Diagnostics of neuroendocrine tumours: role of the therapist

Abstract

In the article there are presented the modern data on neuroendocrine tumors (NET) addressed, first of all, to doctors of a therapeutic profile. There are in detail described main clinical syndromes, which are also widespread in the general population, and their features within NET.

Full Text

Современные представления нейроэндокринных опухолях, или Почему врач терапевтического профиля должен помнить нейроэндокринных опухолях Рис. 1. Встречаемость НЭО в зависимости от локализации (адаптировано из G.Mamikunian и соавт. [3]). Первичная (процент встречае- мости) Легкие/бронхи (20-25%) ПЖ (17-20%; не карциноид) Тонкий кишечник (55%) Толстый кишечник, прямая кишка (<5%) Другое (<3%) ЩЖ (медуллярный рак) Надпочечники (феохромо- цитома) Шейка матки, яичник Метастазы Печень>Легкие>Кости Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют со- бои гетерогенную группу новообразований, происходя- щих из нейроэндокринных клеток эмбриональной кишки, обладающих биологически активными свойствами. НЭО могут возникать в любых органах, где в норме имеются эн- докринные клетки: желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), легкие, тимус, молочная железа, почки, предстательная же- леза, кожа, щитовидная железа (ЩЖ), надпочечники, яич- ники и др. (рис. 1) [1]. Таким образом, учитывая столь широкий спектр НЭО, врач потенциально любой специальности может встре- тить НЭО в своей практике (справедливости ради следует отметить, что в большинстве случаев врачи даже не подо- зревают об этом). Рис. 2. Встречаемость НЭО. Безусловно, встает вопрос о встречаемости и заболевае- мости НЭО, иными словами, актуальности этой темы. Еще совсем недавно считалось, и более того у большинства врачей продолжает существовать устойчивое представле- ние, что НЭО - это редко встречаемая патология. Однако данные крупных популяционных исследований говорят о противоположном. Примерная заболеваемость НЭО со- ставляет 5 на 100 тыс. человек в год. Учитывая, что для большинства НЭО характерен относительно медленный рост, истинная заболеваемость значительно выше и со- ставляет примерно 35 на 100 тыс. человек в год [2]. 6,00 Встречаемость всех видов злокачественных неоплазий Встречаемость НЭО 6 Встречаемость всех видов злокачественных неоплазий на 100 тыс. человек Встречаемость НЭО на 100 тыс. человек Кроме того, встречаемость НЭО растет существенно бы- стрее по сравнению с другими видами неоплазий (рис. 2). 5,00 5 Большой интерес вызывает тот факт, что НЭО ЖКТ встречаются чаще, чем рак желудка и поджелудочной же- лезы (ПЖ) в совокупности (рис. 3) [3]. 4,00 4 3,00 3 2,00 2 1,00 1 Годы 1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Такое существенное увеличение частоты встречаемости, вероятно, можно объяснить, во-первых, улучшением мето- дов диагностики, в частности, эндоскопических, во-вто- рых, доступностью высокоточных методов визуализации, таких как компьютерная и магнитно-резонансная томо- графия (т.е. в рамках инциденталом - случайных находок при проведении визуализирующих методов исследований по другим причинам). Учитывая, что в дальнейшем будут происходить совершенствование диагностических мето- дов, а также их повсеместное внедрение, можно ожидать, что НЭО будут выявлять еще чаще. Для НЭО характерно совершенно разное клиническое течение, в частности, скорость прогрессии и ответ на тера- пию [2]. Однако не вызывает сомнения, что, чем раньше бу- дет выставлен диагноз, тем эффективнее будет лечение. Этот факт доказывают сведения о выживаемости пациен- тов с НЭО в зависимости от распространенности заболе- вания (рис. 4) [2]. Случаи Endocrine tumors Рис. 3. Встречаемость НЭО ЖКТ среди всех онкологических заболеваний ЖКТ. 1 200 000 1 141 407 1 100 000 103 312 100 000 65 836 32 353 28 664 21 427 Толстый кишеч- НЭО ник и прямая кишка Желудок ПЖ Пищевод Гепатобилиарный тракт Рис. 4. Выживаемость пациентов с НЭО в зависимости от распространенности заболевания. картина НЭО соответствует заболеваниям из совершенно разных дисциплин. Помимо специфических клинических синдромов, например, синдром Кушинга или акромегалия, обусловленных гиперсекрецией кортизола и соматотроп- ного гормона, соответственно, в большинстве случаев встречаются неспецифические, широко распространенные в общей популяции, симптомы и признаки. Так, наиболее