ноприл. Очевидно, что выбор наиболее изученного при АГ ИАПФ лизиноприла в составе комбинированного препа- рата представляется обоснованным. Следует отметить и некоторые фармакологические особенности лизинопри- ла, в частности то, что он представляет собой активный препарат и для начала его действия не требуется метабо- лизм в печени, что, в свою очередь, может обусловливать более предсказуемый эффект. Кроме этого, лизиноприл не связывается с белками крови, что определяет невысокую вероятность лекарственных взаимодействий. Заключение Таким образом, становится очевидным, что сочетание амлодипина, ИАПФ и розувастатина представляется не- обходимым условием для максимального снижения риска развития осложнений ССЗ у широкого круга больных АГ. Выбор доз, включенных в комбинированный препарат с постоянными дозами амлодипина, лизиноприла и розува- статина (препарат Эквамер), определяется исходным и це- левым уровнем АД у конкретного больного, а также исход- ным риском развития осложнений ССЗ и возрастом (при среднем риске и у больных 75 лет и старше доза розуваста- тина должна быть 10 мг/сут, а при высоком риске у боль- ных моложе 75 лет - 20 мг). Учитывая расширение в целом показаний к приему ста- тинов, в том числе и у больных АГ, а также то, что степень соблюдения предписанного режима приема статинов в ре- альной клинической практике остается низкой (как, впро- чем, и антигипертензивных препаратов), использование комбинированного препарата Эквамер, содержащего определенные постоянные дозы амлодипина, лизинопри- ла и розувастатина, по-видимому, позволит добиться более высокой клинической эффективности терапии по сравне- нию с сочетанным приемом таких средств в виде изолиро- ванных препаратов.

About the authors

S. R Giliarevskii

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: sgilarevsky@rambler.ru
125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

M. V Golshmid

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

I. M Kuzmina

N.V.Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine of the Department of Health of Moscow

129090, Russian Federation, Mosсow, Bol’shaya Sukharevskaya pl., d. 3

G. Yu Zakharova

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

I. I Sinitsina

Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

References

Supplementary files