часто встречаются следующие клинические проявления [3]: приливы - 84%; диарея - 79%; поражение клапанов сердца - 37%; синдром бронхоконстрикции - 17%. Редко обсуждаемые [3] синдромы при НЭО это: сахарный диабет, метаболический синдром, неалко- гольная жировая болезнь печени - 37%; артериальная гипертензия - 50%; нейромиопатия - 7%; пигментация, артропатия - 5%; гипогликемия - менее 1%; 1,0 Вероятность выживаемости 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Распространен- ность НЭО локально регионально дистанционно p<0,001 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Рис. 5. Естественное развитие НЭО, сопровождающееся карциноидным синдромом. Диагноз «синдром раздраженного кишечника» Установление диагноза НЭО Время, мес язвенное поражение, сыпь - менее 1%; нарушения психики - менее 1%. Таким образом, манифестация симптомов НЭО зача- стую мимикрирует под большое количество разных забо- леваний, распространенных в общей популяции, диагно- стикой и лечением которых занимаются врачи первично- го звена терапевтического профиля. Еще более наглядно роль терапевта демонстрирует рис. 5, где представлено естественное развитие НЭО, сопровож- дающейся так называемым карциноидным синдромом [3]. Порядка 10-12 лет больные с этим видом НЭО имеют диагноз «синдром раздраженного кишечника», и на мо- мент установления точного диагноза НЭО уже имеет ме- сто дистанционное распространение заболевания, при этом мы помним, что выживаемость больного зависит от распространенности процесса [3]. Смерть Таким образом, принимая во внимание, во-первых, вы- сокую распространенность НЭО, которая, наиболее веро- ятно, и дальше будет увеличиваться; во-вторых, полиморф- ную клиническую картину НЭО, для которой характерны неспецифические и широко распространенные в общей популяции симптомы и синдромы; в-третьих, более опти- мистичный прогноз при раннем установлении диагноза НЭО и назначении аналогов соматостатина, врачи первич- ного звена терапевтического профиля играют иниции- рующую роль в оказании помощи пациентам с НЭО, важ- ность которой невозможно переоценить. Метастазы Первичный рост опухоли 0 2 4 6 8 10 12 Годы 14 16 18 20 Так, вероятность того, что пациент с НЭО проживет 3 го- да, составляет больше 90% при локальном распростране- нии опухоли и около 50% - при наличии метастазов. Принимая во внимание, что на сегодняшний день разра- ботано эффективное медикаментозное лечение, которое крайне важно, доступно в Российской Федерации (аналоги соматостатина, в частности, препарат Соматулин® Ауто- жель®), ранняя постановка диагноза - это потенциальный залог увеличения продолжительности жизни пациентов с НЭО при сохранении хорошего качества жизни [4]. Казалось бы, какое отношение врач первичного звена, в частности терапевтического профиля, имеет к НЭО - па- тологии, которая, как когда-то было принято считать, ле- жит исключительно в сфере онкологии. В данной статье авторы попытаются ответить на этот вопрос. Итак, обязательное участие врача-терапевта в диагности- ке НЭО обусловлено в первую очередь тем, что клиническая Неопределенный дискомфорт в животе Диарея Приливы Когда врач должен помнить о НЭО, или Ключи к диагнозу В силу того что НЭО могут быть как функционирующие, так и нефункционирующие, клиническая картина прин- ципиально определяется гормональной активностью и/или локальным/метастатическим распространением опухоли. Логично, что нефункционирующие НЭО дли- тельно протекают бессимптомно, а обнаружение их про- исходит в рамках инциденталом. В свою очередь, функ- ционирующие НЭО приводят к появлению клинической картины, обусловленной действием секретируемого био- логически активного вещества. Основные клинические синдромы, тип и локализация опухолей перечислены в таблице. Видится необходимым более подробно разобрать такие часто встречающиеся клинические проявления, как при- ливы, диарея, поражение сердца, а также рассмотреть их отличительные особенности, когда они обусловлены НЭО. Приливы Приливы являются кардинальным симптомом карцино- идных опухолей. Различают влажные (сопровождающиеся обильным потоотделением) и сухие приливы. Именно по- Основные клинические синдромы, тип и локализация НЭО Клинический синдром Тип опухоли Локализация Приливы Карциноид Верхний и средний отдел передней кишки, мозговой слой надпочечника Диарея Карциноид, випома, гастринома, РРома, ме- дуллярный рак ЩЖ Верхний и средний отдел передней кишки, мозговой слой надпочечника, ПЖ, ЩЖ, туч- ные клетки Диарея/стеаторея Соматостатинома, нейрофиброматоз ПЖ, ДПК Бронхоконстрикция Карциноид Кишечник/ПЖ/легкие Язва/диспепсия Гастринома ПЖ, ДПК Гипогликемия Инсулинома, саркома, гепатома ПЖ, ретроперитонеум, печень Дерматит Глюкагонома, карциноид ПЖ, средний отдел передней кишки Деменция Глюкагонома ПЖ Диабет Глюкагонома, соматостатинома ПЖ/ПЖ Акромегалия/Гигантизм НЭО ПЖ Синдром Кушинга НЭО ПЖ Пигментация НЭО ПЖ Анорексия, тошнота, рвота, боль в животе НЭО ПЖ Тромбозы, стеаторея, холелитиаз, нейрофиб- роматоз Соматостатинома ПЖ, ДПК Рис. 7. Локализация фиброзных бляшек при поражении сердца при НЭО (адаптировано из: Roberts WC. Am J Cardiol 1997; 80: 251). Легочный клапан Безымянная вена Желудок Снижение абсорбции и нарушение пищеварения Тонкий кишечник Увеличение секреции жидкости и ионов Верхняя полая вена Превышение порога абсорбционных способностей Толстый кишечник Превышение порога абсорбционных способностей Правое предсердие Коронарный синус Левое предсердие Увеличение объема фекалий Примечание. ВИП - вазоактивный интестинальный пептид, PP - панкреатиче- ский полипептид, КГСП - кальцитонин-генсвязанный пептид. Нижняя полая Трикуспи- дальный вена клапан Левый желудочек Рис. 6. Патогенез эндокринной диареи (адаптировано из G.Mamikunian и соавт. [3]). Гастрин Увеличение секреции соляной кислоты ВИП РР Субстанция Р КГСП Кальцитонин следние характерны для НЭО. Помимо этого можно выделить еще ряд особенностей в зависимости от локализации НЭО [3]: Тонкая кишка, слепая кишка, червеобразный отросток: прилив обычно имеет окрас от светло-розового до красного цвета, распространяется на область лица, шеи, грудной клетки (до линии сосков); чаще всего провокацией его возникновения служит прием алко- голя и еды, содержащей тирамин (сыр с плесенью, шо- колад, копченая колбаса, красное вино); со временем прилив может происходить и без провокации; обычно длится несколько минут и может возникать несколько раз в день; во внеприступный период окраска кожи нормальная. Бронхи, желудок, ПЖ, двенадцатиперстная кишка (ДПК): прилив крови очень часто характеризуется интенсив- ным багряно-красным оттенком, более длительной про- должительностью и развитием телеангиоэктазий, что приводит к перманентному нарушению окраски кожных покровов; область распространения - не только голова, шея, верхняя половина грудной клетки, но и конечности, которые могут стать акроцианотичными; кожа лица за- частую утолщается («львиное лицо»), меняется форма носа по типу ринофимы. Карциноидные бляшки Правый желудочек Поскольку приливы встречаются не только в рамках кар- циноидного синдрома, важно проводить дифференциаль- ную диагностику с другими состояниями, сопровождаю- щимися приливами, а именно: медуллярный рак ЩЖ (ассоциированный симптом/при- знак - образование в области шеи и отягощенный по данной патологии наследственный анамнез); феохромоцитома (ассоциированный симптом/при- знак - артериальная гипертензия); сахарный диабет (ассоциированный симптом/признак - наличие автономной нейропатии); менопауза (ассоциированный симптом/признак - от- сутствие или прекращение менструаций); эпилепсия (ассоциированный симптом/признак - судо- роги); панические атаки (ассоциированный симптом/признак - фобии, тревожность);‌ мастоцитоз (ассоциированный симптом/признак - диспеп- сия, пептические язвы, дерматографическая крапивница); полицитемия (ассоциированный симптом/признак - плетора лица); сердечные причины (ассоциированный симптом/при- знак - стенокардия у женщин, пролапс митрального кла- пана); прием некоторых лекарственных средств (ниацин, инги- биторы фосфодиэстеразы 5-го типа). Диарея Характер диареи в рамках НЭО носит секреторный ха- рактер, она сохраняется при голодании, в то время как не- секреторная диарея, в основе которой лежат гастроэнте- рологические причины, исчезает при голодании. Подроб- ный патогенез эндокринной диареи представлен на рис. 6. Основными причинами длительной секреторной диареи являются: випома; синдром Золлингера-Эллисона; карциноидный синдром; медуллярный рак ЩЖ; ворсинчатая аденома прямой кишки; прием слабительных препаратов. Таким образом, большинство причин длительной секре- торной диареи - это НЭО. Помимо секреторного характера диареи в рамках НЭО важно оценивать следующие симптомы и признаки, кото- рые помогут заподозрить эндокринные причины диареи: профузный характер диареи; выраженная гипокалиемия и гиперхлоремический ацидоз; нарастающая во времени диарея; секреторная диарея (не исчезает после 48 ч голодания); наличие атрофического гастрита или пернициозной анемии; гипохлоргидрия; гиперкальциемия; нарушения углеводного обмена; расширение желчного пузыря; приливы; потеря массы тела; колики. Поражение сердца при НЭО Поражение сердца является самой главной причиной за- болеваемости и смерти больных с карциноидным синдро- мом. Причем, если диагноз выставляется при хронической сердечной недостаточности III или IV класса, то прогноз крайне плохой (средняя выживаемость составляет 11 мес) [5]. Из особенностей поражения сердца при НЭО нужно подчеркнуть следующие [6]: определенная локализация фиброзных бляшек (рис. 7); частота поражения клапанов: правая половина сердца - 40%; левая половина сердца - менее 10%. Клиническая симптоматика чаще всего не ярко выра- жена, беспокоят слабость и одышка при физических нагрузках. Поскольку чаще поражается правая полови- на сердца, то из объективных признаков можно выде- лить повышение давления в югулярных венах, шум ре- гургитации в области трикуспидального и легочного клапанов. Важно, что всем пациентам с НЭО, сопровождающимися карциноидным синдромом, показано выполнение эхокардиографии. А единственное эффективное лечение (не включая этиологическое) - это хирургическое [6]. Таким образом, крайне важно помнить о поражении сердца при НЭО не только с целью того, чтобы заподо- зрить НЭО, но и чтобы улучшить прогноз больных. Заключение, или «У семи нянек дитя без присмотра» На сегодняшний день проделан колоссальный прогресс в изучении НЭО. В частности, разработаны четкие клини- ческие рекомендации по диагностике и лечению НЭО большинства локализаций [1], ежегодно проходят крупные конференции, посвященные исключительно теме НЭО, в крупных странах существуют регистры больных с данной патологией, и Россия не является исключением в данном случае [7]. Активно изучаются более точные методы топи- ческой диагностики, и главное - доступно эффективное медикаментозное лечение. Однако, несмотря на наличие, казалось бы, решения основных проблем, более 1/2 НЭО во всем мире выявляют на поздней стадии [8]. Ведение пациентов с НЭО, как ни одной другой патоло- гии, требует мультидисциплинарной команды специали- стов. В нее должны входить: терапевт; эндокринолог; гастроэнтеролог; хирург общего профиля; онколог; рентгенолог; специалист по радионуклидным методам диагностики и лечения; патолог; хирург-трансплантолог; генетик. Однако в реальной клинической практике ведение па- циентов с НЭО соответствует хорошо известному психо- логическому феномену «чем больше людей наблюдает за человеком, которому нужна помощь, тем меньше веро- ятность, что человек ее получит». Помимо объективных трудностей, связанных с особенностями и широким спек- тром НЭО, существует и ряд субъективных, которые, надо сказать, стоят первыми в списке причин ошибок и поздней диагностики НЭО. К ним, как нам кажется, относятся: недостаточная информированность специалистов всех профилей о НЭО; неумение распознать комплекс клинических симптомов, характерных для НЭО; неверная трактовка результатов исследования и жалоб больных. В результате от начала заболевания до постановки диаг- ноза НЭО в среднем проходит 5-7 лет [8]. Для того чтобы изменить ситуацию, на взгляд авторов, в первую очередь важно, чтобы каждый из перечислен- ных специалистов понимал, что НЭО - это не что-то редкое и далекое, не имеющее к его клинической прак- тике никакого отношения. А наоборот, что диагностика НЭО - это его сфера профессиональной деятельности и ответственности. Кроме того, необходимо тесное взаи- модействие специалистов друг с другом с целью поста- новки точного диагноза, принятия консенсусного реше- ния по лечению и, собственно, разработки индивидуаль- ного плана терапии. И, что не менее важно, междисцип- линарного обучения. Авторы сознательно не описывали варианты манифе- стации НЭО, связанные с эндокринными нарушениями, поскольку это требует отдельного большого описания, что невозможно сделать в рамках одной статьи. Именно по- этому авторы предполагают, что эта первая обзорная статья откроет целую серию публикаций по НЭО, ориен- тированных на широкие врачебные круги.